Asco 2015 Chicago - Aerzteverlag Medinfo Ag

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ASCO 2015 Chicago Kongressausgabe der info@onkologie 1. Plenary Session 2015: Fortgeschrittenes Melanom Nivolumab ist in der Mono- oder Kombinationstherapie Ipilimumab überlegen Im Rahmen der CheckMate 067-Studie konnte gezeigt werden, das bei Patienten mit einem malignen Melanom die Kombination Nivolumab + Ipilimumab im Vergleich zu einer Monotherapie mit Nivolumab das PFS nur dann verbessert, wenn im Tumor kein PD-L1 exprimiert wird. Bei PD-L1-positiven Tumoren ist aber die Nivolumab-Monotherapie Ipilimumab überlegen. Sowohl Ipilimumab als auch Nivolumab sind Checkpoint-Inhibitoren, wobei Nivolumab (Opdivo®) am PD-1 und Ipilimumab (Yervoy®) am CTLA-4 angreift. Diese unterschiedlichen Angriffspunkte lassen vermuten, dass durch additive bzw. synergistische Effekte eine Kombination beider Substanzen einer Monotherapie überlegen sein könnte. D ie Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology ist unbestritten das Mekka der Onkologen. Auch in diesem Jahr pilgerten wieder 30 000 onkologisch Interessierte nach Chicago, wo sie mit einer kaum noch überschaubaren Fülle an neuen Daten konfrontiert wurden. „Illumination & Innovation“, mit diesem Motto hatten die Veranstalter die Ziele des Kongresses anschaulich beschrieben, nämlich etwas mehr Licht zu bringen in die Dunkelheit, die die Biologie vieler Malignome weiterhin umgibt. Zum anderen aber auch Hoffnung zu geben, dass Innovationen die Düsternis ihrer Prognose, die betroffene Patienten häufig empfinden, aufhellen können; denn die maligne Erkrankung bedeutet in vielen Fällen immer noch ein Todesurteil und das dürfen wir bei aller Begeisterung über Fortschritte bei der Therapie nicht vergessen - so bot der Kongress auch eine „Illumination for Innovation“. Im Rahmen der CheckMate 067-Studie ist man dieser Frage nachgegangen, nämlich ob eine Kombination wirklich effektiver ist als eine Monotherapie mit einem Checkpoint-Inhibitor. Aufgenommen in diese randomisierte, doppel-blinde Phase III-Studie wurden 945 Patienten mit einem fortgeschrittenen malignen Melanom. Die bisher nicht vorbehandelten Patienten erhielten entweder Ipilimumab oder Nivolumab allein oder die Kombination beider Substanzen. Patienten mit der Kombination erreichten ein PFS von 11.5 Monaten, bei einer NivolumabMonotherapie betrug das PFS dagegen nur 6.9 Monate und bei alleiniger Gabe von Ipilimumab sogar nur 2.9 Monate. Bei Patienten mit einer PD-L1-Expression im Tumor von mindestens 5% fand sich allerdings kein Unterschied zwischen der Kombination und der Nivolumab-Monotherapie, in beiden Gruppen betrug das PFS 14 Monate, unter Ipilimumab aber nur 3.9 Monate.  Best of ASCO 2015: Neue Strategien und Perspektiven Doch was waren die „Hot topics“ des Kongresses? Zum einen schreitet die molekulare Diagnostik der Tumoren mit grosser Dynamik fort, allein für das Bronchialkarzinom gibt es bereits 12 verschiedene Biomarker, die als potentielle therapeutische Targets in Frage kommen. Und auch die Immuntherapie bedient sich zunehmend solcher genetischer Prädiktoren wie beispielsweise dem Nachweis einer Störung der DNAReparaturmechanismen (DNA-mismatch repair dysfunction). Ein Problem allerdings sind die tumorale Heterogenität und die genomische Instabilität vieler Malignome, die letztlich zu einer primären oder sekundären Therapieresistenz führen. Das spannendste und interessanteste Thema zur Zeit ist aber sicherlich die Immuntherapie, die neben CheckpointInhibitoren und monoklonalen Antikörpern jetzt auch adoptive Lymphozyten umfasst. Es gibt kaum ein Malignom, bei dem dieses Therapiekonzept nicht im Rahmen klinischer Studien untersucht wird. Doch wann soll eine solche Immuntherapie zum Einsatz kommen, primär oder erst nach Versagen anderer Therapiestrategien? Als Monotherapie oder in Kombination mit der eigentlichen targeted therapy? Und was bringt die Kombination solcher immun-onkologischer Therapiestrategien? Bedeuten sie das Aus für die zielgerichtete Therapie? Und lässt sich mit diesen immunonkologischen Therapiestrategien etwa ein immunologisches Gedächtnis schaffen, so dass eine einmalige Therapie vielleicht ausreicht? Wir waren vor Ort und haben für Sie, liebe Leser, die wichtigsten neuen Studienergebnisse zusammengetragen und mit zahlreichen Schweizer Experten – die uns am Kongress mit Ratschlägen zur Auswahl in der Vielfalt der Beiträge versorgten – und unsere Arbeit mit Informationen, die für Sie interessant sein könnten, unterstützten. Zusätzlich konnten wir einige Experten für ein Interview gewinnen und somit unsere ASCO-Zeitung mit „Swissness“ bereichern. Für diese grossartige Unterstützung möchte ich mich bei Prof. Cerny, Dr. Cathomas, Prof. Renner, PD von Moos, Prof. Güller und Dr. Rothschild ganz herzlich bedanken. Nun wünschen wir Ihnen viel Spass mit unserer ASCO-Zeitung und einen reichen Erkenntnisgewinn. Ihre Eleonore E. Droux, Verlegerin  Bei einer PD-L1-Expression < 5% war der Unterschied im PFS zwischen den drei Behandlungsgruppen aber ausgeprägter als im Gesamtkollektiv, nämlich 11.2 Monate bei der Kombination, 5.3 Monate unter Nivolumab und 2.8 Monate unter Ipilimumab. Die Häufigkeit und die Art der Nebenwirkungen entsprechen den Erfahrungen aus vorangegangenen Studien. Solche traten in der kombiniert behandelten Gruppe häufiger auf als unter den beiden Monotherapien. Die beste Verträglichkeit zeigte die Nivolumab-Monotherapie. „Die Studie zeigt, dass bei Patienten mit fehlender PD-L1-Expression die Kombination deutlich wirksamer ist als eine Monotherapie, doch bei nachgewiesener PD-L1-Expression eine Nivolumab Monotherapie ausreicht“, so Jedd Wolchok, New York. wwhd Hoffnungsvolle Daten für Überlebende pädiatrischer Krebserkrankungen Veränderte pädiatrische Krebstherapie reduziert Spätsterblichkeit Das Umdenken in der pädiatrischen Krebstherapie in Form gesenkter Therapieintensität und frühzeitiger Diagnosestellung im Follow-up mindern die Spätfolgen im Erwachsenenalter. Neue Daten der Childhood Cancer Survivor Studie, die während der Plenary Session am Sonntag vorgestellt wurden (abstract LBA2), zeigten, dass die Anstrengungen, Folgeschäden pädiatrischer Krebsbehandlungen zu reduzieren, in einer Verminderung der Spätsterblichkeit resultierten. Die Rate an Todesfällen infolge einer weiteren Krebserkrankung, Kardiotoxizität und anderer Ursachen hat abgenommen. “Die verbesserten Heilungsraten von Krebserkrankungen im Kindheitsalter sind tatsächlich eine der Erfolgsgeschichten der modernen Medizin”, liess Gregory T. Armstrong, MD, MSCE vom St. Jude Children’s Research Hospital wissen. Bis 2020 wird es ungefähr 500  000 Überlebende einer pädiatrischen Krebserkrankung geben. “Diese 5-Jahres-Überlebenden gehören im weiteren Verlauf noch zur Risikogruppe für Spätfolgen und Spätsterblichkeit.” Die Behandlungen bestimmter Krebsarten im Kindheitsalter wurden mit dem Ziel modifiziert, Spätfolgen zu reduzieren. So wurde beispielsweise die Strahlentherapie (RT) des Kopfes bei akuter lymphoblastischer Leukämie (ALL) verändert, ebenso wie die Dosis und  info@onkologie _ ASCO Kongress 2015 die Anwendung von RT allgemein bei Hodgkin Lymphom sank. Daneben wurden kürzlich nicht nur das Screening und die frühzeitige Diagnosestellung von Spätfolgen verbessert, sondern auch deren Behandlung und unterstützende Pflege. Bei der Childhood Cancer Survivor Studie handelt es sich um eine retrospektive Kohortestudie mit Kindern, deren Krebserkrankung zwischen 1970 und 1999 in einer der 31 teilnehmenden Einrichtungen diagnostiziert wurde. In die Studie eingeschlossen wurden nur die 5-Jahres-Überlebenden. Dies entspricht in der aktuellen Analyse 34 033 pädiatrischen Krebsüberlebenden: Von diesen wurden 9 416 in den 1970er Jahren, 13 181 in den 1980er