Allgemeine Virologie: • Ein Virus Mind. Aus Protein Und

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Allgemeine Virologie:  ein Virus mind. aus Protein und Nukleinsäure zusammengesetztes Partikel, mit Größe zwischen 20-400nm. → sichtbar in Elektronenmikroskop o Größe:  20nm: Parvovirus  400nm: Poxvirus  Virus brauchen eine Wirtszelle und binden an diese mit spezifischem Rezeptor → kann nur in Zelle überleben  Viren sind obligate Zellparasiten, sie können sich außerhalb lebender Zellen nicht vermehren  Dringen in Wirtszelle ein und verwenden deren Stoffwechselapparat zur eigenen Replikation. Virus - Virion Viroide- Bakteriophagen- Prionen Virion: außerhalb der Zelle → infektiöses Agent Vegetatives Virus: in der Zelle, Replikation Bakteriophagen sind Viren, die befallen Bakterien Viroide: Partikel, die aus reiner RNS bestehen, diese liegt in einer nicht abbaufähigen Ringform vor. Viroide erzeugen meist KH bei Pflanzen. Prionen: nur aus Protein bestehende infektiöse Agenten. Prionen- Proteine: auch im gesunden Gehirn gefunden, in inf. Mat. mehr. Prionen sind die Erreger von spongiösen Enzephalopathie Morphologie der Viren: Das außerhalb der Zelle sichtbare Viruspartikel heißt Virion Virionen haben 2-3 Bestandteile o Nukleinsäure  entweder RNS oder DNS  Doppelstrang oder Einzelstrang  Linear, zirkulär oder segmentiert o Proteine:  eigene virale Enzyme, die die Fortpflanzung der Viren benötigt  Strukturproteine, die das Kapsid aufbaut o Lipide in der Hülle Struktur - Nukleinsäure: Nukleinsäure: DNA oder RNA o Einzelstrang: - RNA (z.B. Ebola); + RNA (z.B. Flaviviren, HIV) o Doppelstrang  linear (z.B.: Herpes)  zirkulär (z.B.: Hepatitis B)  8 Seg. RNA Genom z.B.: Influenza A AG Shift: zwei verschiedene Viren inf. die gleiche Zelle, wo sie die Segmente tauschen können Antigen Drift: Punktmutation Aufbau, Symmetrie der Viren Helix Symmetrie o RNS und Kapsid- Protein sind eng mit einander verbunden, diese Nukleoprotein kann sich noch einmal zusammendrehen, Kugelförmig Kubische Symmetrie o um die zusammengedrehte Nukleinsäure steht in Ikosaeder die Kapsidproteine Komplexe Symmetrie o Helikale und kubische Teile o Bakteriophagen, Pox Viren Hülle: - einige Viren haben eine zelluläre Membran (Kern oder Zellmembran) um das Kapsid, wenn sie durch diese Strukturen frei werden Zellkodierte und virale AGne Virus Familien / RNS Viren V. Familia Symmetrie DNS Hülle Arten Picoma kubisch +linear ss - Entero, Hepato, Cardio, Rhino, Aphtho Calici kubisch +linear ss Reo kubisch Segmentiert ds. linear Astro kubisch + linear ss - Astro Flavi kubisch + linear ss Hülle HCV, HGV, Gelbfieber Zeckenencephalitis... Toga kubisch + linear ss Hülle Rubeola, Encephalitis Orthomyxo helikal Segmentiert ss linear Hülle Influenza ABC Paramyxo helikal -linear ss Hülle RSV, Parainfluenza, Mumps, Morbilli Filo helikal -linear ss Hülle Marburg, Ebola Rhabdo helikal -linear ss Hülle VSV, Rabies Bunya helikal Segmentiert - linear ss Hülle Bunya, Hantavirus Corona helikal + linear ss Hülle Corona Arena komplex Segmentiert linear ss Und zirkular ds Hülle LCM, Lassa, Junin Machupo... Retro komplex 2 ss+ linear Hülle HIV1,HIV2,HTLV DNS Virus Familie V. Familia Symmetrie - DNS Hülle Arten Calici, HFV Rota, Orbi, Colti, Orthoreo Adeno Kubische ds. linear - Adeno Parvo Papova Herpes Kubische Kubische Kubische ss. linear ds. zirkulär ds. linear - Hepadna Pox Kubische Komplexe ds. zirkulär ds linear Hülle Hülle Parvo, B19 Papilloma, Polyoma HSV 1, HSV2, VZV, CMV, HHV6, HHV7, EBV, HHV8 HBV Variola, Vaccinia Molluscum contagiosum Hülle Replikation: Erkennung, Bildung: CD4, CXCR4, CCR5 - Ko-Rezeptoren Fusion, Penetration: GP41 Dekapsidation Revers Transkription: Integration in Wirts- DNA, Latenz Transkription: neue Genom- RNA, mRNA Translation: neue Proteine Versammlung Budding Erkennung: Absorption: o Reagiert ein außenliegendes Strukturelement der Viruspartikel als Ligand o  Kapsid- Proteine  Hüllen- Glykoproteine Mit einem oder zwei Renz. der Zellmembran  z.B.: C3d- Rez.-EBV, CD4- AG- HIV Spezifische AK hemmen die Absorption o Penetration: Pinozytose: o Viruspartikel wird durch Einstülpung der Membran in das Innere der Zelle befördert o Einstülpung erfolgt auf Signal → Abgabe durch Absorption ausgelöst Fusion der Virushülle mit Zellmembran: o das Kapsid → Zytoplasma o Zellmembran wird heterogen  einige Bau- Elemente enthaltend  Virushülle Glykoproteine Eklipse: keine inf. Partikel mehr nachweisbar - nur noch inf. DNS/ RNS Uncoating o Kapsid wird enzymatisch abgebaut Synthesephase: o Enzyme, Strukturproteine Nukleinsäure Replikation Synthese Phase: ss+ RNS o gnomische RNS → mRNS  Frühsynthese von Enzym: RNS abhängige RNS Poly.  - ssRNS wird Matrize für neue + ssRNS (Genom), mRNA, neue Proteine -ssRNA- Genom: o entlassen bei Uncoating einen Komplex aus RNS und Enzymen o Virion-assoziierte RNS abhängige RNS Poly o + ssRNS  Matrix für -ssRNS (Genom)  mRNA (Proteinsynthse) ds (+/-) RNS-Viren o Transkribieren die viruseigene RNS-Poly. nur den - Strang in mRNA  Proteinsynthse  dsRNS - Synthese ds DNS o mRNA (zelluläre Enzyme)  Proteine o dsDNS (Genom) Retro- Virus- RNS /Reverse Transkription: o reverse Transkriptase bildet ein - DNS Strang, der mit dem + Strang der Virus RNS ein Hybridmolekül (RNS/ DNS) bildet o RNS wird dann abgebaut und der zweite DNS Strang angefertigt o DNS Doppelhelix kann in das Zellgenom integriert werden Verpackung und Ausschleusung Während der Morphogenese werden neue synthetisierte Genome mit Struktur - und Nichtstrukturproteinen zu einem kompletten Virion verpackt Ausschleusung: o für nackte Viren: durch Tod und Desintegration der Wirtzelle o Bei behüllten Viren: die Orte der Umhüllung  Membran des endoplasmatischen Retikulums   Kernmembran Zytoplasma- Membran Diag. der Virus Inf. Erreger Bestimmung o Nachweis des Virus selbst o Nachweis Virus AG-en o Nachweis Virus Nukleinsäure Serologische Reaktionen o Nachweis der anti-Virus AK Entnahme des Untersuchungsmaterial von akuter Inf. o schnell nach dem Vorkommen der klinischen Symptome die Mengen der Viren sinken schnell o lokale Inf.: Abkratzung, Ausscheidung von Nase, Rachen o Sys. Erkrankungen: Biopsie von Leber, Niere, Hirn; Blut latenter Infektion: Biopsie Transport und Verarbeitung des US- Materials Transport in Virus Transport Medium o Mit neutralem pH o Proteinen, Saccharose, AB,AF o Auf 4° oder -70°C Verarbeitung o sterile Untersuchungsmaterialen  Liquor, Blut→ direkte Züchtung o Andere Untersuchungsmaterialen  Bakterien und Hefe Filtrierung Virusisolierung durch Züchtung: Versuchstier o Säuglingsmäusen haben Muskelnekrose von Coxsackie A, Encephalitis von Coxsackie B Hühnerembryo ( 10 Tage bebrütete Hühnerei ist immunologisch inaktiv) o Auf der Chorioallantoic Membrane → POX, HSV o In der Allantois und Amnionhöhle → Influenza, Mumps o In dem Embryo→ Gelbfieber Zellkulturen o Monolayer Zellkulturen sind an Objektträgerglas adhäriert o Morphologische Veränderungen (CPE) Zytopathische Effekte In nativen mikroskopischen Präparaten o Abrunden und Loslösen der Zellen von ihrer Unterlage(Adeno., HSV, Rhino.) o Bildung von mehrkernigen Riesenzellen (Synzytium)(Paramyxo., CMV) o Tumortransformation (Polyomaviren) in gefärbten Präparaten o Einschlusskörperchen  Im Zellkern (HSV, Adeno)  im Zytoplasma (POX, Paramyxo, Reo, Rhabdoviren)  Überall (Morbilli, CMV) indirekter Virusnachweis: o Hämagglutination  Die AG-e der Influenza Viren kommen während der Züchtung in Amnion und Allantois Flüssigkeit vor  Diese AG-e bilden mit RBZ einen Netz  Ohne AG-e die RBZ setzen sich auf dem Boden des Rohrs ab o o o Hämadsorption  Auf der Oberfläche der Zellkulturen erscheinen die AG-e der Viren, die in der Zellen leben  Diese AG-e kleben RBZ auf der Oberfläche  Die Reaktion ist mit Orthomyxo und Paramyxoviren + Nach der Züchtung Ag Bestimmung mit  IFA, RIA, ELISA Interferenz  Auf Affennieren Zellkulturen züchten von Rubeola Viren ohne CPE  Auf dieser Zellkulturen die Echo Viren macht CPE  Die früher geimpfte Rubeola Viren hemmen die CPE von Echo Viren schneller, direkter Virusnachweis Mikroskopische Nachweis des Untersuchungsmaterials Riesenzellen in Abkratzung der Herpes, VZ Blasen Negri Körperchen in Hirnzellen in Rabies (Tollwut) Bestimmung der Virus Ag-e: IFA, ELISA, Western Blot Bestimmung der Virus Nukleinsäure: Southern Blot, Northern Blot, PCR Serologische Reaktion: Virusinfektion führt zu humoraler Immunität, die AK Menge steigt an IgM ist Beweisend für das Vorliegen einer frischen Primärinfektion IgG bedeutet Immunität von einer