A. Kaser, Boston - Gastroenterologie

Transcript

Dendritische Zellen als immunologische Schaltstelle zwischen Leber und Darm A. Kaser Klinische Abteilung für Gastroenterologie Univ.-Klinik für Innere Medizin Innsbruck Antigen-präsentierende Zellen in der Leber: – Leber-sinusoidale Endothelzellen (LSEC) – Kupffer-Zellen – Dendritische Zellen • Primär unreif, nicht aktiviert • Kupffer-Zellen & LSEC präsentieren Antigen aus portaler Zirkulation • Aktivieren Th Zellen • Induzieren Th0 Phänotyp (IFNg, IL-4, IL-10) Knolle Gastroenterology 1999 • LPS in portaler Zirkulation (100pg/ml – 1ng/ml) Allostimulatorische Aktivität von dendritischen Zellen aus der Leber ist reduziert Khanna J Immunol 2001 Leber-DCs induzieren kaum zytotoxische T Lymphozyten gegen allogene Zielzellen Khanna J Immunol 2001 Leber-DC sezernieren IL-10 Leber-DC Knochenmarks-DC Khanna J Immunol 2001 Tolerogene DCs sind charakterisch für Schleimhäute Darm: Peyer‘s patch DC vs Milz-DC TGF-beta IL-10 Iwasaki J Exp Med 1999 LPS- (10ng/ml) stimulierte hepatische DCs sind geringer allostimulatorisch aktiv als Milz-DC De Creus J Immunol 2005 Höher als physiologische Konz. von LPS steigern die Alloreaktivität von hepat. DC De Creus J Immunol 2005 Geringere TLR4 Expression auf hepatischen DC De Creus J Immunol 2005 Hepatische DC haben keinen Aktivierungs“Defekt“ De Creus J Immunol 2005 LPS-stimulierte Leber-DC induzieren Th0 T Lymphozyten in vivo De Creus J Immunol 2005 • Was macht Leber-DCs tolerogen? Aus Makrophagen, – IL-10 Hepatozyten, – TGF-beta Endothelzellen – Subtypen dendritischer Zellen Intestinaler Antigentransport Langerin MIP3α J Clin Immunol 2004 Yoshida Immunity 2004 Hepatische dendritische Zellen • Antigene aus dem Darm werden über dendritische Zellen in die Leber transportiert • Induzieren in der Leber primär tolerante Immunantwort Pathogene werden in dendritischen Zellen im mesenterialen Lymphknoten zurückgehalten ● MLN, bacteria intragastric ■ MLN, bacteria intravenous ○ spleen, bacteria intragastric □ spleen, bacteria intravenous ○ spleen, intragastric, MLN removed MacPherson Science 2004 DC & HCV Infektion • Eintrittsrezeptoren – CD81 – DC-SIGN (auf DC) – L-SIGN (auf LSEC) Pöhlmann J Virol 2003 Gardner PNAS 2003 Lozach JBC 2004 & 2003 Ludwig J Virol 2004 HCV wird von DCs mittels DC-SIGN aufgenommen DC-SIGN-mediierte Aufnahme von HCV dirigiert HCV in früh-endosomales Kompartiment & verhindert lysosomale Degradation Gardner PNAS 2003 Pöhlmann J Virol 2003 Lozach JBC 2004 & 2003 Ludwig J Virol 2004 Lectin Rezeptor DC-SIGN auf DCs – DC-SIGN & L-SIGN mediieren Transinfektion von Hepatozyten Gardner PNAS 2003 Pöhlmann J Virol 2003 Lozach JBC 2004 & 2003 Cormier PNAS 2004 Hepatische dendritische Zellen • Antigene aus dem Darm werden über dendritische Zellen in die Leber transportiert • Induzieren in der Leber primär tolerante Immunantwort