Jahren und 11 486 in den 1990er Jahren diagnostiziert. Insgesamt traten in dieser Kohorte 3‘958 Todesfälle auf. Die kumulative 15-Jahres-Sterblichkeitsziffer betrug für diejenigen, die in den 1970er Jahren diagnostiziert wurden 10.7%, 7.9% für die in den 1980er Jahren Diagnostizierten und 5.8% für die in den 1990er Jahren Diagnostizierten (p < 0.001). Die ursachenspezifischen kumulativen 15-Jahres Sterblichkeitsziffern unterschieden sich ebenfalls signifikant voneinander. Von den in den 1970er Jahren Diagnostizieren starben 7.1% infolge eines Rezidivs oder Fortschreitens der primären Krebserkrankung im Vergleich zu 4.9% der in den 1980er Jahren und 3.4% der in den 1990er Jahren diagnostizierten Patienten (p < 0.001). Ebenso ist in den drei Gruppen die Sterblichkeitsrate infolge Spätfolgen von 3.1% (1970er Jahre), 2.4% (1980er Jahre) auf 1.9% gefallen (1990er Jahre) (p  <  0.001). Speziell die Rate sekundärer Tumorerkrankungen ist von 1.8% für Patienten, die zwischen 1970 und 1974 diagnostiziert wurden auf 1.0% für Patienten, die zwischen 1990 und 1994 (p < 0.001) diagnostiziert wurden, gefallen. Dies, so Dr. Armstrong, spiegelt die Änderung der Anwendung der RT, insbesondere im kranialen Bereich bei ALL-Patienten, wider. Zwischen 1970 und 1990 sank die Anwendung dieser Therapie bei ALL-Erkrankungen um 85%. Ein Abfall der Sterblichkeitsrate infolge kardialer Erkrankungen von 0.5% in der 70er-Jahre-Gruppe auf 0.1% in der 90er-Jahre-Gruppe spiegelt den abnehmenden Gebrauch von Anthrazyklinen wider, die erwiesenermassen kardiologische Spättoxizitäten aufweisen. „Die Strategie der Senkung der Therapieintensität zur Minderung von Spätfolgen, hat sich zusammen mit der Förderung frühzeitiger Diagnosestellung und verbesserter Behandlung von Spätfolgen in verlängerte Überlebenszeit der Überlebenden übersetzt, so Dr. Armstrong. wwhd 3 American society of Clinical oncologY annual meeting 2015 Frühe Krebserkrankungen der Mundhöhle Elektive Neck Dissection verbessert Überlebensrate Im Vergleich zu einem „Watch and Wait“-Verfahren im Falle einer therapeutischen Neck Dissection (TND) bei Patienten mit frühem Lymphknotennegativem Plattenepithelkarzinom der Mundhöhle hat die elektive Neck Dissection (END) das Gesamtüberleben (OS) um 12.5% verbessert und das Mortalitätsrisiko um 36% reduziert. END verbesserte in dieser Studie ebenfalls das krankheitsfreie Überleben (DFS) um 23.6% und senkte das Rezidivrisiko um 55 %, erläuterte Anil D'Cruz, MBBS, MS, FRCS, vom Tata Memorial Hospital, Indien, bei der Plenary Session am Sonnta (abstract LBA3). “Dieses Thema wurde in der Head and Neck Community in den letzten 50 Jahren heftig diskutiert”, so Dr. D'Cruz. “Es gab für das „Watch and Wait“-Verfahren mit Neck Dissection bei Auftreten positiver Lymphknoten keine endgültige Evidenz für einen Nachteil bezüglich des Überlebens.” Die prospektive, randomisierte PhaseIII-Studie schloss Patienten mit T1 oder T2 Plattenepithelkarzinom der Mundhöhle ein, bei denen eine Exzision über die Mundhöhle möglich war. Der primäre Endpunkt war das OS und der sekundäre Endpunkt das DFS. Für eine Teilnehmerzahl von 710 Patienten zeigte die Studie eine 10%ige Verbesserung des OS für den END- im Vergleich zum TND-Arm, das ein 5-Jahres-Überleben von 60% im TND-Arm erwarten lässt. Eine intention-to-treat-Zwischenanalyse wurde für die ersten 500 der 596 Studienteilnehmer mit einem Mindest-Follow-up von 9 Monaten durchgeführt. Die Studienarme waren bezüglich Lokalisation und Stadium der Erkrankung ausgewogen. Das 3-Jahres-OS war im END-Arm signifikant länger (80.0%) als im TND-Arm (67.5%; hazard ratio [HR] 0.64, 95% CI [0.45, 0.92]; p = 0.014). Das 3-JahresDFS war ebenfalls im END-Arm signifikant höher (69.5%) als im TND-Arm (45.9%; HR 0.45, 95% CI [0.34, 0.59]; p < 0.001). “END sollte die Standardtherapie für Lymphknoten-negative Krebserkrankungen der Mundhöhle in einem frühen Stadium sein”, endete Dr. D'Cruz. “ Bei der Behandlung von acht Patienten mit END wird ein Todesfall verhindert; bei der Behandlung von vier Patienten mit END wird ein Rezidiv verhindert.“ wwhd American society of Clinical oncologY annual meeting 2015 Bestrahlung beim rezidivierten Prostatakarzinom Lokale Krankheitskontrolle aber kein Überlebensvorteil Höhere Dosis gut toleriert Bei Gehirnmetastasen verbessert WBRT zusätzlich zu SRS das Überleben nicht Die WBRT zusätzlich zu SRS verbessert zwar die lokale Krankheitskontrolle, nicht jedoch das OS. Die Vorteile dieser Kombinationstherapie sind individuell gegen die Beeinträchtigungen der kognitiven Fähigkeiten durch die SRS abzuwägen. Eine randomisierte Studie zeigte, dass bei Patienten mit einer bis drei Gehirnmetastasen die eine Strahlentherapie des gesamten Gehirns (WBRT) zusätzlich zur stereotaktischen Radiochirurgie (SRS) erhielten, die lokale Erkrankung verbesserte nicht aber das Gesamtüberleben (OS). Dagegen waren die kognitiven Fähigkeiten durch die zusätzliche WBRT häufiger vermindert, liess Dr. Jan C. Buckner, MD, von der Mayo Clinic wissen. “Für Patienten mit kürzlich diagnostizierten Gehirnmetastasen, die für eine SRS geeignet sind, empfehlen wir eine anfängliche Behandlung mit SRS alleine zusammen mit einer engen Überwachung, um so leistungsfähigere kognitive Fähigkeiten und eine bessere Lebensqualität zu erhalten”, sagte Dr. Buckner, der die Studienergebnisse an Stelle von Paul D. Brown, MD, University of Texas MD Anderson Cancer Center, während der Plenary Session am Sonntag vorstellte (abstract LBA4). SRS behandelt wirksam Gehirnmetastasen, jedoch kommt es bei einer alleinigen SRS zum Auftreten einer hohen Rate an neuen Metastasen und Rezidiven. Adjuvante WBRT, zusätzlich zu SRS, verbessert die lokale Krankheitskontrolle und senkt die Enstehung neuer Gehirnmetastasen. Trotz der verbesserten lokalen Kranheitskontrolle konnte durch den Zusatz der WBRT kein OSVorteil erzielt werden. Es ist daher wichtig, so Dr. Buckner, die Risiken einer WBRT insbesondere für die kognitiven Funktionen zu berücksichtiigen. Um die neurokognitiven Risiken einer WBRT zu beurteilen, wurden Patienten mit einer bis drei Gehirnmetastasen, jede kleiner als 3 cm im MRI, entweder zu alleiniger SRS oder SRS plus WBRT randomisiert. Die kognitiven Fähigkeiten der Patienten wurden vor und nach der Behandlung untersucht. Der primäre Endpunkt der Studie war kognitiver Fortschritt, der definiert war als Abnahme um eine Standardabweichung nach 3 Monaten in einem der sechs verwendeten kognitiven Tests. Die Studienpopulation betrug 213 Patienten. Eine Abnahme der kognitiven Fähigkeiten trat bei zusätzlicher WBRT zu SRS häufiger auf, erläuterte Dr. Buckner, besonders betroffen waren sofortige Wiedergabe, Gedächtnisfunktionen und Sprechflüssigkeit. Auch die Werte für Lebensqualität fielen mit WBRT schlechter aus.  info@onkologie _ ASCO Kongress 2015 wwhd Patienten mit einem biochemischen Rezidiv eines Prostatakarzinoms profitieren von einer intensiven SalvageStrahlentherapie der Prostataloge. Wie eine solche toleriert wird, wurde im Rahmen einer randomisierten Phase III-Studie (SAAK 9/10) bei 344 Patienten untersucht. Sie erhielten entweder 64 Gy bei 32 Bestrahlungen oder 70 Gy über 35 Tage. Die Auswertung bzgl. Verträglichkeit ergab keinen signifikanten Unterschied zwischen den beiden Strahlendosen. Urogenitale Grad 2 und 3-Nebenwirkungen traten unter 64 Gy bei 13.6%, unter 70 Gy bei 18.3% der Patienten auf (p = 0.2). Über Probleme beim Wasserlassen wurde bei der 70 Gy-Bestrahlung allerdings etwas häufiger geklagt. Gastrointestinale Nebenwirkungen vom Grad 2 und 3 fanden sich bei 16.6% unter 64 Gy und bei 17.7% unter 70 Gy. Auch die Unterschiede bzgl. Lebensqualität (QoL) waren nur marginal unterschiedlich. Beibehaltung der Standardtherapie Erstlinientherapie mit Gemcitabin plus Docetaxel bei Weichteilsarkomen? In