früheren Erkrankung, vierfacher Titer Anstieg beweist die frische Infektion Reaktionen: Hemmung der Hämagglutination, Hemmung der Hämadsorption, IFA , RIA, ELISA HAH: - Während verdünnte Erythrozyten in einer Mikro-Titer-platte normalerweise zu Boden sinken und eine knopfförmige Struktur bilden, nehmen Erythrozyten, die mit Influenzaviren vermischt werden, eine flächenförmige Form an Fügt man der Mischung aus Erythrozyten und Virus jedoch ein Serum mit virusspezifischen Antikörpern hinzu, wird diese Agglutination gehemmt und die Erythrozyten zeigen wieder die knopfförmige Struktur, die, wenn man die Mikro-Titer-Platte schräg hält, zu einer "Nase" ausläuft. Schutzimpfungen gegenüber Virusinfektion MMR: Mumps, Morbilli, Rubeola: lebendige attenuierte Viren (obligatorisch vorgeschrieben) IPV: inaktive Poliomyelitis Virus (Totimpfstoff) (obligatorisch vorgeschrieben) HBs-AG: Oberfläche Antigen → schützt gegen Hepatitis B und Hepatitis D Viren (obligatorisch vorgeschrieben Rekombinant Schutzimpfung) Influenza: inaktivierte Viren (für Risikogruppen, jedes Jahr) HAV: gegen Hepatitis A Virus Totimpfstoff (in Katastrophengebieten, Reisende in endemische Länder z.B.: India) HPV: Virus Kapsid Antigen (wahlfrei, Totimpfstoff) Gelbfieber: Lebendimpfstoff (Reisende in endemische Länder z.B.: Zentr. Afrika) FSME: Totimpfstoff (wahlfrei, auch in Europa) Rotavirus: lebendige attenuierte Viren (für Risikogruppe) Tollwut Impfung für Menschen inaktive Lyssa Virus → postexpositionelle Schutzimpfung Tollwut Impfung für Tieren lebendige attenuierte Viren per os → präexpositionelle Impfung Antivirale Chemotherapie: Wirkungsmechanismen: Hemmung der Absorption - Pleconaril - (Rhino-, Enteroviren) Hemmung der Penetration und „Uncoating” - Amantadin - Influenza Inhibitoren der DNA Synthese- Aciclovir - HSV Hemmung der Proteinsynthese- Fomivirsen - CMV Hemmung der Ausschleusung- Oseltamivir - Influenza - HAART Highly Active Antiretroviral Therapie o o o o aggressive Behandlungsmethoden verwendet werden, um HIV-Virusreplikation und die Progression der HIVErkrankung zu unterdrücken Die übliche HAART kombiniert drei oder mehr verschiedene Medikamente Drei große pharmakologischen Gruppen  Nukleosid / Nukleotid-Reverse-Transkriptase-Hemmer (NRTI)  Nicht-Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Hemmer (NNRTI)  Protease-Inhibitoren (PIs) Drei neue Wirkmechanismus  Virus-Fusion-Inhibitors (Enfuvirtid)  Korezeptor CCR5-Antagonisten (Maravir Derivaten)  Integrase-Inhibitor (Raltegravir) Anti HIV Wirkstoffe 1. Virus Attachement Inhibitor a. CCR5 Korezeptor Antagonisten 2. Virus Fusion Inhibitor 3. Reverse Transkriptase Inhibitors a. Nukleosid b. non-Nukleosid 4. Integrase Inhibitor 5. Protease Inhibitor NRTIs and NNRTIs NRTI bindet an DNA-Kette und beendet seine Produktion, konkurrieren diese Medikamente mit Nukleosidtriphosphat NNRTI bindet an das Revers-Transkriptase, denaturiert es, Enzym kann nicht mehr arbeiten NRTIs: Die erste Generation von antiretroviralen Medikamenten Giftig: Schädigungen des Knochenmarks, Nierenschäden, peripheren Nervenläsionen Effektiv nur in Kombinationen o 2 NRTI+ 1 PI o 2 NRTI+ 1 NNRTI NNRT Nicht-Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren sind die dritte Klasse von antiretroviralen Medikamenten, die entwickelt wurden Große Affinität zu HIV1 RT Unerwünschte Arzneimittelwirkungen: Ausschlag, Schlafstörungen, Depressionen, Schwindel, Lebertoxizität Protease Inhibitoren: PIs waren die entwickelte zweite Klasse von antiretroviralen Medikamenten HIV-PR spaltet neu synthetisierten Polyproteine an den entsprechenden Stellen, um die reifen Protein Komponenten einer infektiösen HIV-Virion zu schaffen. Ohne eine wirksame HIV-PR, bleiben HIV-Virionen nichtansteckend PI NW: o Lipodystrophie: Störung des Lipid Stoffwechsels; Arme, Beine werden dünn, durch Verlust des subkutanen Fettgewebes; Haut wird trocken, Lippen rissig; dicker Bauch, Stiernacken o Hyperlipidämie o DM Typ 2 CCR5 Coreceptor Antagonisten HIV-Tropismus - oder welche Korezeptor das Virus nutzt - muss von einem Tropismus-Test bestimmt werden. Wirksam nur für Patienten mit ausschließlich CCR5-trope Viren, anstatt CXCR4-tropen oder dual / mixed-Stämme. Fusion Inhibitoren: Stören das Zusammenspiel von HR 1 und HR 2 Domänen von gp41 subkutan gespritzt Nur lokale nachteilige Wirkung Integrase Inhibitor Virale DNA → nukleäre Pore → Integration in chr. Wirts- DNA Antivirale Chemotherapie: Hemmung der Penetration und Dekapsidation: o Amantadin, Rimantadin gegen Infl. Virus; Die Zielstruktur ist M2 Matrix Protein Nukleosid Analoga gegen Herpes o Aciclovir ist ein Guanosin-Analoga  Substrate für Thymidinkinase des HSV1 → DNA-Polymerase des HSV1 haben höher Affinität für dieses Substrat → inkomplette DNS Moleküle Ribavirin: Guanosin Nukleotid Analog o Wirksam gegenüber RNA Viren: HIV, HAV, Guanylyltransferase Hemmung Oseltamivir: hemmen die viralen Neuraminidase Oberflächen Antigene Interferon α: in persistierender HBV, HCV Infektionen Herpes Viren ds DNA Ikosaeder Kapsid Peplon Größe: 150nm Herpes Viren α Herpes β γ Herpes simplex Virus 1 Cytomegalovirus Ebstein Bar Virus Herpes simplex Virus 2 Human Herpes Virus 6 Human Herpes Virus 8 Varicella Zoster Virus Human Herpes Virus 7 kurzer Replikationszyklus längerer Replikationszyklus B und T- lymphotrope Viren breites Wirtsspektrum eingeschränktes Wirtsspektrum unterschiedlich langer Replikationszyklus Zellzerstörung Vergrößerung der befallenen Zellen unkontrollierte Zellvermehrung (Zytomegalie) Epidemiologie: Herpes Viren: Herpes simplex Virus 1,2 Übertragung o durch direkt Kontakt: HSV1 o durch sexuellen Kontakt: HSV2 - - - An der Inokulationsstelle o die Viren replizieren in der Epithelzellen o durch Fusion infizieren die Nachbarzellen o die Viren dringen in Nervenzellfortsätze ein und werden durch retrograde Transport in Ganglion Trigeminale transportiert Klinik: o Beginnt mit Erythem auf Inokulationsstelle auf der Haut oder Schleimhaut o Bläschen (vesicula, pustula) Geschwür, Krustenbildung o Rezidive (Endogen Reinfektion) o emotionaler Stress , hormonelle Veränderung o UV-Einstrahlung, immunsuppressive Medikamenten o generalisierte Infektionen in Immundefiziente→ Encephalitis Diagnosis: Virus Nachweis aus den Vesikeln o Tzanck Präparat: Strich aus der Vesikeln → beimpfen in Hela Zell Linien → Zytopathie, "ballooning” Zytoplasma und Synzytien Herpes Encephalitis: PCR → Herpes DNS Nachweis aus dem Blut Behandlung: Aciclovir o DNA Synthese Hemmung durch Guanosin Analog o Substrat für Thymidine Kinase o Für örtliche und parenteral Behandlung Varizella-Zoster Virus: Übertragung durch Tröpfcheninfektion und direkt Kontakt → Virämie  1. Primer Infektion: Windpocken (Varizellen) o Exanthem und maculopapular Hautläsionen überall auf dem Körper: Bläschen, Pusteln, Krusten o bakterielle Superinfektion (Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes) o Generalisierte Infektionen (ZNS, Pneumoniae) in Immundefiziente Patienten (tödlich) o Primer Infektion in Schwangerschaft → Embryopathie und Abortus o Nach primer Infektion die Viren bleiben in der regionalen Ganglion → endogen Rezidive durch emotionalen Affekt oder IS  2. Zoster (Gürtelrose) o Reaktivierung der Viren in den reg. Ganglionen - schmerzend auf der Haut → Bläschen, Pusteln in den Hautarealen  Diag.: Virus Nachweis aus den Vesikeln o CPE: Syncytia, intranuclear, Inklusionen o PCR  Behandlung: Aciclovir o DNA Synthese Hemmung durch Guanosin Analog o Substrat für Thymidine Kinase o Für örtliche und parenterale Behandlung  Schutzimpfung: o passiv: VZ-IG (für immundef. Pat.) o aktiv: lebendige attenuierte VZV Viren (EW, die keine Windpocken bekamen ) Epstein-Barr Virus 1. Mononucleosis infectiosa (Europa) („Kissing Disease”) 2. Afrika Burkitt lymphoma (Afrika) 3. Nasopharyngeal Carcinoma (Süd-Ost China) Infektiöse Mononucleosis ”Kissing disease” Übertragung durch Tröpfcheninfektion (Küssen) Hohes Fieber, Pharyngitis, Myalgie, Lymphadenopathie / Lymphadenomegalie, Hepatosplenomegalia Lymphocytosis, atypischer Lymphozyten (sieht wie Leukämie aus !) Paul-Bunnell Reaktion o In EBV Infektionen heterophile Antikörper kommen vor → Serum der Patienten können die Erythrozyten der Schafe agglutinieren o In CMV Infektionen kommt nicht vor (Paul-Bunnel negative) PCR: EBV DNS wird in Biopsien nachgewiesen Kommentiert [PL1]: sogenannter Antimetabolit und hemmt in seiner aktiven (phosphorylierten) Form den Stoffwechsel der Zelle. Das Besondere an Aciclovir ist, dass es nur in infizierten Zellen aktiviert wird. Es wirkt also nur da, wo es auch gebraucht wird, um das Virus an der Replikation zu hindern. Um sich zu vermehren, bringen Herpesviren eine Reihe von eigenen Enzymen mit in die Zelle. Zu diesen Enzymen gehört z. B. die virale Thymidinkinase. Die eigentliche Aufgabe der Thymidinkinase bei der Virusreplikation ist es, eine Phosphatgruppe an das natürliche, zelleigene Thymidin zu heften. Das so aktivierte Thymidin wird dann von der DNAPolymerase der befallenen Zelle verwendet, um unter anderem auch die Virus-DNA aufzubauen. Hier setzt das Aciclovir an: Die virale Thymidinkinase der Alphaherpesvirinae erkennt Aciclovir als Thymidin und aktiviert es, obwohl die aktivierte Form von Aciclovir für die DNA-Synthese unbrauchbar ist. So kommt es zum Kettenabbruch, und die Virusvermehrung wird gestoppt Zytomegalie Virus Übertragung durch Bluttransfusion, Organtransplantation, Sexualkontakt, Muttermilch, Speichel, Transplazentar Klinik: 1. Immunkompetent a. asymptomatisch (Träger), infektiöse Mononukleose 2. Immundefiziente (z.B.: Transplantation) a. Pneumoniae, Retinitis (führt zur Blindheit), Colitis (Durchfall kommt vor) 3. Kongenitale CMV Infektion: Ikterus, Hepatosplenomegalia TORCH : primär Infektionen in Schwangerschaft, führen zum Abortus CMV Infektion in Immundefizienten Pneumonie, Hepatitis, Encephalitis, Colitis, Uveitis, Retinitis, Blindheit, Neuropathie Kongenital CMV Infektion Petechien/Purpura, Ikterus, Hepatosplenomegalie, Microcephaly, Retinitis, Cerebral calcifications, Hepatitis Diagnosis: Züchtung auf Human Fibroblast Zelllinien, vergrößerte Zellen mit intranuclear Inklusion, Erreger Nachweis mit IF Serologie: Antigen Nachweis, CMV Antigenemia (pp65) PCR: CMV Genom Zahl nachweisen - wichtig nach Organtransplantation!! Therapie  Ganciclovir: Nukleosid Analog DNS Synthese Hemmung  Valganciclovir: Nukleosid Analog  Foscarnet: nicht Nukleosid Analog DNS Synthese Hemmung  Cidofovir: Nukleosid Analog Herpes Viren: Human Herpes Virus 6: o roseola = exanthema subitum o Übertragung mit Töpfchen Infektion → makulo-papulöses Exantheme auf der Haut (in Kinder) Human herpes Virus 7: o CD4 positiv T-Zellen sind die Zielzellen, Apathogene in Menschen Human Herpes Virus 8  Kaposi Sarkoma Erreger  benignes Sarkoma in Alte Kranken (80 jährige Kranke)  malignes Sarkoma in AIDS Patienten DNS Viren II. (Pox-Adeno-Parvovirus) Parvovirus ss+ Polyomaviren ds circ. Papillomaviren ds circ. Adenovirus ds linear Poxvirus ds linear Adenovirus Nukleinsäure lineare dsDNS (36-38kb) Kapsidtyp Ikosaeder Virushülle 70-90nm Hülle nackt Struktur: Hexone, Pepton, Fiber Pathogenese: Wirtszelle: Epithelzelle zytozidale Wirkung: o Unterbindung der zellulären mRNA und Proteinbiosynthese Spezies, Serotyp Hämagglutination onkogene Akt. in TransformationsGruppe Nagetieren Aktivität in GewebeKulturen Humane Adenovirus A G+ C Proportion der DNS Häufigere Erkrankung der Organe IV (Akt. fehlt oder ist schwach) stark + 45-47 (48-49)* I (Affen Erythrozyten, komplette Agglutination) partiell + 48-52 (50-52) Konjunktivitis, akute resp. Infektionen, Hämorrhagische Zystitis, CNS III (Ratten, Ery., inkomplett) sehr klein oder ohne + 55-56 (57-59) endemische Infektion und resp. Symptome II (Ratten Ery., komplette Agglutination) sehr klein oder ohne (Brust- Tumore) + 48-57 (57-61) Kerato-Konjunktiv AIDS- assoziiert III Sehr klein oder ohne + 57 (57- 59) Konjunktivitis; akute resp. Infektion III Nicht bekannte 51 Gastroenteritis HAdV-12, 18, 31 Humane Adenovirus B HAdV- 3, 7, 11, 14, 16, 21, 34, 35, 50 Humane Adenovirus C HAdV- 1, 2, 5, 6 Humanes Adenovirus D HAdV- 8, 9, 10, 13, 15, 17, 19, 20, 22-30, 32, 33, 36-39, 42-49, 51 Humane Adenovirus E HAdV-4 Humane Adenovirus F HAdV- 40, 41 Klinik: - Infektionen Atemwege: Tonsillitis, Pharyngitis, Bronchitis, Pneumoniae, Pertussis like Syndrom (wie Keuchhusten), Pharyngo Konjunktivitis Fieber Inf. des Auges: epidemische Keratoconjunctivitis, akute hämorrhagische Konj. Inf. im UG- Bereich o Zystitis o akute hämorrhagische Zystitis: bei Jungen 11, 21 Typen o Genitalulzera Weitere Inf.: Säuglingsenteritis; Meningitis, Encephalitis, Myokarditis Diagnostik: Zellkulturen (Atemwege, Augen - Erkrankungen) Elektronenmikroskopischer Nachweis Schnelltest Serologisch - nur Kinder Adenovirus als Genvektor: 1. modifizierte DNA ist Adenovirus 2. Vektor Bindung an Zellmembran + Vesikel eingepackt und die neue DNA wird in Nukleus eingespritzt 3. Die Zelle prod. ein neues Protein in Folge der neuen Gene, + die ursprünglichen Proteine Papillomaviridae Nukleinsäure: zirkuläre dsDNA (5-8kb) Kapsidtyp: Ikosaeder Virusgröße: 45-55 nm Hülle: nackt nach Wirt - Typen werden nach Nummern verteilt Struktur: Kapsid = 72 Pentamere von Genen L1 und 2 Humanes Papillomavirus gutartige Haut und Schleimhauttumore (Warze) maligner Haut und Schleimhauttumor Pathogenese: o Zielzelle:  mehrschichtiges Epithel  epitheliale Basalzellen o Early Protein: 6  umprogrammieren der Wirtszelle o Late Proteine: 2  Kapsid Protein o benigne Tumore:  HPV spez. Proteine E6 und E7 inhib. antiproliferativ wirkende zelluläre Proteine p53 und EP 105  Inf. Keratinozyten werden in S- Phase gehalten  Prod. inf. Viruspartikel  ungehemmte Proliferation → Warze  HPV ist episomal o maligne Tumore:  HPV- DNA ist in die zelluläre Nukleinsäure integriert  Überexpression der viralen E6 und E7 Proteine  andere Mechanismen: Überexpression der viralen E6 und E7 Proteine  Transformation der Zellen, jedoch exogene Einflüsse Klinik: o mukosatrope Genotypen:  geringe Risikogruppen: HPV6, HPV11  low grade squamous intraepithelial lesion (LSIL)  Condyloma acumilatum  hoch Risikogruppen: HPV 16, HPV 18  high grade squamous intraepithelial lesion (HSIL)  anogenitale Region  Cervix  Vulva, Penis, Tonsillis, Larynx o kutane Genotypen  HPV1  Verruca vulgaris  Verruca plantaris  Verruca plana  HPV5, HPV8, HPV16  planocellulare Karzinom Diag.: o Biopsie Material viraler DNA Nachweis: PCR, in-situ- Hybridisierung Therapie: o Ätzungen, Kryotherapie o Interferon, Fluorouracil o chir. Therapie Prophylaxe: o Hygienisch o Impfstoff:  Für Typ 6,11,16,18  Aggregaten der viralen Strukturprotein L1 „Virus-like particles ” VLP  Enthalten kein DNA – kein onkogenes Potenzial  Weibliche Personen von 12 bis 17 Jahre  100% Schutz  Die Dauer ? Parvoviridae Nukleinsäure - lineare ssDNS (+/-) Kapsidtyp: Ikosaeder Virusgröße: 18-26nm Hülle: nackt Parvoviridae - Erythrovirus Gattung - Parvo B19 - Bocavirus Gattung - Human Bocavirus Dependovirus Gattung - Adeno assoziierte Viren o mit Adenovirus oder Herpesviren o Gen- Therapie ParvoB19 - Erythema infectiosum kann nicht die Zellzyklen in Bew. setzen keine DNS- Polymerase Enzyme Replikation nur in teilenden Zellen Rez.: P- Blutgruppen AG Zielzellen: Knochenmarkständige erythroide Vorläuferzellen Wirkung: zytotoxische → transiente Anämie Parvo-B19 - Klinik: Erythema infectiosum - Ringröteln (5-te KH - Schmetterlingserythem) Aplastische Krise o Pat. mit einer chr. hämolytischen Anämie Persistente Infektionen Kongenitale Infektionen Kongenitale Infektion - Hydrops fetalis Infektion ist transplazental erste Trimester - Abort später Fötus Schädigungen o Kompensatorische Veränderungen  Vergrößerung: Leber, Milz  Erythroblastosis fetalis  vergrößertes Herz o Veränderung nach Hypoxia  Gehirn Hypoxie  generalisiertes Ödem  Aszites  Hämosiderose  Meconium peritonitis Parvo B19 Epidemiologie o aerogene Übertragung mit Blutprodukten während der Virämie Diag.: o Serologie: IgM bis 2-3 Monate lang o Virus Nachwies mit PCR: von Blut oder Fruchtwasser Therapie: o immunologische Präparate o Blutaustausch Humaner Bocavirus: Atemweg - Infektion o Bronchiolitis o Akute extra cerebration von Asthma bronchiale Poxviridae Nukleinsäure: lineare dsDNA Kapsidtyp: bikonkav oder zylindrisch Virushülle: 170-450nm Hülle: ja Gattung Orthopoxvirus Parapoxvirus Yatapoxvirus Virus nat. Wirt Variolavirus Mensch Vaccinia Mensch Affenpockenvirus Affen Kuhpockenvirus Kleinnager, Rind Melker-Knoten Virus Rind Orf- Virus Schaf, Ziege Tana Pockenvirus Affen (?) Stechmücken Molluscipoxvirus Molluscum contagiosum Virus Variola Virus Erreger der menschl. Pocken Übertragung: Speichel-Töpfchen menschliche Pocken - Pathogenese Schleimhaut von Resp. Trakt regionale Ly. - Knoten Transiente Virämie RES in Milz, Leber, Lunge, Knochenmark, Ly.