der GeDDis-Studie, an der die SAKK beteiligt war, wurde die Wirksamkeit der Standardtherapie Doxorubicin mit der Kombinationstherapie Gemcitabin plus Docetaxel verglichen. Hierfür wurden 257 therapienaive Patienten mir fortgeschrittenem nicht operablem oder metastatischem Weichteilsarkom 1:1 randomisiert. Das mittlere Follow-up betrug 19 Monate. Obwohl sich der primäre Endpunkt, PFR, bei 24 Wochen für beide Arme nicht unterschied (46.1% vs. 46.0%), wies die HR eine Überlegenheit für den Doxorubicin-Arm auf (HR 1.28 (95% CI 0.98-1.67, P = 0.07)). Die anfänglich überlappenden PFS-Kurven trenneten sich nach 24 Wochen zu Gunsten von Doxorubicin. Die beste Ansprechrate (CR/PR/SD) betrug für Doxorubicin 65.9% vs. 58.6% für die Kombination aus Gemcitabin und Docetaxel. Doxorubicin erwies sich als weniger toxisch und leichter anzuwenden als die Kombinationstherapie. Daher sollte Doxorubicin die Standard-Erstlinientherapie für die Behandlung lokaler fortgeschrittener/metastatischer Weichteilsarkome bleiben. wwhd 5 Die Highlights aus der Sicht von Schweizer Experten am Amerikanischen Onkologie Kongress 2015 Traditionsgemäss, bereits zum sechsten Mal, fand im Rahmen des ASCO-Kongresses ein „Schweizer Abend“ statt. Unter dem Vorsitz von PD. Dr. med. Roger von Moos, Chur referierten Schweizer Experten, die für ihr Fachgebiet wichtigsten Studien, die auf dem Kongress erstmals vorgestellt wurden - und zwar nach dem Motto „kurz und knapp“. Auch in diesem Jahr wurde ein kurzweiliges Potpourri geboten, wo bereichernd auch Schweizer Kliniken beteiligt waren. Gynäkologische Karzinome Im Rahmen der Phase II MITO END2-Studie wurde bei 108 Patientinnen mit einem fortgeschrittenen (Stadium III-IV) oder rezidivierenden Endometriumkarzinom randomisiert die alleinige Chemotherapie (Carboplatin plus Paclitaxel) mit der Kombination Chemotherapie plus Bevacizumab verglichen. Das PFS wurde durch die Zugabe des monoklonalen Antikörpers von 8.7 auf 13 Monate verlängert (p=0.036), die ORR stieg von 54 auf 72% und eine Tumorkontrolle fand sich nach 6 Monaten bei 69% unter der alleinigen Chemotherapie im Vergleich zu 83% in der Bevacizumab-Gruppe. Bei Gabe des Antikörpers traten häufiger febrile Neutropenien, Hypertonie, thromboembolische Komplikationen und Thrombopenien auf. „Dies ist die erste Studie, die einen Benefit für Bevacizumab beim Endometriumkarzinom zeigen konnte“, so Prof. Dr. med. Christiana Sessa, Bellinzona. Im Rahmen der PORTEC 3-Studie wurde bei Frauen mit einem high-riskEndometriumkarzinom im Rahmen der adjuvanten Therapie eine kombinierte Radio-Chemotherapie (2 Zyklen Cisplatin, anschließend 4 Zyklen Carboplatin plus Paclitaxel) mit einer alleinigen Strahlentherapie verglichen, nachdem in früheren Studien die Radio- und die Chemotherapie sich als gleich wirksam  info@onkologie _ ASCO Kongress 2015 erwiesen hatten. Endpunkte der Studie waren Toxizität und Lebensqualität nach 30 Monaten. Grad 2/3-Nebenwirkungen traten in der Chemotherapie-Gruppe häufiger auf, aber die durch die Chemotherapie beeinträchtigte Lebensqualität hatte sich innerhalb von 2 Jahren wieder normalisiert, nur schwere neurologische Komplikationen hielten über 2 Jahre an. Im Rahmen der Ariel-Studie wurde der Frage nachgegangen, ob bestimmte Biomarker wie HRD (Störung der homologen DNA- Rekombination) Prädiktoren für ein Ansprechen auf eine Therapie mit dem PARP-Inhibitor Rucaparib bei Patientinnen mit einem Ovarialkarzinom sind. Der Nachweis eines genetischen Defekts im homologen Rekombinati- onsmechanismus (HRD- positiv) signalisierte ein therapeutisches Ansprechen sowohl beim mutierten BRCA als auch beim BRCA –Wildtyp, bei HRD-negativen Patientinnen fand sich dagegen ein Ansprechen nur bei mutiertem BRCA. Malignes Melanom „Durch die Einführung sowohl der targeted therapy als auch der Immuntherapie mit Checkpoint-Inhibitoren haben sich die therapeutischen Möglichkeiten in revolutionärer Weise verbessert“, sagte Prof. Dr. med. Olivier Michielin, Lausanne. Im Rahmen der COMBI-d-Studie wurde bei 423 Patienten mit einem metastasierten malignen Melanom, die eine Mutation von BRAF V600/K Referenten: Prof. Christiana Sessa, Prof. Oliver Michielin 7 Referenten: Dr. Alessandra Curioni-Fontecedo Dr. Michael Montemurro zeigten, die Kombinationstherapie aus zwei targeted therapies, nämlich Dabrafenib plus Trametinib, mit einer Dabrafenib-Monotherapie verglichen. Mit der Kombination konnte die OS signifikant von 18.7 Monaten unter der Monotherapie auf 25.1 Monate unter der Kombinationstherapie (HR 0.71) verlängert werden. Die PFS stieg unter der Kombination von 8.8 Monaten auf 11.0 Monate. Die beobachteten Nebenwirkungen entsprachen dem bekannten Nebenwirkungsprofil beider Substanzen. Pembrolizumab ist ein CheckpointInhibitor, nämlich ein PD-1-Inhibitor. In einer Studie konnte mit dieser Substanz bei Patienten mit einem fortgeschrittenen malignen Melanom das PFS von 4.4 auf 13.8 Monate, das OS von 22.8 Monate auf 31.1 Monate verlängert werden. Ein direkter Vergleich mit dem CTLA-4-Inhibitor Ipilimumab (KEYNOTE-006) ergab bzgl. PFS und OS eine signifikante Überlegenheit von Pembrolizumab (PFS: 5.5 bzw. 4.1 Monate unter Pembrolizumab vs. 2.8 Monate unter Ipilimumab; 1-Jahres-Überlebensrate unter Pembrolizumab 74.1 bzw. 68.4% vs. 58.2% unter Ipilimumab). Im Rahmen der CheckMate 067-Studie konnte gezeigt werden, dass sowohl die Kombination des PD-1-Inhibitors Nivolumab plus Ipilimumab als auch die Monotherapie mit Nivolumab im Vergleich zu einer Monotherapie mit Ipilimumab das PFS und die ORR verbessert. Die Kombination Nivolumab plus Ipilimumab war der Monotherapie mit Nivolumab bzgl. PFS allerdings nur dann überlegen, wenn im Tumor kein PD-L1 exprimiert wird. Bei PD-L1-positiven Tumoren war die Nivolumab-Monotherapie der Ipilimumab-Monotherapie überlegen (PFS: 14 Monate unter Nivolumab vs. 3.9 Monate unter Ipilimumab). Nach einer neuen Studie profitieren Patienten mit einem malignen Melanom, bei denen mittels Biopsie Mikrometastasen im Sentinel-Lymphknoten nachgewiesen wurden, nicht von einer totalen Lymphknotendissektion. Das 3-Jahres-Überleben ohne Fernmetastasen erreichten im Operationsarm 80.1% der Patienten, im Beobachtungsarm 80.4%. Das Melanom-spezifische Überleben betrug bei den nur beobachteten Patienten 84.3%, bei den operierten 82.7%. Mesotheliom und Bronchialkarzinom Im Rahmen der MAPS-Studie wurde bei Patienten mit einem Mesotheliom die zusätzliche Gabe von Bevicizumab zu einer kombinierten Chemotherapie mit Cisplatin plus Pemetrexed untersucht. „Durch den monoklonalen Antikörper gegen VEGF konnte das mediane PFS von 7.48 auf 9.59 Monate verlängert werden“, so Dr. med. Alessandra Curioni-Fontecedro, Zürich. Zwischenzeitlich haben die CheckpointInhibitoren auch Einzug gehalten in die Therapie des Bronchialkarzinoms. Im Rahmen der CheckMate 032-Studie wurde die Nivolumab-Monotherapie mit der Kombination Nivolumab plus Ipilimumab bei Patienten mit einem rezidivierten kleinzelligen Bronchialkarzinom verglichen. Es ergab sich jedoch kein signifikanter Unterschied bzgl. ORR. Auch Pembrolizumab wurde im Rahmen der KEYNOTE-28-Studie bei Patienten mit einem fortgeschrittenen kleinzelligen Bronchialkarzinom eingesetzt und zwar bei PD-L1-positiven Tumoren. 35% der Patienten zeigten ein Ansprechen, jedoch nur i.S. einer partiellen Remission. Bei Patienten mit einem fortgeschrittenen oder metastasierten Plattenepithelkarzinom der Lunge wurde Nivolumab als second line-Therapie mit Docetaxel im Rahmen der CheckMate 017-Studie verglichen. Das mediane OS lag in der Nivolumab-Gruppe bei 9.2 Monaten, unter Docetaxel bei 6.0 Monaten. Bei der 1-Jahres-Überlebensrate waren die Vergleichszahlen 42% unter Nivolumab vs. 24% unter Docetaxel. Bei PFS standen 3.5 Monate bei Nivolumab 2.8 Monaten bei Docetaxel gegenüber. Die ORR betrug bei Nivolumab 20%, bei Docetaxel nur 9%. In der LUX-Lung 8-Studie wurde der Tyrosin-Kinase-Inhibitor Afatinib, der verschiedene ErbB-Rezeptoren hemmt, bei 795 Patienten mit einem fortgeschrittenen Plattenepithelkarzinom mit Erlotinib, welches nur EGFR/ErbB1 inhibiert, verglichen. Afatinib verlängerte das PFS von 1.9 Monate unter Erlotinib auf 2.4 Monate, das ORR stieg von 2.8% auf 5.5%. Und auch das OS stieg um 19%, nämlich von 6.8 Monate unter Erlotinib auf 7.9 Monate unter Afatinib. Nach 12 Monaten lebten noch 36.4% in der Afatinib-Gruppe, aber nur 28.2% in der Erlotinib-Gruppe. In der CheckMate 057-Studie wurde Nivolumab bei 582 Patienten mit einem fortgeschrittenen Nicht-Plattenepithel-, Nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom, die mit einem Tyrosinkinase-Inhibitor oder einer Chemotherapie vorbehandelt waren, mit Docetaxel verglichen. Auch her fand sich eine Verlängerung des medianen OS von 9.4 Monate unter Docetaxel auf 12.2 Monate unter Nivolumab. Cabozantinib ist ein neuer Multi-Tyrosinkinase-Inhibitor, der sowohl MET als auch VEGFR-1 und -2 hemmt. Im Rahmen der E1512-Studie wurde die Substanz als Monotherapie oder in Kombination mit Erlotinib mit einer ErlotinibMonotherapie beim Nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom verglichen. Bzgl. OS war Cabozantinib Erlotinib überlegen (4.2 Monate vs. 1.9 Monate). Die Kombination mit Erlotinib ergab einen weiteren leichten Benefit, d.h. eine Steigerung des OS auf 4.7 Monate. Gastrointestinale Karzinome Die neoadjuvante Chemotherapie präoperativ beim primär nicht operablen Adenokarzinom des distalen Ösophagus ist heute etabliert. Im Rahmen der OE05Studie wurde der bisherige Standard Cisplatin plus 5-Fluorouracil (2 Zyklen im Abstand von 3 Wochen) mit einem erweiterten Regime aus Epirubicin, Cisplatin und Capecitabin (4 Zyklen im Abstand von 3 Wochen) verglichen. Die Intensivierung der Therapie führte zwar zu einer stärkeren Tumorrückbildung, aber am Gesamtüberleben änderte sich nichts. Es traten aber mehr Nebenwirkungen bei der intensiveren Therapie auf. Im Rahmen der KEYNOTE-012-Studie wurde Pembrolizumab bei Patienten mit einem fortgeschrittenem Magenkarzinom untersucht. Von den 162 gescreenten Patienten waren nur 40% PD-L1-positiv. Diese wurden dann mit dem Antikörper behandelt und im Durchschnitt über 8.8 Monate nachverfolgt. Die ORR betrug 22% bei zentraler Auswertung und 33% bei der Auswertung durch den Untersucher. Die PFS-Rate nach 6 Monaten betrug 24%, die OS-Rate nach 6 Monaten lag bei 69%. Die Nebenwirkungen waren beherrschbar. „Diese Ergebnisse zeigen, dass Pembrolizumab eine antitumoröse Aktivität auch beim Magenkarzinom entfaltet“, sagte Dr. med. Michael Montemurro, Zürich. Der Einsatz von Rilotumumab beim Magenkarzinom ergab dagegen in der RILOMET-1-Studie eine Übersterblichkeit durch eine Progression der Erkrankung, so dass das Studienprogramm mit dieser Substanz eingestellt wurde. Die Hyaluronsäure ist ein wichtiger Bestandteil der extrazellulären Matrix und beeinflusst Zellmigration, Zellvermehrung und Gefässneubildung. In ent- sprechenden Studien zeigte sich, dass Pankreaskarzinome, die viel Hyaluronsäure bilden, eine bessere Prognose haben. Doch ein therapeutischer Einsatz von Hyaluronsäure erhöht das Risiko für ein thromboembolisches Ereignis incl. Lungenembolie stark, so dass dieses Therapiekonzept keine klinische Anwendung finden wird. In der CALGB 80701-Studie wurde Everolimus mit der Kombination Everolimus plus Bevacizumab bei Patienten mit einem pankreatischen metastasierten neuroendokrinen Karzinom verglichen. Durch die zusätzliche Gabe des Antikörpers wurde das mediane PFS von 14 auf 16.7 Monate verlängert und die ORR von 12 auf 31% erhöht. Doch das OS stieg nur von 35 auf 36.7 Monate. Im Rahmen der HERACLES-Studie wurde die Wirksamkeit und Verträglichkeit einer dualen Anti-HER2-Therapie (Trastuzumab plus Lapatinib) bei Patienten mit einem metastasierten kolorektalen Karzinom mit dem Biomarker KRAS (Exon2) untersucht. Die Gesamtansprechrate lag bei 34.7 (8 von 23 Patienten). 1 Patient zeigte eine Vollremission, die übrigen 7 eine partielle Remission. Bei 30.4% fand sich eine Krankheitsstabilisierung von mehr als 4 Monaten. Im Median vergingen 5.5 Monate bis zum Fortschreiten der Erkrankung. Auch Pembrolizumab entfaltet bei Patienten mit einem metastasierten kolorektalen Karzinom eine günstige Wirkung, allerdings nur wenn der Biomarker „Deficient in Missmatch Repair“ (MMR-deficient) nachweisbar ist. Bei solchen Patienten betrug die ORR 62% im Vergleich zu 0% bei „MMRproficient“-Patienten. Bei Vorliegen von Lebermetastasen verlängert sowohl die Radio-Frequenz-Ablation als auch die selektive interne Radiotherapie mit einem in Mikrosphären verpackten Betastrahler (SIRT) das mediane Überleben. Das PFS lag bei FOLFOX plus Bevacizumab bei 12.6 Monaten, bei zusätzlicher Anwendung von SIRT bei 20.5 Monaten. Referenten: Dr. Richard Cathomas Prof. Stefan Aebi Prof. Thomas Cerny Urogenitale Karzinome „STAMPEDE ist eine randomisierte internationale Multicenter-Studie, an der auch die SAAK massgeblich beteiligt ist“, sagte Dr. med. Richard Cathomas, Chur. Eingeschlossen in die Studie wurden 2.962 Patienten mit einem lokal fortgeschrittenen, hormon-naiven Prostatakarzinom, die entweder nur eine Standardtherapie mit Androgendeprivation und evtl. Bestrahlung oder zusätzlich Docetaxel oder Zoledronsäure oder die Kombination Docetaxel plus Zoledronsäure über 6 Monate erhielten. Durch die zusätzliche Gabe von Docetaxel wurde das mediane OS von 67 auf 77 Monate verlängert, bei Patienten mit Metastasen sogar um 22 Monate, nämlich von 43 auf 65 Monate. Die Zusatztherapie mit Zoledronsäure zeigte auch in der Kombination mit Docetaxel keinen Benefit. In einer anderen Studie (RTOG 0521) wurde die zusätzliche Gabe von Docetaxel bei high-risk-Patienten mit einem lokalisierten Prostatakarzinom untersucht. Dadurch konnte auch bei diesen Patienten das OS nach 4 Jahren von 89 auf 93% verbessert werden. „Angesichts dieser Daten ist die zusätzliche Gabe von Docetaxel bei einem neu diagnostizierten metastasierten Prostatakarzinom der neue Standard, und bei selektierten lokalisierten high-risk-Tumoren ohne Metastasen sollte die Docetaxel-Gabe zumindest diskutiert werden“, so Cathomas. Bei Patienten mit einem metastasierten Nierenzellkarzinom wurde der Tyrosinkinase-Inhibitor Lenvatinib in der Kombination mit Everolimus mit einer Lenvatinib- und Everolimus-Monotherapie verglichen. Das PFS stieg von 5.5 Monaten unter Everolimus und 7.4 Monaten unter Lenvatinib auf 14.6 Monate unter der Kombination. Die Vergleichs- zahlen beim OS waren 15.4 Monate unter Everolimus, 19.1 Monate unter Lenvatinib und 25.5 Monate unter der Kombination. Die Verträglichkeit war akzeptabel. Im Rahmen der ASSURE-Studie erhielten 1.322 Patienten mit einem high-riskNierenzellkarzinom entweder Sorafenib oder Sunitinib oder Placebo i.S. einer adjuvanten Therapie. Bzgl. des 5-Jahres-DFS und auch des 5-Jahres-OS ergab sich kein signifikanter Unterschied zwischen den drei Behandlungsgruppen. „Am besten schnitten Frauen unter Placebo ab“, so Cathomas. Mammakarzinom Eine komplette pathologische Remission bei der neoadjuvanten Therapie des Mammakarzinoms signalisiert eine gute Prognose. „Aber es besteht keine direkte Korrelation zwischen der Zunahme an kompletten pathologischen Remissionen und einem vermindertem Auftreten von Ereignissen, wie das Beispiel Bevacizumab zeigt“, sagte Prof. Dr. med. Stefan Aebi, Luzern. Dieser Antikörper erhöhe zwar die Rate an kompletten pathologischen Remissionen, aber verbessere nicht die Prognose. (Photo vorhanden) Im Rahmen der NeoSphere-Studie wurden jetzt bei 417 Patientinnen vier neoadjuvante Strategien miteinander verglichen: Trastuzumab (T) + Docetaxel (D), Pertuzumab (P) + T + D, P+ T und P  +  D. Durch die Dreier-Kombination konnte der primäre Endpunkt, nämlich die Rate an kompletten pathologischen Remissionen in der Brust um 16.8%, und die Rate an kompletten pathologischen Remissionen an Brust und Axilla um 17.8% gesteigert werden. Die DFS betrug unter T + D 85% im Vergleich zu 92% unter P + T + D. Die Vergleichszahlen für das PFS waren 86% vs. 90%. Für Patientinnen mit einem Triplenegativen Mammakarzinom gibt es bisher keine systemische Therapie, die das Rezidiv-Risiko nach einer adjuvanten Chemotherapie verringern kann. Jetzt konnte erstmals gezeigt werden, dass eine niedrig dosierte Dauertherapie mit Cyclophosphamid und Methotrexat, also Substanzen, die eine antiangiogenetische Wirkung zeigen, das DFS günstig beeinflussen kann, d.h. das 5-Jahres-DFS stieg von 74.7 auf 78.1%. Bezüglich endokriner Therapie können Aromatase-Hemmer wie Letrozol auch noch nach einer 5-jährigen Tamoxifen-Therapie Rezidive verhindern. 