- Knoten Sek. Virämie generalisierte Inf. o Viszerale Organe o Mund o Schleimhaut von oberen Atemwegen o Hautausschlag menschliche Pocken - Klinik: Ink. Zeit: 1-2 Wochen KH: o Kopf und Gliederschmerzen o Fieber: 40°C o Erruptionsstadium: 6-10 Tag Rekonvaleszenzphasen o 1-3 Wochen Verlaufsformen: Variola major - klassische Pocken: 20-30 % verstarben Variola mitigata - abgeschwächte Form o 5% der Fälle o buntes Bild Variola minor - Erreger: Alastrim Virus (mild Verlaufsform) Hautausschlag: Macula- Papula- Vesicula- Pustula - Crusta alle haben das gleiche Stadium Narben verbleiben Vacciniavirus - Pockenimpfung 1796 Jenner - erste Pockenschutzimpfung der ersten 2 LJ 12. LJ Augen inf. Eczema vaccinatum Vaccinia generalisata Postvakzinale Enzephalitis Molluscum-contagiosum-Virus weltweit Kinder, Jugendliche indirekt, direkt Übertragen Inkubationszeit: 2-20 Wochen Dellwarzen am gesamten Körper Therapie: o entf. mit scharfen Löffel o mit Silbernitrat oder Jodtinktur Polyomaviridae Nukleinsäure: zirkuläre dsDNA Kapsid: Ikosaeder Virusgröße: 45-55 nm Hülle: nackt o BK- Virus o JC- Virus hohe Durchseuchung prim. Inf. im Kindesalter o resp. Inf. o Zystitis Mensch - Ort der Persistenz - virale DNA ist episomal o BK- Nieren o JK- zentrales Nervensystem, (B-Ly.?) BKV Infektion - nach Transplantationen o Hämorrhagische Zystitis o Stenosen der Harnleiter o BK assoziierte Nephropathie (BKAN) o Meningoenzephalitis JCV Infektion - bei AIDS o progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML) Diagnostik o Progressive multifokale Leukenzephalopathie  Liquor PCR  Biopsie oder post mortem: PCR, Immunhistochemisch, In-situ- Hybridisierung o BK assoziierte Nephropathie  Harnwegzytologie - basophil nuklearen Einschlusskörperchen  Quantitativ RT- PCR in Harnwegen und Serum Orthomyxoviridae Nukleinsäure: o ss(-) RNA o segmentiertes Genom:  Infl. A und B - 8 Moleküle  Infl. C - 7 Moleküle  10-13, 6 kb o Kapsid: helikal o Virusgr.: 80-120 nm o Hülle: ja Infl. Virus Genom: o RNS 7  M1- Matrixprotein  M2- Ionentunnel- Proteine  20-60/ Virion  pH akt. Ionentunnel für Protonen (H +) endosomales Uncoating  RNS1: PB2  RNS2: PB1 Polymerase Proteine mit Rolle in Transkription  RNS3: PA  RNS5: NP Nukleoprotein o RNS4: Hämagglutinin (H) o 500/ Virion, 10-14nm  H1- H16 o Funktion:  Sialinsäure - bindender Rez.  Viruspenetration, Membran-Fusion (Endosoma)  Haptantigen: neutralisierende AK o Replikation von Infl. Viren:  1. Bindung  2. Endozytose  3. Fusion  4. RNA Synthese  5. Virus Uncoating  6. Aufbau o Influenza Pathogenese  Zielzellen:  Epithelien Zilien-tragende Zellen des Resp. Trakts  zytopathogener Effekt  Entzündungsreaktionen in Submucosa o Influenza A Klinik:  Ink. Zeit: 1-5 Tage  Symptome: Fieber, Rhinitis, Pharyngitis, Kopf, Glieder und Muskelschmerzen, Übelkeit, Appetitlosigkeit  Bakterielle Superinfektionen: Haemophilus infl., Staph. aureus  Kompl.: Pneumoniae, Reye- Syndrom o Influenza B Klinik:  wie Infl. A, aber milder o Infl. C Klinik  sehr selten isoliert, mild o Neuraminidase / Hämagglutination o Influenza Therapie:  M2- Ionentunnel Modifikation: Amantadin, Rimantadin o o  nur Infl. A  nicht für alle Spezies, unwirksam gegen mexikanische H1N1  Resistent Mutant, NW  Neuraminidase Blockade: Zanamivir, Oseltamivir  Infl. A und B Infl. Prophylaxe  Personen > 60 J.  gefährdete Grunderkrankung  Berufsgruppen mit besonderem Expositionsrisiko  Immunschwäche Infl. Schutzimpfung: Begrivac, Fluarix, Fluval AB, Influvac, Vaxigrip Paramyxoviridae: Nukleinsäure: ss(-) RNA Kapsidtyp: helikal Virusgröße: 150-300 nm Hülle: ja Untergruppen Paramyxoviridae (Helikale, (-) ssRNS, nicht segmentiert, lineare, Replikation in dem Zytoplasma) Genus Spezies Respirovirus Parainfluenza, Sendai Virus Rubulavirus Mumpsvirus Parainfluenza Morbillivirus Masernvirus Henipavirus Hendravirus Niphavirus Pneumovirinae Pneumovirus Respiratory Syncytial Virus Metapneumovirus Human meta-pneumovirus Mumpsvirus Pathogenese: o Epithelien des oberen Resp. Trakts - LK - Transient Virämie o IK- Zeit: 18d  Mumpsvirus ist im Speichel 6 Tage vor Parotis nachzuweisen o Speicheldrüsen: > 90% betroffen o Nieren: Dissemination und Viruria Klinik o IK- Zeit: 18 Tage, Speicheldrüsen sind geschwollen o Symptome: Fieber, Brechen, Halsschmerzen, Kopfschmerzen, Lethargie o EEG = norm. o 30% betrifft das ZNS o Meningoenzephalitis o (fokale Symptome = selten ) o Zentrales NS:  Liquor, Meningoenzephalitis (Invasion von akt. T-Ly. und Mononuclearen Zellen durch Plexen)  HN Gene neurovirulente Sequenz  Perivasculare Infiltration  Demyelinisierung  Proliferation von Mikroglia o selten fataler Ausgang Pathogenese von Mumpsviren o Gonaden: Orchitis  Atrophie von Testes (selten steril), Gonaden Entw. Störung o Fötus/ Neugeb.:  erstes Trimester - Abortus (durch Plazenta durchdringend)  Inf. von Geb.: pulmonale und kardiale Symptome o Viren werden über Muttermilch ausgeschieden - jedoch ist perinataler Mumps selten. Lab. - Diag.: o Virus Isolation: Speichel, Liquor, Harnwege → Nachweis in ZK: CPE, Serologie (ELISA) o Serologie: Hämadsorption, IF, RT- PCR Behandlung: symptomatisch, γ- Globulin Prävention: Schutzimpfung o - MMR- Dreikomponentenlebendimpfstoff  Masern/ Mumps/ Röteln  obl. im Alter von 15 Monaten (OPV, HIBII)  WH- Impfung: Alter 11 J. Epidemiologie von Mumpsviren o keine geo. Verteilung o 95% Übertragungs- Inf. in der von 5 bis 14 Jahre alten, nicht geimpften Population o vor II Weltkrieg war Mumpsvirus ansteckender Masernvirus: helikale, (-)ssRNS, nicht seg., lineare, Replikation in Zytoplasma Pathogenese von Morbilliviren: Epithelien des oberen Resp. Trakts → Ly.- Knoten → Transient, prim. Virämie Haut, Konjunktiva, Atemwege, Harnwege, Ly.- System, Blutgefäße Hautauschlag: T- Zell Immunantwort in Kap. Immunsuppression: o inf. T- und B-Zellen und Monozyten o Th-2- Zytokine Produktion Klinik von Morbilli, Masern o Übertragung: Tröpfcheninfektion, höchste Ansteckung im Prodromalstadium, Tränenflüssigkeit, Blut und Urin, Masernerkrankte o Inkubationszeit: 8-12 Tage (meist 11 Tage) o Prodromalstadium: Fieber, Lichtscheu, Konj., Koplik Flecken, Rhinitis, Bronchitis, Husten o Exanthemstadium: hinter den Ohren beginnend, mittelfleckiges, unregelmäßig begrenztes, konfluierendes Exanthem Komplikation von Morbilli, Masern o akute, postinf. Masernenzephalitis (1:2000), keine Virusvermehrung, T-Ly. für Myelinprotein o Akute, progressive Masern-Enzephalitis, Virusvermehrung im Gehirn o Subakute sklerosierende Panenzephalitis (1:1 Mio.)  Kinder und Jugendliche sind betroffen  5-15 Jahre nach Prim. Inf.  "slow virus inf."  def. Viren im Gehirnparenchym  hoch intrathekale Masern-Virus-spezifische AK o Riesenzellpneumonie  immungeschädigte Kinder o Bakterielle Superinfektion (beta- hämolysierende Streptokokken, Staphylococcus)  Behandlung - Symptomatisch  Prävention: Schutzimpfung  MMR – Dreikomponentenlebendimpfstoff, Masern/Mumps/Röteln  Es ist obligatorisch im Alter von 15 Monaten (OPV, Hib II)  Wiederholte Impfung: im Alter 11 Jahren Respiratory Syncytial Virus (RSV) kein Hämagglutinin/ kein Neuraminidase Untere Atemweg-Infektion in Neugeborenen bei Kleinkindern (6 Wochen - 6 Jahre) Tröpfcheninfektion Zielzellen: Epithelialzellen von Nasopharynx und von unteren Atemwegen ohne Virämie - direkte Zellstörung Inkubationszeit: 3-5 Tage o Infektiosität: 3-8 Tage o 6.Lm. bis 3. Jahre o Bronchiolitis (25% in unter 2 Jahren) o Pneumonie (50% in unter 2 Jahren) o Auch in den Alten! o Otitis Media o Reinfektionen möglich Diagnostik: o Antigennachweis mit ELISA aus nasopharyngeal- und tracheal-Sekret o Ev. später hyperreagibles Bronchialsystem Komplikationen bei BPD, Herzfehlern, Immundefekten Therapie: O2 , Epinephrin, ß-Sympathomimetika, Intensivmedizin, ev. Sedierung Antiviral: Ribavirin über 12-20 Tage (teratogen) Prophylaxe: RSV- Hyperimmunglobuline, Hygiene (Händedesinfektion) SARS: Schwere Acut Respiratory Syndrome Coronaviridae: Nukleinsäure: ss(+) RNA Kapsid: helikal Virusgröße: 80-220nm Hülle: ja Replikation und Gruppierung von Coronaviren o o o o o Rezeptor: HE –Sialinsäure, S – CEA, APN (Aminopeptidase N, Epithelzellen) o eingehüllte subgenomiale RNS o hat im allgm. eine Art o nicht kont. Transk. o Nukl. Sequenz o häufig RNS Rekomb. o serologische Verwandtschaft Pathogenese von SARS  Zellfusion – Synzytien – CPE  Atemweg Infektionen (Invasion durch T-Lymphozyten und Monozyten)  Enteritis  Symptome von SARS: Hohes Fieber, Kopfschmerzen, Schwere Atmung, Diskomfort Gefühl, Muskelschmerzen, Durchfall, Husten, Pneumonie Verbreitung: persönlicher Kontakt, Tröpfcheninfektion, Feco-orale(?) Laboratorische Diagnose: Virusisolierung, Serologie, RT-PCR Behandlung: strenger Karanten, Desinfizierung, Detergenten Togaviridae Nukleinsäure: ss(+) RNA Kapsidtyp: helikal Virusgröße: 60-70 nm Hülle: ja o Rubiviren  Rubellavirus o Alphaviren Rubellavirus Klinik von Röteln o Übertragung: Tröpfchen- und Schmierinfektion o Inkubationszeit: 14 bis 21 Tage o Symptome: Krankheitsgefühl, leichtes Fieber, Hautausschlag im Gesicht, dann ganzer Körper, Lymphknotenschwellung am Hals und Kopfbereich, Milzschwellung Diagnose von Röteln o Nasopharyngeal Sekret, Stuhl and Harnwege  CPE Interferenz mit Enteroviren (Coxsackie A9, Echo 11)  RT-PCR o Serologie:  IF, HA Hemmung, IgM Ausweis  IgM, IgG (spezifische AK schon 1-2 Tage nach Exanthem Beginn nachweisbar)  In utero:  PCR aus Fruchtwasser oder Chorionzotten Konnatal Rötelninfektion: Röteln- Embryopathie o Häufigkeit der maternalen Rötelninfektion:  1-6 SSW: 56%  7-12 SSW: 25%  13-17 SSW: 10 %  > 18 SSW: 3,5% o Gregg Trias:  Katarakt  Herzfehler  Innenohrschwerhörigkeit Konnatale Rötelninfektion Virus geht durch den Plazenten und kann sich in den Organen vermehren o Schwangerschaft o 1. Monat: 50%- Abort, Frühgeburt, mentale Retardation o 3. Monate: Hör –Sehschädigung, Taubheit, Kataracta, Glaukome, Blindheit, Mikrophthalmie, Herzentwicklungsdefekte: Aorta Stenosis, Stenosis von A. pulmonale, Septum-defekte o 6. Monate Immunschädigungen, Hepatosplenomegalie o 9. Monate Geburt mit chronischer Infektion: z.B. Lungenentzündung, Gehirnhautentzündung o Infektionsquelle o Im Neugeborenen IgM später IgG (nicht maternal) o Progressive, spätere Manifestation: Mentale Retardation, Diabetes mellitus; Progressive Panencephalitis Impfung: Röteln o Prävention: Schutzimpfung o (1967) MMR – Dreikomponentenlebendimpfstoff o Masern/Mumps/Röteln (1992) o Es ist obligatorisch im Alter von 15 Monaten (OPV, Hib II) o Wiederholte Impfung: im Alter 11 Jahren RNS Viren III. - Picornavirus, Calicivirus, Rotavirus Picornaviridae - Allgemein: o Nukleinsäure: lineare ss(+) RNA - - o Kapsidtyp: Ikosaeder o Virusgröße: 22-30nm o Hülle: nackt Sonst.: o VP1, VP2, VP3, VP4 o 2 Proteasen o RNS abhängige RNS Polymerase Replikation: o Rezeptoren: ICAM-1 (Polioviren, Coxsackie-Viren, Rhinoviren), Immunglobulin Superfamilie; CD-55 (Echoviren, Entereoviren) o Gattung Art Serotyp Enterovirus Poliovirus 3 Coxsackie A 23 Coxsackie B 6 Echo- Virus 31 neue Enteroviren 4 Rhinovirus 1-110 Rhinovirus Cardiovirus 1 Aphthovirus Maul- und Klauenseuche- Virus 7 Hepatovirus Hep. - A- Virus 1 Enteroviren - Pathogenese: o Polioviren - Allgemein: o Polioviren sind Verursacher der Poliomyelitis, Kinderlähmung o Poliomyelitis ist eine akute Viruserkrankung der grauen Rückenmarkssubstanz, seltener des Gehirns mit Gefahr des Atem/Kreislaufstillstandes. o Lysen der Motoneurons - Epidemiologie: o 3 Serotypen: I., II., III. • Typ I. (85%), Typ II. (3%) - Polioepidemie • Typ III. – sporadische Fälle o Spezifische Antikörper gegen jeden Serotyp, aber es gibt keine Kreuz- Immunisierung - Pathogenese: o Hochkontagiös, meist inapparent (98-99%) o Fäkal-oral bzw. Tröpfchen o Blut-Liquor-Schranke wird passiert – paralytische Lähmungen (mot. Vorderhornzellen) o Inkubationszeit: 1-2 Wochen (4 Wochen) o Infektiosität: 6-8 Wochen, nach oraler Impfung: 6 Wochen - Klinik: o Inkubationszeit: 1-3 Woche (- 4 Wo) o Initialstadium (minor illness): Fieber, Kopf-, Halsschmerzen, Pharyngitis, Tonsillitis, Durchfall und Erbrechen (1-3 Tage), dann meist Ende o Präparalytisches Stadium (5-10%): zweiter Fiebergipfel, abakterielle Meningitis, Meningismus, Adynamie mit Areflexia, Tremor, Muskelschwäche (wenige Stunde - 3 Tage); Hyperästhesie o Paralytisches Stadium (0,5-1%): 2-3 Tage→ später: Morgenlähmungen, Eigenreflexe, schlaffe Paresen - Klinik- Formen: o Paralytisches Stadium (80%): • Spinale Form: unt. Extremität-, Rumpf-, Interkostal-, Zwerchfellparesen mit ev. periphere Atemlähmung • Bulbopontine Form (schwerste Form)   - - - - Bei Erwachsenen oder älteren Kindern Schlaffe Paresen der Extremitäten (vorwiegend proximal), auch Zwerchfell und Interkostal-Muskulatur häufig Paresen des X., XI. und XII. Hirnnervs • Enzephalitische Form  Bewusstseinsstörungen, Krampfanfällen, psychopathologische Wesensveränderungen • Postpoliomyelitis Syndrom: 20-30 Jahre nach der Infektion: Muskelschwund, Ermüdung, Schmerzen Krankheitsfolgen: o Mehr als 90% Inapparent o Mehr als 99% kleine Krankheit • Weniger als 1%: Paralytische Form Diag.: o Virusisolierung: Zellkultur- Affennieren Zellkultur; Rachenspülwasser, Stuhl, Blut oder Liquor o Serologische Untersuchung: Antikörper KBR- oder neutralisierende Antikörper Therapie o ausschließlich symptomatisch o Langfristige Physiotherapie und orthopädische Betreuung Prophylaxe: o Schutzimpfung!! o Impfung nach Sabin (Lebendimpfstoff, oral) o Impfung nach Salk (Totimpfstoff, parenteral) ECHO-Viren - Allgemein: o „enteric cytopathogenic human orphan” o Innerhalb der Echovirusserotypen gibt es eine beträchtliche Variabilität. o Die aktuell zirkulierenden Serotypen unterscheiden sich auf gnomischer Ebene von den Prototypstämmen, die in den 1950–60er Jahren isoliert wurden. - Coxsackie-Viren, ECHO-Viren, Enteroviren - Epidemiologie o Epidemiologie: Fäkal-oral durch Schmutz- und Schmierinfektionen über Trinkwasser und kontaminierte Lebensmittel o Pathogenese • Lyse der Zielzellen • Eintritt: Verdauungstrakt, Vermehrung • Vermehren oropharyngeal • Virämie nach verschiedene Organe - ECHO-Viren Krankheitsbild o Asymptomatisch (ca. 95%) o Aseptische Meningitis: alle Serotypen o Enzephalitis, Ataxie, Guillain-Barré-Syndrom: (akut auftretendes neurologisches Krankheitsbild, bei dem es zu entzündlichen (inflammatorischen) Veränderungen des peripheren Nervensystems kommt. Betroffen sind vor allem die aus dem Rückenmark hervorgehenden Nervenwurzeln (Polyradikulitis) und die dazugehörigen vorderen oder proximalen Nervenabschnitte. Die genaue Ursache ist nicht bekannt. In einigen Fällen werden vorausgegangene Infektionen und andere mutmaßliche Auslöser verantwortlich gemacht. Es können verschiedene Verläufe mit unterschiedlicher Länge auftreten, GBS kann sich von Stunden oder Tagen bis hin zu Monaten entwickeln.) o - Exantheme (makulopapulöse nicht juckende Exantheme, die einem anfänglich unklaren fieberhaften Infekt folgen und von einer Pharyngitis begleitet werden können) o Respirationstrakt Infektion (u.a. Sommergrippe): • Konjunktivitis, Myalgie, Myokarditis, transverse Myelitis, Hand-Fuß-Mund-Erkrankung (selten), Hepatitis (selten), Uveitis (selten), • Diarrhö: alle Serotypen • Neonatale Infektionen (Gefährdung durch nosokomiale Infektionen, die zu einer generalisierten Erkrankung mit Sepsis, akuter Myokarditis oder Perikarditis sowie Enzephalitis führen können) ECHO-Viren Diagnostik o Virusanzucht an Zellkultur o Virusgenom Nachweis Pathogenese → RT-PCR o Serologie: Nur IgM Antikörper liefert Informationen Coxsackie Viren - Klinik: o Herpangina o Kombiniertes „Hand und Fußexanthem mit Mundenanthem” o Epidemische Pleurodynie- Bornholm-Krankheit o Myokarditis, Perikarditis o Aseptische meningitis o Akut hämorrhagische Konjunktivitis o Pankreatitis o Poliomyelitis-ähnliche Erkrankungen o Kardiale Erkrankungen o Sommergrippe - Hand-Mund-Fuß-Krankheit o Coxsackie-Virus A Typ 16 (auch A4-6 u. A9) vor allem bei Kindern unter 10 Jahren o Klinik: • Stomatitis (oberflächliche Ulzerationen an Pharynx, weichem Gaumen, Zunge und Gingiva) • makulopapulöse Exanthem an Händen u. Füßen, das vesikulös wird. o Therapie: symptomatisch - Herpangina o Coxsackie Virus A Typ 4 • Kinder und junge Erwachsene • Klinik: Vor allem an den vorderen Gaumenbögen grauweiße, 1-2 mm große, papulovesikulöse Eruptionen mit schmalen hyperämischen Randsäumen. • Auch weicher Gaumen, Uvula und Tonsillen können befallen sein. Fieber, Kopf- und Halsschmerzen. • Therapie: Symptomatisch - Die Diagnose von Coxsackie Virus o Die Diagnose wird auf der Grundlage der Geschichte und eine körperliche Untersuchung gemacht o Labortests sind verfügbar - Test Stuhl oder Fluiden aus der Rückseite der Kehle o Serologie für bestimmte Antikörper o PCR für die virale Nukleinsäure o Tier • Coxsackie Gruppe A – In den Mäusen flaccide Paralysis • Coxsackie Gruppe B – In den Mäusen spastische Paralysis. - Epidemiologie von Coxsackie Virus Kommentiert [PL2]: Herpangina (auch ZahorskyKrankheit) ist eine Erkrankung der Mundschleimhaut, die bevorzugt bei Kleinkindern auftritt. Sie wird durch eine Infektion mit dem Coxsackie-Virus (Typ A) hervorgerufen. Sie betrifft vor allem die Gaumenbögen, manchmal aber auch die Tonsillen. Zu erkennen sind dann charakteristische Bläschen oder flache