360 postmenopausale Frauen mit einem Mammakarzinom, die früher über mindestens 4 Jahre eine adjuvante endokrine Therapie erhalten hatten, jetzt aber seit mindestens 1 Jahr diese nicht mehr eingenommen hatten, erhielten randomisiert entweder Letrozol oder Placebo (LATER-Studie). Das mittlere Follow up betrug 3 Jahre. Durch die späte Gabe des Aromatase-Hemmers konnte die Rate an invasiven Lokalrezidiven von 8.4 auf 1.1%, die DFS-Rate von 11.7 auf 6.1% und die Todesrate von 2.2 auf 1.7% gesenkt werden. Die Frage, ob Denosumab effektiver ist als Bisphosphonate, wird immer wieder diskutiert. Eine neue randomisierte Studie (ABCSG-18) konnte zeigen, dass Denosumab im Hinblick auf die Verhinderung von Frakturen effektiv ist, aber ein Vergleich mit einem Bisphosphonat fand in dieser Studie nicht statt. In einer anderen vergleichenden Studie (SWOG/ Alliance S0307) erwiesen sich alle Bisphosphonate als gleichwertig. Palbociclip hemmt CDK4/6. Im Rahmen der PALOMA-3-Studie wurde diese Substanz bei 512 postmenopausalen Patientinnen mit einem Östrogen -pos., HER2- negativen metastasierten Mammakarzinom nach einem Versagen der endokrinen first line-Therapie untersucht. Die Patientinnen erhielten Palbociclip in Kombination mit Fulvestrant oder Placebo plus Fulvestrant. Mit Palbociclip konnte das PFS von 3.8 Monate auf 9.2 Monate angehoben werden. OSDaten liegen bisher nicht vor. Die Hoffnungen, dass bei einem HER2positiven metastasierten Mammakarzinom Pertuzumab die Wirkung von Trastuzumab-Emtansine (T-DM1) verbessern könnte, haben sich in der MARIANNE-Studie nicht erfüllt. Bei T-DM1 handelt es sich um ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat, welches aus dem Antikörper Trastuzumab und einem zytotoxischen Chemotherapeutikum besteht. Verglichen wurde Docetaxel oder Paclitaxel vs. T-DM1 vs. T-DM1 + Pertuzumab. Bzgl. PFS und ORR gab es keine signifikanten Unterschiede zwischen den drei Behandlungsgruppen. Maligne Lymphome „Die Therapie der malignen Lymphome hat in den letzten Jahren wesentliche Fortschritte erfahren“, sagte Prof. Dr. med. Thomas Cerny, St. Gallen. So stünden heute effektivere Substanzen für bereits bekannte Targets, aber auch Medikamente, die an neuen Targets angreifen, zur Verfügung. Dazu gehören Lenalidomid, Ibrutinib, Idelalisib, Obinutuxumab, Everolimus, P13KdInhibitoren und Brentuximab-Vedotin, die in der Regel zusammen mit Rituximab und CHOP eingesetzt werden. Auch Kombinationen dieser Substanzen ohne Chemotherapeutika sind möglich. Dazu kommen die Checkpoint-Inhibitoren und CAR-T-Zellen, die nach ersten Erfahrungen durchaus vielversprechend sind. Eine noch bessere Genprofilierung dürfte die Behandlung weiter optimieren. (Photo vorhanden) Brentuximab-Vedotin ist der Prototyp eines Immuntoxins. Die Substanz ist ein Konjugat aus einem CD30-spezifischen Antikörper mit dem Chemotherapeutikum Monomethylauristatin E, welches die mitotische Spindel zerstört. Im Rahmen der AETHERA-Studie konnte gezeigt werden, dass die Substanz bei Patienten mit einem Morbus Hodgkin die Konsolidierung nach einer Hochdosis-Chemotherapie mit autologer hämatopoetischer Stammzelltransplantation verbessert, wenn der Verlauf therapierefraktär war oder ein Rezidiv auftrat. Das mediane PFS nach 2 Jahren wurde von 24 auf 43 Monate verlängert. In Kombination mit A(B)VD betrug das PFS nach 14 Monaten 90% und das OS 97% bei Gabe von Brentuximab-Vedotin. Bei refraktärer oder rezidivierter Hodgkin-Erkrankung fand sich bei Gabe des PD-1-Inhibitors Nivolumab nach 14 Monaten eine Ansprechrate von 97%. Mit Pembrolizumab wurden ähnliche Ergebnisse erreicht. Bei den B-Zell-Lymphomen wurden mit einem PD-1-Inhibitor Ansprechraten von ca. 40% erreicht, wobei in 10% eine komplette, in 30% eine partielle Remission eintrat. Die Behandlungsergebnisse waren bei einem follikulären Lymphom (FL) etwas besser als bei einem diffusen Large B-Zell Lymphom (DLBCL). Zahlreiche neue Antikörper-Wirkstoff-Konjugate befinden sich in der klinischen Prüfung. Beim DLBCL werden zwei molekulare Subtypen unterschieden, nämlich ACB und GCB, was für den Verlauf der Erkrankung und die Therapie relevant ist. Mit höherem Lebensalter tritt der ACBTyp, der einen aggressiveren Verlauf zeigt, häufiger auf. Auch sprechen solche Patienten schlechter auf R-CHOP an. Gerade für ältere Patienten mit kardialer Komorbidität ist R-GCVP (Rituximab, Gemcitabine, Cyclophosphamid, Vincristin, Prednison) eine gute Alternative. Ein weiterer neuer vielversprechender Therapieansatz sind CAR-T-Zellen. Dabei werden T-Zellen aktiviert, indem ein sog. chimärer Antigenrezeptor (CAR) in die T-Zelle eingeschleust wird, wodurch deren Spezifität umprogrammiert wird. Erste Studien bei 18 Patienten zeigten eine ORR nach 3 Monaten von 67% (FL: 100%, DLBCL: 50%). Die PFS-Rate nach 6 Monaten betrug insgesamt 59% (DLBCL: 37%, FL: 100%). wwEleonore E. Droux wwDr. med. Peter Stiefelhagen American society of Clinical oncologY annual meeting 2015 Interview mit Dr. med. Richard Cathomas, Chur Highlights Urogenitale Tumoren Welches sind Ihre persönlichen Highlights vom ASCO 2015? Dass die hervorragenden Resultate der STAMPEDE Studie in der oral Session präsentiert wurden und auch von Prof. Ian Tannock gut aufgenommen wurden, war sicherlich mein persönliches Highlight dieses Jahr. Dies insbesondere auch in Anbetracht der Tatsache, dass die Projektgruppe urogenitale Tumoren der SAKK als einzige ausländische Kooperation bei STAMPEDE dabei ist. Daneben gewichte ich die kritische Beleuchtung der Kostenexplosion im Bereich der onkologischen Medikamente durch Prof. Leonard Saltz an der Plenary Session als einen der wichtigsten Beiträge und ich kann nur jedem Onkologen empfehlen, diesen Talk anzuschauen. ? sich auch beim RCC, dass adjuvante Therapien mit Angiogenesehemmern wohl keinen Einfluss auf das krankheitsfreie Überleben haben. Interessant beim Prostatakarzinom waren zudem die Berichte über die zunehmende Häufigkeit von kleinzelligen Karzinomen und Karzinomen mit neuroendokriner Differenzierung nach Behandlung mit den neuartigen antihormonellen Therapien Abirateron oder Enzalutamid (abstract 5003). Dies ist eine wichtige Erkenntnis und sollte in der Klinik dazu führen, dass bei weiterem Fortschreiten des kastrationsresistenten Prostatakarzinoms unter Abirateron/ Enzalutamid vermehrt Re-Biopsien vorgenommen werden, um die genaue Histologie zu klären. Dieses Jahr war die Kostenfrage ein zentrales Thema – wie denken Sie könnten diese Probleme gelöst werden? Es ist wichtig, dass ASCO als grösste onkologische Fachgesellschaft diese Problematik zum ersten Mal richtig aufgenommen hat. Es braucht eine gemeinsame Strategie von Politik, Versicherern, Pharmaindustrie und Ärzten, um hier einen Weg zu finden, damit die Vorteile der neuen Therapien möglichst ohne Rationierung allen Patienten zuteil werden können. Es müssen innovative Wege der Entschädigung gefunden werden, die sich vermehrt am Benefit einer Therapie beim einzelnen Patienten orientiert. Es braucht auf jeden Fall eine Diskussion in der Gesellschaft darüber, was tragbar und sinnvoll ist und wo Grenzen erreicht sind. Des Weiteren muss versucht werden, die Vorteile der neuen Therapien noch besser zu erforschen: gerade im Bereich der Immun-Onkologie sind noch sehr viele Fragen zur optimalen Therapie offen (prädiktive Biomarker, Kombinationen, Dauer, Dosis) und hier besteht noch viel Raum für Optimierung dieser sehr vielversprechenden Therapien. wwEleonore E. Droux ? Gibt es wichtige neue Erkenntnisse? Practice changing im Bereich Prostatakarzinom ist die Bestätigung einer bedeutenden Verbesserung des Gesamtüberlebens (OS) durch die frühzeitige Gabe von Docetaxel bei Patienten mit neu diagnostiziertem metastasiertem sogenanntem kastrationssensiblen Prostatakarzinom (abstract 5001). Letztes Jahr zeigte die CHAARTED Studie einen signifikanten OS-Vorteil von 13 Monaten (17 Monate für die Gruppe mit hohem Tumorvolumen) und jetzt konnte STAMPEDE dies mit einem OS-Vorteil von 22 Monaten durch die Gabe von 6 Zyklen Docetaxel neben der Androgendeprivation (ADT) im Vergleich zu einer alleinigen ADT bestätigen. ? Welche Resultate sind für Sie besonders wichtig? / Gibt es Daten, die Sie überrascht / enttäuscht haben? Wichtig zu kennen sind die negativen Resultate der ASSURE Studie (abstract 4508). Diese grosse randomisierte doppelblinde Studie mit 1943 Patienten zeigte keinerlei Vorteil einer adjuvanten Therapie mit Sorafenib oder Sunitinib (während einem Jahr) für Patienten mit lokalisiertem Nierenzellkarzinom (RCC). Leider zeigt ?  info@onkologie _ ASCO Kongress 2015 Androgendeprivation plus Docetaxel Der neue Standard für das lokal fortgeschrittene und metastasierte Prostatakarzinom Die STAMPEDE-Studie konnte zeigen, dass Patienten mit einem lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Prostatakarzinom von der Therapie mit Docetaxel zusätzlich zur Standardtherapie mit Androgendeprivation profitieren. Dagegen brachte die zusätzliche Gabe von Zoledronsäure mit oder ohne Docetaxel keinen Benefit. STAMPEDE ist eine randomisierte internationale Multizenterstudie, an der auch die SAKK massgeblich beteiligt ist. Ziel der mehrarmigen und mehrphasigen randomisierten und kontrollierten Studie ist die Evaluation der Sicherheit und des Therapieeffekts neuer Therapieansätze bei der Behandlung des lokal fortgeschrittenen, hormonnaiven Prostatakarzinoms. Eingeschlossen in die Studie wurden 2962 Patienten, die entsprechende einer Verteilung von 2 : 1 : 1 : 1 entweder nur eine Standardtherapie mit Androgendeprivation und evtl. Bestrahlung oder zusätzlich 6 Zyklen Docetaxel oder zusätzlich Zoledronsäure für 2 Jahre oder zusätzlich Docetaxel plus Zoledronsäure erhielten. Bei 61% dieser Patienten bestand eine Metastasierung, bei den restlichen war der Tumor lokal fortgeschritten. Das mediane Follow up betrug 42 Monate. In der Gruppe mit der ausschliesslichen Standardtherapie verstarben 405 Patienten, in der Gruppe die zusätzlich mit Docetaxel behandelt wurden 165. Durch die zusätzliche Gabe von Docetaxel wurde das mediane OS von 67 Monate auf 77 Monate verlängert (HR = 0.76, p = 0.003). Das PFS stieg von 21 auf 37 Monate (HR = 0.62, p = 0.0000000001). Bei Patienten mit Metastasen wurde das OS sogar um 22 Monate, nämlich von 43 auf 65 Monate verlängert (HR=0.73, p = 0.002). Die alleinige zusätzliche Gabe von Zoledronsäure hatte keinen zusätzlichen Effekt im Vergleich zur Standardtherapie. Auch in der Kombination mit Docetaxel konnte kein zusätzlicher Benefit dokumentiert werden. Unter der Standardtherapie lag die Rate an Nebenwirkungen Grad 3–5 bei 31%, durch die zusätzliche Gabe von Docetaxel stieg sie auf über 50%. „Angesichts dieser Daten sollte bei geeigneten Patienten mit einem neu diagnostizierten metastasierten Prostatakarzinom immer eine zusätzliche Docetaxel-Therapie eingesetzt werden, und bei selektierten high risk-Patienten ohne Metastasen sollte eine solche zumindest immer diskutiert werden“, so Nicholas D. James, Birmingham. 13 American society of Clinical oncologY annual meeting 2015 Nivolumab beim NSCLC Wirksamkeit beim Plattenepithelund Adenokarzinom belegt Im Rahmen zweier klinischer Studien konnte der Checkpoint-Inhibitor Nivolumab sowohl beim fortgeschrittenen Plattenepithel-, als auch beim Adenokarzinom der Lunge seine Überlegenheit gegenüber Docetaxel in der second line-Therapie unter Beweis stellen. Nivolumab (Opdivo®) ist ein Checkpoint-, genauer gesagt ein PD-1 Inhibitor. Im Rahmen einer Phase III-Studie (CheckMate 017) wurde die Substanz bei Patienten mit einem fortgeschrittenen Plattenepithelkarzinom der Lunge als second line-Therapie mit Docetaxel verglichen. Eingeschlossen wurden 272 Patienten, die randomisiert entweder 3 mg/kg KG Nivolumab alle 2 Wochen oder 75 mg/m2 KÖF Docetaxel alle 3 Wochen erhielten, bis ein Progress eintrat. Der primäre Endpunkt der Studie war das OS. Mit Nivolumab betrug das mediane OS 9.2 Monate, mit Docetaxel dagegen nur 6.0 Monate (HR: 0.59; p = 0.00025). Das Sterberisiko konnte mit Nivolumab um 41% gesenkt werden (HR: 0.59; p < 0.001). Nach einem Jahr lebten noch 42% in der Nivolumab-Gruppe im Vergleich zu 24% in der Docetaxel-Gruppe. Die Response-Rate betrug bei Nivolumab 20%, bei Docetaxel nur 9%. Die Vergleichszahlen beim PFS waren 3.5 Monate bei Nivolumab vs. 2.8 Monate bei Docetaxel. Die PD-1-Expression hatte keinerlei Einfluss auf die Behandlungsergebnisse. Nivolumab wurde aber deutlich besser vertragen als Docetaxel, d.h. Grad 3- oder 4- Nebenwirkungen traten unter Nivolumab bei 7%, unter Docetaxel bei 55% der Patienten auf. In der CheckMate 057-Studie wurde Nivolumab bei 582 Patienten mit einem fortgeschrittenen Nicht-Plattenepithel, Nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom, die mit einer Chemotherapie bzw. einem Tyrosinkinase-Inhibitor vorbehandelt waren, mit Docetaxel verglichen. Auch hier fand sich eine Verlängerung des medianen OS von 9.4 Monate unter Docetaxel auf 12.2 Monate unter Nivolumab. (HR = 0.73; p = 0.00155). Bzgl. der Ansprechrate lag diese bei 19.2% unter Nivolumab und nur bei 12.4% unter Docetaxel. Die Dauer des Ansprechens betrug unter Nivolumab im Durchschnitt 17.1 Monate, unter Docetaxel nur 5.6 Monate. Bei Patienten mit einer PD-1-Expression stieg das OS sogar von 9 Monate auf 17 Monate. „Nach diesen Daten hat sich Nivolumab einen festen Stellenwert bei der Behandlung des NSCLC erobert“, so Luis Paz-Ares, Madrid. 14 info@onkologie _ ASCO Kongress 2015 American society of Clinical oncologY annual meeting 2015 Metastasiertes Nierenzellkarzinom Everolimus ist eine wirksame second line-Strategie In der second line-Therapie bei Patienten mit einem metastasierten Nieren­zellkarzinom zeigte der mTOR-Inhibitor Everolimus (Afinitor®) im Rahmen der RECORD-4-Studie erneut einen Benefit. Everolimus ist ein intravenös zu verabreichender mTOR-Inhibitor, d.h. die Substanz hemmt das mTOR-Protein in der Signalkaskade, welches als Aktivator intrazellulärer Kinasen fungiert. In der RECORD-4-Studie erhielten Patienten mit metasiertem Nierenzellkarzinom mit einer Tumorprogression, die in der first line Therapie entweder mit Sunitinib oder einer anderen Anti-VEGF- Substanz wie Sorafenib, Bevacizumab, Pazopanib oder einem Zytokin behandelt wurden, Everolimus in einer Dosierung von 10 mg täglich. Damit konnte ein PFS von durchschnittlich 7,8 Monaten erreicht werden (5.7 Monate bei einer Sunitinib-Vorbehandlung, 7.5 Mo- nate bei einer anderen Vorbehandlung). Die ORR betrug im Median 7.5%, wobei meist eine Stabilisierung der Erkrankung erreicht wurde. Am stärksten profitierten Patienten mit einer Zytokin-Vorbehandlung. Bei 56% der Patienten trat eine Nebenwirkung Grad 