Ulzera mit dunkelrotem Hof. Begleitend treten fast immer Fieber und Abgeschlagenheit auf, oft auch Erbrechen und Kopfschmerzen. Die Krankheit dauert nur wenige Tage und verläuft komplikationslos. Da die klinischen Zeichen charakteristisch sind, erübrigt sich der Nachweis des Virus im Stuhl oder von Antikörpern im Blutserum. Die Therapie ist symptomatisch. Kommentiert [PL3]: Die epidemische Pleurodynie (Pleurodynia epidemica) ist eine Infektionskrankheit, die zu starken Schmerzen beim Atmen führt (siehe Pleurodynie). Sie wird durch einige Arten der Enteroviren ausgelöst, nämlich durch Coxsackie-B-Viren. Diese verursachen eine Entzündung der Brust- und Abdomenmuskulatur und zusätzlich eine trockene Rippenfellentzündung. Die Erkrankung ist ansteckend, sie kann von Mensch zu Mensch übertragen werden (überwiegend durch Schmierinfektion). Man beobachtet eine Häufung von Erkrankungsfällen in den Sommermonaten. o o o Die häufigsten bei jungen Menschen. Erwachsene können infiziert werden, aber dies ist weit weniger verbreitet Die meisten Infektionen treten im Sommer oder frühen Herbst auf, mit einem Spitzenwert von August bis Oktober in der nördlichen Hemisphäre auf. Enteroviren Enteroviren Typen KH 68 Pneumonie, Bronchitis 70 akute hämorrhagische Konj. 70, 71 Lähmung, Meningo- Enzephalitis 71 Hand- Mund- Fuß - KH Hepatitis A Das Hepatitis A-Virus (HAV) gehört zur Familie der Picornaviridae, Genus Hepatovirus. Es weist ein ikosaedrisches Nukleokapsid mit 27 nm Durchmesser ohne Hüllmembran auf, in dem sich eingelagert ein einzelsträngiges RNAGenom in Positivstrangorientierung befindet. Das Genom weist eine Gesamtlänge von 7,5 kb auf. Das Genom ist aufgrund der Positivstrangorientierung per se infektiös, das heißt unter gegebenen Umständen kann alleine die gereinigte Nukleinsäure eine Infektion bewirken. Das 3'-Ende des Genoms ist polyadenyliert und besitzt eine nichttranslatierte Region (NTR). Das 5'-Ende besitzt eine weitere NTR mit komplexer Sekundärstruktur, die Internal ribosomal entry site (IRES), welche die cap-unabhängige Initiation der Translation vermittelt und zusätzlich ein kovalent gebundenes, viruscodiertes Protein, das VPg (Virus protein genome-associated). Das Genom wird von einem einzigen Open Reading Frame gebildet, das entsprechend für ein einziges Vorläuferprotein von 251 kDa Größe und circa 2225 Aminosäuren codiert. Dieses Polyprotein ist experimentell nicht fassbar, da es noch während der eigentlichen Synthese proteolytisch durch die virale Protease 3C in einzelne Struktur- und Nichtstrukturproteine gespalten wird. Die Strukturproteine VP1, VP2, VP3 und VP4, welche aus dem Polypeptid P1 hervorgehen, stellen die Grundlage des viralen Capsides dar. Diese bestehen aus je 60 Einheiten der besagten Proteine, wobei lediglich VP1 bis VP3 an der Oberfläche anzutreffen sind. VP4 hingegen ist im Falle von HAV nicht fassbar. Aus den Polypeptiden P2 und P3 gehen die Nichtstrukturproteine hervor. Zu ihnen gehören zum Beispiel das Protein 2A, welches beim Virusassembly eine Rolle spielt, sowie die Protease 3C und die Polymerase 3D. Dieses Virus ist in Ländern mit hohen hygienischen Standards selten anzutreffen. Das Virus ist sehr resistent gegen hohe Temperaturen, Säuren und Laugen (beispielsweise Seifen und andere Reinigungsmittel). Rhinovirus - Allg.: o o o - KH: o o o - KH: Erkältung Symptome: Husten, rauer Hals, Bronchitis, … Behandlung: keine Vaccinia, zu viele Serotypen, reine symptomatische Therapie; Pleconaril häufigste Ursache der Erkältung Im Gegensatz zu den anderen Picornaviren produzieren die Rhinoviren lokalisierte Infektionen. Jeder Serotyp (> 115) unterscheidet sich • nicht kreuzreaktiv • wenig Cross-Schutz o Zielzellen: Ziliare Nasale Epithelzellen • Wegen der Infektion stellt sich die Bewegung der Zilialen ab • Zelldegeneration Pathogenese: o o o o o o Symptome treten 2 bis 4 Tage nach der Exposition auf und dauern etwa eine Woche. • Nasentröpfchen: wegen Bradykinin und Histamin Produktion von infizierten Zellen lokalisierte Infektionen der Nase für die meisten Fälle von Erkältung – IgA erscheint Es gibt kein Fieber. Im Gegensatz zu den anderen Enteroviren vermehren sie sich nicht im Magen-Darm System mehr Temperatur und Säure labiler als die Enteroviren. Optimale Temperatur ist 33°C, stabil zwischen 20-37°C die Übertragung erfolgt durch Kontakt mit Sekreten (z.B. Luft, Hände, Türgriffe, unbelebte Objekte) Aphthovirus - Aphthovirus - Maul-und Klauenseuche (MKS) - Aphtho Fieber Caliciviren - Klassifikation der Caliciviridae - Capsid Oberfläche: calix, lat. Kelch - Nukleinsäure: lineare ss(+) RNS - Kapsidtyp: Ikosaeder - Virusgröße: 35-40 nm - Hülle: nackt - Gattung o Norovirus o Sapovirus Norovirus: - Wurden erstmals in Stuhlproben eines viralen Gastroenteritis - Epidemie in Norwalk, Ohio, von 1968, durch Immunelektronen- Mikroskopie 1972 erstmals morphologisch charakterisiert. - Um den Zusammenhang zwischen dem gefundenen Virus und einer Gastroenteritis-Erkrankung beweisen zu können, wurde gereinigtes Stuhl-Ultrafiltrat (gewonnen aus menschlichem Kot erkrankter Patienten) an Freiwillige oral verabreicht, die anschließend ebenfalls erkrankten. - Noroviren wurden bisher bei Menschen sowie bei Rindern, Schweinen, Mäusen und Austern entdeckt. - Erreger von epidemisch auftretenden akuter Gastroenteritis stellen die bedeutendste Gruppe dar. - Inkubationszeit von ca. 12-60h!! o plötzlich auftretende Übelkeit o Erbrechen, Durchfall (kein Blut!) o Bauchkrämpfe und seltenes Fieber - Bei Kindern und Jugendlichen tritt viel häufiger Erbrechen als Durchfall auf, bei Erwachsenen überwiegt der Durchfall. - Die Symptome halten meist nur von 24 bis 48 Stunden an. Caliciviren –Norovirus und Sapovirus - laboratorische Diagnose o Keine Züchtung auf Zelllinien o Nur molekularer Nachweis →RT-PCR o Sequenzen Analysis o Stuhl – Virus Antigen Nachweis (Schnelltest) - Therapie: Symptomatisch - orale oder parenterale Rehydratation Noroviren - - Pandemie Epidemie Sehr ansteckend!! o 20 Virionen sind genug o 1 Million Viren / 1 ml Stuhl 20% von Kindern Gastroenteritis 70-90% von nicht bakterischem Durchfall In geschlossenen Gebieten Winter Erbrechens Krankheit in allen Altern Sapoviren - selten - 5-10% von Kindern Gastroenteritis (Krankenhaus) - Hauptsächlich in Kindern Rotaviren - Klassifikation der Rheoviridea - Nukleinsäure - lineare ds(±) RNS - Kapsidtyp - Ikosaeder - Virusgröße: 60-80 nm - Hülle nackt - Gattung o Reovirus „respiratory enteric orphan” – Rhinitis, Pharyngitis, gastrointestinale Probleme - Rotavirus - Coltivirus und Orbivirus o Colorado-Zeckenfiebervirus Rotavirus - 11 dsRNS - Allg.: o Häufigste Verursacher von Gastroenteritis bei Kindern o Weltweit bereitet o Übertragung fäkal-orale o Prävalenz 90% bis zum 3. Lebensjahr o Nosokomiale Infektionen auf Säuglingsstationen - Pathogenese: o Direkt zytotoxische Effekt o NSP4 toxische Effekt o Akt. von Enterische Nervensystem o Ablauf: Virus infiziert die Dünndarmzotten → Enterozyten, Krypten; Zytolytische-Verkürzung der Villi des Duodenums – Resorption-Störungen - Klinik: o Klinik  Inkubationszeit 1-3 Tage  Wässrigen, farblosen-gelbbraunen Durchfällen  Kein Blut  Erbrechnen  Fieber o o o o o Extraintestinale Manifestation  Atemweg Infektionen  ZNS  Leber Diagnostik:  Direkt Virusnachweis im Stuhl (EM, PCR)  Antigen-Antikörper Rapidtest Therapie  Substitution der Dehydrierung Prophylaxe  Hygiene  Rota Schutzimpfung – attenuierte Viren  Mindestalter 6 Woche  Schützt 85% vor einer schwereren Infektion  Schützt 100% vor sehr schweren Inf. Rota- Schutzimpfung - Orale  Pentavalent: G1, G2, G3, G4 und P1A [8]  von Rindern  Monovalent: abgeschwächte G1P1 [8] RNS Viren IV Arbo- und Roboviren (Arena-, Filo, Flavi-, Toga-, Reo-, Orbi- Bunyavirus); Rhabdoviren Arenaviren: Klassifikation der Arenaviridea o ss (-) RNS (2 Seg., teilweise, ambisense) o Kapsidtyp o Virusgröße 50-300 nm o Hülle ja o Arten - Nagern, hemorrhagic Fever  Virus der lymphocytic Choriomeningitis  Lassavirus  Weitere Arenaviren: Junin-, Machupo- ,Sabia-, Juanorarito-virus o Segmente:  S (kleine) Segmente  Nukleoproteine  Glykoproteine Precursor  L (gr.) Segment  virale Polymerase  Z- Protein Altzeitliche Typen Neuzeitliche Typen Träger: Hausmäuse Träger: Nager Europa, Afrika Amerika LCM Junin-, Juanorarito- Virus Lassa- Virus Arena- Virus → chr. persistente Infektion in Nagern Virus der Lymphocytic choriomeningitis Epidemiologie o Australien o Übertragung: Hausmäuse und Goldhamster o KEINE Mensch zu Mensch Übertragung Übertragung o Ausscheidung aus Harnwegen von Mause usw. o Aerosol Pathogenese - o o o o o Klinik o o - - LCM induzierte Meningoenzephalitis Mononukleäre Zell-Infiltrate in den Meningen und um die zerebralen Gefäße Gliaknötchen Virales Antigen in kortikalen Neuron CD4+ Lymphozyten Biphasischer Verlauf  Grippeartige Symptomatik, Schmerz bei Augenbewege, Lymphadenopathie  Meningitische oder enzephalitische Form Krankheitsfolgen  Prognose ist gut.  