3/4 auf. „Diese Studie bestätigt den klinischen Benefit von Everolimus als Zweitlinientherapie bei Patienten mit einem metastasierten Nierenzellkarzinom mit einer Progression nach einer first line-Therapie mit einer Anti-VEGF-Therapie“, so Studienleiter R. Motzer, New York. Prävention des nichtmelanozytären Hautkrebs Vitamin B3 senkt des Risiko UV-Strahlung ist der entscheidende Risikofaktor für den nicht-melanozytären Hautkrebs. Die ONTRAC-Studie konnte jetzt zeigen, dass Vitamin B3 das Risiko senkt. Deshalb sollte diese Substanz bei allen Patienten zum Einsatz kommen, die bereits an einem nicht-melanozytären Hautkrebs erkrankt waren. Die Sonnenexposition ist der wichtigste Risikofaktor für nicht-melanozytäre maligne Hauttumoren wie Basaliom und Stachelzellkarzinom. Doch trotz intensiver Werbung für einen adäquaten Sonnenschutz treten diese Tumoren immer häufiger auf. In Australien ist mittlerweile jeder Zweite betroffen. Der Frage, ob durch eine Vitamin B3-Chemopräventiondas Risiko beeinflusst werden kann, ging die australische Phase-3-ONTRAC-Studie nach. Dabei handelt es sich um eine doppelblinde, multizentrische Studie, in die 386 immunkompetente Hochrisikopatienten, die in den letzten 5 Jahren zweimal an einem nicht-melanozytären Hautkrebs erkrankt waren, eingeschlossen wurden. Sie erhielten über ein Jahr entweder 2 x 500  mg Nicotinamid täglich oder Plazebo. Der primäre Endpunkt, erneutes Auftreten von Hautkrebs, konnte durch Vitamin B3 signifikant um 23% gesenkt werden. Das Risiko für eine aktinische Keratose wurde um 13% gesenkt. 6 Monate nach Beendigung der Therapie war dieser Effekt allerdings nicht mehr nachweisbar. Die günstige Vitamin B3-Wirkung dürfte darauf beruhen, dass diese Substanz DNA-Reparaturmechanismen verstärkt und gleichzeitig die kutane Immunsuppression nach UV-Strahlenexposition unterdrückt. „Diese Ergebnisse sprechen dafür, bei Patienten, die bereits an nicht-melanozytärem Hautkrebs erkrankt waren, eine gut verträgliche und kostengünstige Chemoprävention mit Vitamin B3 einzuleiten“, so der Studienleiter Dr. Andrew James Martin, Sydney.  info@onkologie _ ASCO Kongress 2015 15 American society of Clinical oncologY annual meeting 2015 Duktales Karzinom in situ: neue gute adjuvante Therapieoption Anastrazol zeigt höhere brustkrebsfreie Überlebenraten als Tamoxifen Die NRG Oncology/NSABP B-35-Studie zeigte, dass postklimakterische Frauen mit Duktalem Karzinom in situ (DCIS) eine zusätzliche Option in der Brustkrebsprävention haben könnten. Die Studie verglich DCIS-Überlebende, die fünf Jahre mit der Standardtherapie Tamoxifen bzw. fünf Jahren mit dem Aromatase-Inhibitor Anastrazol behandelt wurden (abstract LBA500). “Die guten Neuigkeiten sind, dass Tamoxifen und Anastrazol beide sehr wirksam sind, aber es scheint, dass mit Anastrazol-behandelt Frauen bessere Chancen haben ”, erläuterte der Studienleiter Dr. Richard G. Margolese, Montreal, Kanada. “Frauen sollten auch Unterschiede bei den Nebenwirkungen bedenken, wenn sie Behandlungsoptionen mit ihren Ärzten besprechen.” DCIS-Patientinnen haben ein erhöhtes Risiko für invasiven Brustkrebs, obwohl brustkrebsbedingter Tod nach Strahlentherapie und Lumpektomie selten auftritt. Während sowohl Tamoxifen als auch Aromatase-Inhibitoren bisher zur Prävention von Rezidiven angewendet worden sind, ist dies die erste Studie, die beide Therapieformen bei Frauen mit DCIS vergleicht. In dieser Studie wurden 3104 postklimakterische Hormonrezeptor-positive DCIS-Patientinnen randomisiert zu täglicher Tamoxifen- oder Anastrazol-Therapie über einen Zeitraum von 5 Jahren. Vor der Hormontherapie hatten sich alle Patientinnen eine Lumpektomie und Strahlentherapie unterzogen. Nach einer mittleren Follow-up-Zeit von 8.6 Jahren wurden bei 114 Patientinnen im Tamoxifen-Arm und bei 84 im Anastrazol-Arm Brustkrebs diagnostiziert (DCIS-Rezidive und neue Brustkrebserkrankung in Form von DCIS oder invasiv in derselben oder der anderen Brust). Die 10-Jahreskrankheitsfreie Rate war in der Anastra- zol-Gruppe statistisch signifikant höher als in der Tamoxifen-Gruppe (93.5% vs. 89.2%). In der Tamoxifen-Gruppe traten acht Brustkrebs-bedingte Todesfälle auf, in der Anastrazol-Gruppe fünf. Während die 10-Jahres-Gesamtüberlebensraten in beiden Gruppen vergleichbar waren (92.5% für Anastrazol und 92.1% für Tamoxifen), zeigte eine SubgruppenAnalyse, dass Anastrazol bei über 60jährigen Frauen möglicherweise Tamoxifen nicht überlegen ist. Prinzipiell gab es keine bedeutenden Unterschiede in den Toxizitätprofilen dieser Wirkstoffe. Die häufigste Nebenwirkung von Anastrazol war beschleunigte Osteoporose mit dadurch bedingtem erhöhtem Frakturrisiko. In der Tat traten in der Anastrazol-Gruppe häufiger, wenn auch nicht statistisch signifikant, Knochenbrüche auf als in der TamoxifenGruppe. Ausserdem war die Behandlung mit Tamoxifen mit höheren Raten an Gebärmutterkrebs assoziiert, allerdings auch hier nicht statistisch signifikant. wwhd Neoadjuvante Therapie beim Mammakarzinom T-DM1 (Kadcyla®) beim metastasierten Mammakarzinom Pertuzumab verbessert die Prognose auch langfristig Auch bei älteren Patienten ist Sicherheitsprofil gut Die zusätzliche Gabe von Pertuzumab (Perjeta®) in der neoadjuvanten Situation zusätzlich zu Docetaxel + Trastuzumab (Herceptin®) verbessert nicht nur die Rate an pathologischen Remissionen, sondern auch längerfristig die DFR und PFR. T-DM1 (Kadcyla®) ist ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat, das laut offizieller Empfehlungen bevorzugt als Zweit- und Drittlinien -Therapie beim metastasierten HER2-positiven Mammakarzinom eingesetzt werden sollte. Im Rahmen der NeoSphere-Studie wurden bei Patienten mit einem lokal fortgeschrittenen oder inflammatorischen oder frühen HER2-positiven Mammakarzinom vier verschiedene neoadjuvante Therapiestrategien mit einander verglichen: Trastuzumab (T) + Docetaxel (D), Pertuzumab (P) + T + D, P + T und P + D. Eingeschlossen in die Studie wurden 417 Patientinnen, die jeweils vier Therapie-Zyklen erhielten. Durch die zusätzliche Gabe von P zu T + D konnte der primäre Endpunkt, nämlich die pathologisch komplette Ansprechrate in der Brust statistisch signifikant um 16.8% (p = 0.014) und die Rate an pathologischen kompletten Remissionen in Brust und Axilla um 17.8% gesteigert werden.  info@onkologie _ ASCO Kongress 2015 Jetzt wurden die Daten zum DFS (krankheitsfreies Überleben) und PFS (progressionsfreies Überleben) 3 Jahre nach der neoadjuvanten Therapie vorgestellt. Die DFS betrug bei T + D 85% im Vergleich zu 92% bei P + T +D (HR: 0.60). Die Vergleichszahlen für das PFS waren 86% vs. 90% (HR: 0.69). Nach Gabe von P + D fand sich ein 3-Jahres-DFS von 88%, nach Gabe von P + D 84% (HR: 0.68). Beim PFS waren die Vergleichswerte 81% vs. 82% (0.54). „Diese Daten belegen, dass der Benefit einer höheren pathologischen Remission durch die zusätzliche Gabe von Pertuzumab in der neoadjuvanten Situation auch einen langfristigen Überlebensvorteil garantiert“, so Lucia Gianni, Mailand. Eine Analyse der Daten aus den Zulassungsstudien liess vermuten, dass die Substanz bei älteren Patientinnen > 65 Jahre vielleicht ein schlechteres Sicherheitsprofil zeigt. Deshalb wurde im Rahmen der KAMILLA-Studie gezielt auch dieser Fragestellung nachgegangen, wobei die Daten von insgesamt 2001 Patientinnen ausgewertet wurden. Die Patientinnen > 65 Jahre hatten eine längere Krankheitsdauer seit Diagnosestellung (6.3 vs. 4.8 Jahre) und seltener Hirnmetastasen (10.2 vs. 21.6%). Die Auswertung der Daten ergab, dass in der Tat ältere Patientinnen die Therapie häufiger abbrechen mussten und zwar wegen Nebenwirkungen als Frauen < 65 Jahre (14.3 vs. 9.5%). Fatale Nebenwirkungen wurden bei > 65-Jährigen in 2.7%, bei < 65-Jährigen bei 1.0% beobachtet. Die Vergleichszahlen bzgl. schwerer Nebenwirkungen ab Grad 3 sind 42.9% vs. 33.2%. Doch bei den häufigsten Nebenwirkungen wie Anämie, Thrombozytopenie, Fatigue, Hepatotoxizität und Hämorrhagien fand sich kein wesentlicher Unterschied zwischen den beiden Altersgruppen, sie traten insgesamt relativ selten auf. Somit ist das Sicherheitsprofil bei beiden Altersgruppen durchaus vergleichbar. 