Bei Schwangerschaft: Abort oder Embryopathie Diagnostik o Direkt Virus Detektion:  Züchtung: in Babymaus  RT-PCR Serologie: Fluoreszenz, KBR, Neutralisationstest Therapie o Keine kausale Therapie Lassavirus Epidemiologie o Westafrika o Übertragung durch infizierte Nager o auch von Mensch zu Mensch Zielzellen o dendritische Zellen o Epithelzellen Pathogenese o 7 Tage nach Primärinfektion o Makrophagen sind die Zielzellen o TNFa und IL-6 – Leber und Milz Nekrosen Klinik o Inkubationszeit 1-2 Wochen o Grippeartige Syndrom o Fieber: morgens und abends o Gastrointestinale und pulmonale Symptome o Ganzkörperexanthem o Petechien und Organeinblutungen Krankheitsfolgen o Pleura und Pericardium- Ergüsse, Nierenversagen, ZNS-Beteiligung, (schlechte Prognose), Pneumonien Diagnostik o Direkt Virus Detektion:  Züchtung: RT-PCR  Serologie: EIA, IFT Therapie: Ribavirin Weitere Arenaviren: Juninvirus, Machupovirus, Sabiavirus, Juanaritovirus Hämorrhagische Fiebererkrankungen in verschiedenen Ländern des südamerikanischen Kontinents Virusträger: infizierte Kleinnager Tierbiss oder Urinkontakt Übertragung auch von Mensch zu Mensch Bunyaviridiae Klassifikation der Bunyaviridae o ss (-)RNS (3 Segmente, teilweise, ambisense) o Kapsidtyp helikal o Virusgröße 80-100 nm o Hülle ja Gattung o Orthobunyavirus Aedes, Culiseta o Phlebovirus Phlebotomus  Pappataci-Fieber- Phlebotomus-Fieber  Rift-Valley-Fieber Virus Nairovirus o Krim-Kongo-hämorrhagisches-Fieber-Virus Zecken Hantavirus Schmierinfektionen o Hämorrhagisches Fieber mit renalem Syndrom Hantavirus: o o o o Orthobunyavirus Europa o o o o USA o o o Hantaan, Seoul, Dobrave, Puumala Zielzelle: Epithelzellen in Lungen und in Nieren Pathogenese  Direkt Zytopathie  Immunologische Schädigungen Klinische Syndrome:  Hämorrhagisches Fieber Nieder Syndrome (HFRS)  Neuropathia epidemica - Puumala Virus  Hantavirus Pulmonarische Syndrome (HPS) Tahyna-Viren Inkoo-Viren Vektor: Aedes, Culiseta Grippeartige Symptomatik California-Enzephalitis-Virus  Aedes  Muskulatur Schädigung  Enzephalitis La-Crosse Virus James-Town Virus Phlebovirus  Phlebotomus-Fieber-Virus Typ Toskana (Pappataci Fieber) o Fieber (bis 40° C), Kopfschmerzen Lichtscheu, Nackensteife und Arthralgien  Rift-Valley-Fieber Virus o 1977 Epidemie in Ägypten 20.000 Erkrankten 600 starben  Grippeartige Krankheitsbild  Komplikationen: Enzephalitis, hämorrhagische Diathese Flaviviridae Klassifikation der Flaviviridae o ss (+)RNS o Kapsidtyp sphärisch, genaue Form nicht bekannt o Virusgröße 45-50 nm o Hülle ja Gattung o Flavivirus o Pestivirus o Hepacivirus Hepatitis C o Hepatitis G Struktur von Flaviviren o E-Protein: Rolle zur Rezeptor- Bindung - o Gruppierung von Flaviviren o Übermittelt durch die Mücken  Gelbfieber Virus  Denguefieber Virus  West-Nile Virus  Japanische Encephalitis Virus o Übermittelt durch die Zecken  Früh-Sommer Meningoenzephalitis Virus o Übermittelt nicht bekannt  Hepatitis C Gelbfieber Erreger o o o Gelbfieber-Virus verursacht Gelbfieber Stadtgelbfieber –Mensch Dschungelgelbfieber – Affe o o Vektoren auf den Menschen übertragen Stechmücken Aedes (Afrika) und Haemagogus (Süd-Amerika) - - - - Krankheitsverlauf/Phase 1 o Fieberkrankheit o Kopf- und Gliederschmerzen, Rückenschmerzen, Schüttelfrost und Übelkeit o Krankheit kann dann vollständig ausheilen o In 15 % der Fälle folgt eine zweite Krankheitsphase Krankheitsverlauf/Phase 2 o Schädigung von Leber  Ikterus  Gerinnung Störungen – Haut-Organblutung  Blutungen im Magen-Darm-Trakt kann es zum Erbrechen von zersetztem, schwarzem Blut kommen o Schädigung von Nieren o Pathogenese: Immunlogische Schädigungen o In etwa 50 % der Fälle kommt es zum Tod o Wird die Infektion überstanden, besteht lebenslange Immunität Diagnose o Virus von Blut  Ziellinien  RT-PCT o Serologie  ELISA, HH o Prävention  Schutzimpfung abgeschwächt (17D) Dengue Fieber Dengue Fieber(DF) o Agent: Dengue Virus  Flavivirus vier Serotypen (DEN-1, DEN-2, DEN-3, DEN-4) Vektor: Stechmücken [Aedes aegypti; Aedes albopictus (Asiatische Tigermücke)] Erkrankung: o Inkubationszeit: 7-10 Tagen o Infekt: 3-7 Tage wie grippaler Infekt o Immunität: nur gegen den jeweiligen Serotypen Klinik: o o o o - - - - Dengue-Fieber Hämorrhagische Dengue-Fieber Dengue-Shock- Syndrom Zielzellen:  Dendritische Zellen, Monozyten, Makrophagen, B-Lymphozyten, T-Lymphozyten  Keine Impfung oder medikamentöse Prophylaxe Dengue-hämorrhagisches Fieber Hämorrhagisches Fieber: Fieber mit Blutungsneigung Verlauf: o grippeähnlich mit zwei-gipfligem Fieber o beim zweiten Schub häufig starke Blutungen o Schock-Syndrom, Blutungen in allen Körperhöhlen, Tod Entstehung: o umstritten o These: Infektion eines Menschen, der immun gegen einen Serotypen ist, mit einem anderen Serotypen Verbreitung o Endemie Gebiet: 2,5 Milliarden Menschen o Inzidenz: einige 10 bis 100 Millionen  95 % der Infizierten sind Kinder Mortalität: o 2-5 %, primär bei Kindern und Jugendlichen o Fatalität der Kinder < 1 Jahr: 30 %. West-Nil Virus Epidemiologie o Afrika, Israel, Mittlerer Osten, Indien teilw. o Südostasien, Rumänien, Italien o USA 2003; 10.000 Erkrankung – 250 Tod o Hauptwirt: wildlebende Vögel o Vektor: Stechmücken Serotypen o WNV 1: Ausbrüche o WNV 2: sporadische Fälle Pathogenese o Mückenstich- regionale Lymphknoten- endogen Lymphe – Blutkreislauf  Milz, Niere, Blut-Hirn-Schranken  Zytotoxische Eigenschaft: Apoptosis  Viele Virusvarianten  Deletion Chemokin- Rezeptor CC5 Klinik o Meist subklinische o Bei 20% grippeähnliche Syndrome o West-Nil-Fieber  Hepatitis, Pankreatitis, Myokarditis, Rhabdomyolysis  Orchitis, Chorioretinitis o <1%: Enzephalitis, Aseptische Meningitis, o Meningoenzephalitis, Acute Flaccid paralysis Diagnostik: o Gewebeprobe RT-PCR o EIAs IgG, IgM Antikörper o Kreisreaktion mit anderen Flaviviren Epidemiologie o Culex o Vögel- Sekrete (z.B. Stuhl usw.) sind ansteckend Therapie o Ribavirin, IFN-a Prävention o Keine Impfung Japanische Encephalitis Virus Häufigstes Arbovirus ZNS-Erkrankungen 20.000 Fälle/Jahr in China, Indian, Südostasien Inkubationszeit: 6-16 Tage Unspezifisches Krankheitsgefühl Nach 2-4 Tagen progressive Kopfschmerzen, Fieber, Rigor, Maskenhaftes Gesicht, Lähmungen der Arme, Bulbärparalyse, Psychotische Syndrome Nach 2-4 Tagen Zustandsbesserung oder Tod (20-50%) - - Diagnose o Zelllinien (Vero, AP16) o Serologie Prävention! o mit tödlichen oder abgeschwächten Viren Schutzimpfung FSME (Frühsommer-Meningoenzephalitis) wird durch FSME-Viren hervorgerufen Vorkommen innerhalb Deutschlands in Bayern und Baden-Württemberg und in einigen Gebieten von Hessen, Thüringen und Rheinland-Pfalz In Endemiegebieten sind bis zu 3,5 Prozent der Zecken –Ixodes ricinus Neurovirulent Neuro invasiv FSME-Subtypen  Europäischer Subtyp  10-30% Krankheiten  Biphasischer Krankheitsverlauf  Postencephalitis Syndrome  Mortalität 0.5-2%  In Kindern milder o Fernöstlicher Subtyp  Monophasischer Krankheitsverlauf  Mortalität 20%  In Kindern schwerer o Sibirischer Subtyp  Chronischer Krankheitsverlauf  Mortalität 6-8% Krankheitsbild: 70% subklinisch Biphasischer Krankheitsverlauf o Grippeartige o Kopfschmerzen, Fieber, Hirnhautentzündung, Gehirnentzündung, Lähmungen, ZNS 1% Prozent der Fälle führt die Erkrankung zum Tode Behandlung: nur symptomatisch möglich Vorbeugung: Impfung Klinischer Verlauf einer akuten FSME-Virusinfektion o - - o Diagnostik o Erregernachweis:  Virusisolierung (Blut, Liquor)  PCR (Blut, Liquor) o Serologie (Blut, Liquor):  ELISA (IgM + IgG)  HHT  NT FSME-Impfstoff o Isolat aus Österreich (Neudörfl) o Vermehrung in Hühnerembryonen o Inaktivierung mit Formalin o Al(OH) als Adjuvans o Serokonversionsrate 97-98% Filoviridae Klassifikation der Filoviridae o ss (-)RNS (Kapsidtyp helikal) o Virusgröße 60-80 nm, bis 14 000 nm Länge o Hülle ja Gattung Art Vorkommen Marburgvirus Marburg Virus Zentralafrika Ebolavirus Zairevirus Zaire, Sudan Pathologie von Marburg and Ebola Nekrotische Schäden im Leberparenchym Milz und Nieren Makrophagen infiziert Intravaskuläre Fibrinablagerungen Erhöhte Gefäßpermeabilität Interstitielle pulmonale Ödeme Fehlfunktion der Nierentubuli, Schock Syndrome Starkes hämorrhagisches Fieber Epidemiologie o Direkt Kontakt – Sekret o Aerosol Erregernachweis: o Virusisolierung o PCR Serologie ist nicht informativ Rhabdoviridae Klassifikation der Rhabdoviridae o ss (-)RNS o Kapsidtyp helikal o Virusgröße 50-90 nm, bis 130-180 nm Länge o Hülle ja Gattung Art Krankheit Lyssavirus Rabiesvirus Tollwut Vesiculovirus VS- Virus Vesikuläre Stomatitis (= VS) - - Epidemiologie o Silvatische Tollwut o Urbane Tollwut Pathogenese o Wildvirus für 3 Tage an der Eintrittspforte, in Muskulatur und Bindegewebe vermehrt – erste Vermehrung Wandert zum Axo- Plasma der Nervenfasern in das ZNS, zweite Vermehrung Rabiesvirus Infektionsweg o Übertragung vom tollwütigen Tier über dessen Speichel. o Übertragung durch Biss, Hautverletzungen oder direkten Speichelkontakt o Ausbruch hängt wesentlich von der Lokalisation, Art und dem Ausmaß der Exposition ab Inkubationszeit o In der Regel 3–8 Wochen. Selten kürzer als 9 Tage, in Einzelfällen bis zu einem oder mehreren Jahren. Bei ZNS-nahen Eintrittspforten kürzere Inkubationszeiten. Reservoir o wild lebende Fleischfresser wie Fuchs (häufigste Infektionsquelle), Dachs, Marder, Reh, Hirsch, Wildschwein, Weidetiere (Rinder, Schafe, Ziegen, Pferde), Hunde und Katzen. o Fledermäuse o Eichhörnchen, Ratten und Mäuse sind in Deutschland nicht bedeutungsvoll o In Amerika Stinktiere, Waschbären, Fledermäuse und Füchse Hauptreservoire - - - Infektionsweg: o Tier- Biss → Repl. in Musk. an Stelle des Biss → Übergriff auf PNS - retrograde Wanderung → Repl. in Stammganglien, schnelles entlangwandern an Nervenzellen → Gehirn → Inf. des Gehirns → Gehirn → Gewebe: Auge, Niere, Speicheldrüse Stadium: o Prodromalstadium: Unspezifisches Krankheitsgefühl o Sensorisches Stadium: Schmerzen oder Juckreiz im Bereich der Verletzungsstelle. Depression, Angstgefühle, vegetative Verstimmung o Exzitationsstadium o Funktionsausfälle des Gehirns - ausgeprägte Hydrophobie. o Krämpfe der Schlundmuskulatur beim Schlucken → Angst vor dem Trinken. o Speichel fließt aus dem Mund, um den Speichel nicht schlucken zu müssen. o Gemütszustand wechselt zwischen aggressiv und depressiv o zunehmend Lähmungen, vor allem der Hirnnerven, ein DD: Guillain-Barré-Syndrom o Paralytisches Stadium: Tod im Koma und unter Atemlähmung; zwischen den ersten Symptomen und dem Tod liegen maximal 7 Tage Diagnostik: o Histopathologie- Negri-Körper o Virus Züchtung  Zelllinien (?) nicht gut CPE  Inokulation in Mause – Gehirn IF-test o Serologie  Antikörper-Nachweis (z. B. IFT, NT, ELISA), Antikörper können zum Nachweis von Impftitern mit dem Neutralisationstest (RFFIT - rapid focus fluorescent inhibition test) nachgewiesen werden. o Virus Antigen detection  Antigennachweise mit dem Kornealtest, direkte Immunfluoreszenz  Nukleinsäure-Nachweis in Speichelproben durch PCR  Hautbiopsien mit Hilfe des direkten Immunfluoreszenztests o Behandlung der Erkrankung:  Behandlung erfolgt symptomatisch unter intensivmedizinischen Bedingungen (Kontrolle von Atmung, Kreislauf, ZNSSymptomen).  Ist die Krankheit bereits ausgebrochen, verläuft sie immer tödlich. o Immunprophylaxe  Totimpfstoff, aus inaktivierten Tollwut-Viren  passive Immunisierung mit Tollwut-Immunglobulin o Vorkommen  in weiten Teilen der Welt verbreitet.  jährlich rund 35.000 Erkrankungen beim Menschen registriert - erheblichen Dunkelziffer  in Deutschland durch orale Immunisierung der Füchse nahezu eliminiert  Präventiv- und Bekämpfungsmaßnahmen  Einflussnahme auf wild lebende Hauptvirusträger durch orale Immunisierung der Füchse – Rekombinante Impfung mit Vacciniavirus enthalt Glykoproteine von Rabies Virus  Hunde attenuated Fix virus o Attenuated virus von Zellkultur  Menschen Totimpfstoff – (HDCV- HumanDiploidCellVaccine) Virologie: - Größen: o Pockenvirus: 300nm o Herpesvirus: 150nm o Retroviridae: 100nm o Influenza Virus: 100nm o Adenovirus: 80nm o Poliovirus: 30nm o Parvovirus: 20nm Zelltrophismus: Spezifität eines Virus für bestimmte Zellen Infektion: Absorption → Penetration → Uncoating → Knospung Einteilung von humanpathogenen Viren nach Genom: DNS Virusfamilie Virusspezies (Auswahl) Erkrankung (Bsp.) Kommentiert [PL4]: It is a serum neutralization (inhibition) test, which means it measures the ability of rabies specific antibodies to neutralize rabies virus and prevent the virus from infecting cells. These antibodies are called rabies virus neutralizing antibodies (RVNA). Hepadnaviridae - H Hep. - B - Virus Herpesviridae - H Humane Herpesviren Hep. B Poxviridae - H H Variolavirus Pocken Molluscum- contagiosum- Virus Dellwarzen Adenoviridae Humane Adenoviren u.a. epidemische Keratokonj. Papillomaviridae Humane Paillomaviren (HPV) Kondylome, Zervixkarzinom Polyomaviridae BK- Virus Nephropathie, hämorrhagische Zystitis JC- Virus Progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML) Parvovirus B19 Ringröteln Virusfamilie Virusspezies (Auswahl) Erkrankung Arenaviridae - H Lassavirus hämorrhagisches Fieber Hantavirus spp. Hämorrhagisches Fieber, Nephropathia epidemica Parvoviridae RNS Bunyaviridae - H - H H Coronaviridae - H Krim- Kongo- Fieber- Virus (CCHF) Hämorrhagisches Fieber Rift- Valley- Fieber- Virus Grippeartiges oder hämorrhagisches Fieber Humane Coronaviren SARS Ebolavirus Hämorrhagisches Fieber Marburgvirus Hämorrhagisches Fieber Denguevirus Dengue FSME- Virus FSME Gelbfiebervirus Gelbfieber Jap. - Enzephalitis - Virus jap. Enzephalitis West - Nile- Virus West- Nile Fieber Filoviridae - H H Flaviviridae - H H H H H Hep. C Virus (HCV) Hep. C Hep. C Influenza - A, B, C Influenza (Grippe) Masern Masern Mumps Mumps RSV (Respiratory Syncytial Virus ) Atm. Wegs Inf. Retroviridae- H HIV- 1/2 HIV/ AIDS Rhabdoviridae - H Rabiesvirus Tollwut Togaviridae - H Rötelnvirus Röteln Caliciviridae Norovirus Brechdurchfall Herpeviridae Hep. - E- Virus Hep. E Picornaviridae Coxsackie- Virus A Hepangina, Hand- Fuß- Mund- KH, Sommergrippe Orthomyxoviridae - H Paramyxoviridae - H H H Pleurodynie, Myokarditis, Sommergrippe Coxsackie- Virus B u.a. Meningoenzephalitis Enterovirus Poliomyelitis Poliovirus Erkältung Rhinovirus Hep. A Hep. - A- Virus Reoviridae Humane Herpesviren Virusfam. Herpesviridae Humane Rotaviren Gastroenteritis Genus (Gattung) Spezies (Art) Erkrankung α - Herpesvirinae HHV-1, Herpes- simplexVirus 1 Herpes labialis HHV-2, Herpes- simplexVirus 2 Herpes genitalis HHV-3 (VZV), VarizellaZoster- Virus Windpocken, Herpes zoster HHV- 5 (CMV) Immungesunde: asymp. oder Mononukleose ähnlich β Zytomegalie- Virus Immunsupprimierte: Pneumonie, Retinitis γ HHV- 6 Exanthema subitum HHV- 7 Dreitagefieber HHV- 4 (EBV) Infektiöse Mononukleose Epstein- Barr- Virus (Kissing- Disease) HHV- 8 Kaposi- Sarkom Diagnostik: Direkter Nachweis - kulturelle Anzucht mit Virusisolierung: typische zytopathische Effekte → Differenzierung verschiedener Virusstämme, phänotypische Resistenztestung - Serologie: spezifische Virusantigene → Immunfluoreszenz oder ELISA (HBs- AG bei Hep. B, CMV- AG) - PCR: Nachweis viraler Nukleinsäure: qualitativ & quantitativ → Virus Genom Nachweis(Virusbestimmung: HIV, HBV, HCV) - Elektronenmikroskopie: keine Routinediagnostik, Identifizierung bisher unbekannter Viren indirekter Nachweis einer Virusinfektion: - Serologie: Virus- AK durch ELISA (z.B. Masern- AK, VZV- AK); IgM → frische Inf., IgG → zurückliegende Inf. / frische Impfung; frischer IgG Titer- Anstieg(x4) in Rekonvaleszenz Serum (ca. 2 Wochen nach Probe entnommen) → frische Inf. - Neutralisationstest: spez. AK in Pat. Serum Hemmung zytopathischer Effekte in Zellkultur (z.B. Enteroviren) - Hämagglutinationshemmtest, HHT: manche Viren → Aggl. von Ery.. Sind spez. AK in Pat. Serum → keine Agglutination (Röteln- Titer) Therapie: - Aciclovir: Nukleosidanalogon, hemmt virale DNA-Poly. → Kettenabbruch; Prodrug → Virale Thymidinkinase → Aciclovir - Monophosphat. HHV-1/2/3 besitzen Thymidinkinasen; sehr gut verträglich; Einsatz für folgende virale Erkrankungen: o Herpes labialis (HSV-1) o Herpes genitalis (HSV-2) o Windpocken (VZV) - Ganciclovir: kann von allen Thymidinkinasen phosphoryliert werden. Beste Wirksamkeit: CMV; hohes Nebenwirkungspotenzial d.h. Indikation: lebensbedrohliche CMV- Inf., Augenlicht bedrohende CMV- Inf. - Interferone: Bind. an Interferonrezeptor → immunmodulierende Wirkung → Therapie: Hep. C, Chr. Hep. B - Ribavirin: Purinanalogon, phos. durch Kinasen der Wirtszellen; breites Spektrum, hohe Tox.; o Indikation: Chr. Hep. C (in Komb. mit Peginterferon), Lassafieber, schwere RSV- Inf.,