17 Kolorektales Karzinom Auch in der Sekundärprävention ist ASS wirksam ASS entfaltet unbestritten eine chemopräventive Wirkung im Hinblick auf das kolorektale Karzinom. Neue Registerdaten zeigen, dass die Einnahme dieser Substanz auch nach der Manifestation des Tumors die Prognose günstig beeinflussen kann. Es gilt heute als gesichert, dass die regelmässige Einnahme von ASS i.S. einer Primärprävention die Manifestation eines kolorektalen Karzinoms verhindern kann. Ob eine regelmässige Einnahme dieser Substanz auch dann, wenn keine vaskuläre Indikation vorliegt, als primäre Chemoprävention des kolorektalen Karzinoms sinnvoll ist, darüber wird kontrovers diskutiert; denn einer möglichen Krebsprävention muss das erhöhte Blutungsrisiko gegenüber gestellt werden. Jetzt wurde im Rahmen einer populationsbezogenen retrospektiven Analyse der Frage nachgegangen, ob ASS bei Patienten mit einem kolorektalen Karzinom das Tumor-spezifische und das Gesamtüberleben günstig beeinflussen kann. Ausgewertet wurden die Registerdaten von 25 644 Patienten mit einem kolorektalen Karzinom, von denen 6.109 erst, nachdem das kolorektale Karzinom diagnostiziert war, mit der Einnahme von ASS begonnen hatten. Die durchschnittliche Beobachtungsdauer betrug Fortgeschrittenes oder metastasiertes Mammakarzinom beiden Antikörpern Vinorelbin appliziert. Die Therapie erfolgte als first line-Regime. Dabei handelt es sich um eine offene multizentrische Phase II-Studie. Ein Teil der Patientinnen erhielt die beiden Substanzen jeweils in einer separaten Infusion, der anderer Teil, nämlich 107 Patientinnen, bekamen ab dem zweiten Zyklus nur noch eine Infusion mit beiden Antikörpern über 60 Minuten. Primärer Endpunkt der Studie war ORR, sekundäre Endpunkte waren PFS, OS und Sicherheit. Eine Interimsanalyse ergab folgende Nebenwirkungen bei den Patientinnen, die nur eine Infusion erhielten: Neutropenie (30.8%), Hypertonie (13.1%), Diarrhoen (5.6%) und gamma-GT-Erhöhung (4.7%) und Fatigue (4.7%). Insgesamt war das Nebenwirkungs- und Sicherheitsprofil durchaus vergleichbar mit der Einzelgabe. Für die Patientinnen dürfte die Therapie mit einer Infusion aber sicherlich angenehmer sein. Die Daten zur Wirksamkeit liegen noch nicht vor. vermuten, dass die Kombination T-DM1 plus Pertuzumab (Perjeta®) eine synergistische Wirksamkeit entfalten könnte. In der MARIANNE-Studie wurden deshalb bei Patientinnen mit einem HER2positiven progressiven bzw. rezidivierten oder metastasierten Mammakarzinom drei first line-Therapiestrategien miteinander verglichen: Docetaxel oder Paclitaxel allein (365 Patientinnen) oder T-DM1 allein (367 Patientinnen) oder T-DM1 + Pertuzumab (363 Patientinnen). Primärer Endpunkt der Studie war das PFS. Die Beobachtungszeit betrug im Mittel 35 Monate. „Die Auswertung der Daten ergab keine Unterlegenheit, aber auch keine Überlegenheit der T-DM1 + Pertuzu­mab- Kombination gegenüber der alleinigen T-DM1-Gabe“, so Paul Anthony Ellis, London. Das mediane PFS lag in der Taxan-Gruppe bei 13.7 Monaten, in der T-DM1-Gruppe bei 14.1 Monaten (HR: 0.91, p = 0.31 vs. Taxan) und in der T-DM1 + P-Gruppe bei 15.2 Monaten (HR: 0.87, p = 0.14 vs. Taxan, HR: 0.91, p = 0.31 vs. T-DM1). Die ORR betrug 67.9% beim Taxan, 59.7% beim T-DM1 und 64.2% beim T-DM1 + P. Die Vergleichszahlen bei der Dauer der Wirkung waren 12.5 Monate vs. 20.7 Monate vs. 21.2 Monate. Bzgl. der Nebenwirkung Neutropenie schnitten die beiden mit T-DM1 bzw. T-DM1 + P behandelten Patientinnen im Vergleich zur Taxan-Gruppe deutlich günstiger ab (19.8% vs. 4.4% vs. 2.7%). Trastuzumab und Pertuzumab können zusammen in einer Infusion verabreicht werden Bei Patientinnen mit einem lokal fortgeschrittenen oder metastasierten HER2-positiven Mammakarzinom wird nach den Ergebnissen der CLEOPATRA–Studie das Überleben durch die Gabe von Pertuzumab zusätzlich zu Trastuzumab + Chemotherapie deutlich verbessert. Bisher wurden die beiden Antikörper nacheinander gegeben. Im Rahmen der VELVET-Studie wurde jetzt untersucht, ob beide Substanzen in einer einzigen Infusion verabreicht werden können. Als Chemotherapeutikum wurde nach den Metastasiertes Mammakarzinom Pertuzumab kann Wirksamkeit von T-DM1 nicht verbessern Die Hoffnungen, dass bei HER2-positivem metastasierten Mammakarzinom Pertuzumab die Wirkung von T-DM1 verbessern könnte, haben sich in der MARIANNE-Studie nicht erfüllt. Trastuzumab-Emtansine (T-DM1, Kadcyla®) ist ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat, d.h. das Medikament enthält den gegen Human Epidermal Growth Factor Receptor2 (HER2) gerichteten Antikörper Trastuzumab und das zytotoxische 18 Chemotherapeutikum DM1. In früheren Studien (EMILIA und TH3RESA) erwies sich Kadcyla® bzgl. PFS und OS der Kombination Lapatinib plus Capecitabine als überlegen und zeigte ein sehr gutes Sicherheitsprofil. In vitro-Studien liessen 2.2 Jahre. In der ASS-Gruppe verstarben innerhalb dieses Zeitraums 34.2% der Patienten, 19.2% dieser Todesfälle waren Tumor-spezifisch. In der Patientengruppe ohne ASS verstarben 38.9% und 33.5% dieser Todesfälle waren Tumor-spezifisch. Die Unterschiede waren signifikant (HR: 0.53, p < 0.001 bzgl. Tumor-spezifischer Tod, HR: 0.71, p < 0.001 bzgl. Gesamtüberleben). „Kurzum, ASS zeigte eine von anderen Faktoren unabhängige günstige prognostische Wirkung“, so Simer Bains, Oslo. info@onkologie _ ASCO Kongress 2015 Kombination von zwei Checkpoint-Inhibitoren Nebenwirkungen sind beherrschbar Mit Checkpoint-Inhibitoren kann die tumorvermittelte Immunsuppression, d.h. die Blockade der T-Lymphozyten durchbrochen werden. Solche Substanzen greifen entweder am Checkpoint CTLA4 oder am Checkpoint PD-1 direkt an oder sie hemmen den PD-Liganden (PD-L1). MEDI4736 ist ein humaner monoklonaler IgG1 Antikörper, der die PD-L1-Bindung und auch CD80 blockiert. Tremelimumab dagegen ist ein humaner monoklonaler IgG2 Antikörper, der CTLA 4 inhibiert. Angesichts der unterschiedlichen Wirkmechanismen dürfte eine Kombination dieser beiden Substanzen additive Wirkungen entfalten. Im Rahmen einer Phase Ib-Dosisfindungs-Studie wurde die Kombination bei 61 Patienten mit einem fortgeschrittenen NSCLC untersucht. Bei 64% der Patienten trat mindestens eine unerwünschte Nebenwirkung auf, bei 31% eine solche vom Schweregrad 3/4. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Müdigkeit (26%), Diarrhoen (21%) und ein Anstieg der Amylase (13%). Bei 18% der Patienten musste die Therapie abgebrochen werden. Mit Ausnahme eines Patienten mit einer Polymyositis und eines anderen mit einer Myasthenia gravis konnten alle Nebenwirkungen mit einer Standardtherapie incl. Steroide erfolgreich beherrscht werden. Eine Dosis-Steigerung von Tremelimumab bei konstanter MEDI4736-Dosis führte zu einem stärkeren Anstieg der Nebenwirkungsrate. Bei 31 Patienten konnte nach 18 Wochen eine Kontrolle durchgeführt werden. Dabei fand sich bei 26% der Patienten eine partielle Remission und bei 35% eine Stabilisierung. Auch 3 von 10 Patienten mit einem PD-L1-negativen Tumor sprachen auf die Therapie an. First line-Therapie beim NSCLC AZD9291 zeigt ein vertretbares Sicherheitsprofil AZD9291 ist ein selektiver Tyrosinkinase-Inhibitor, der am durch eine Genmutation veränderten EGFR-Rezeptor angreift. Bei Patienten mit einem fortgeschrittenen NSCLC konnte mit dieser Substanz in der first line-Therapie bei über 80% der Patienten ein progressionsfreies Überleben von 9 Monaten erzielt werden. Und in der TATTON-Studie zeigte sich für diese Substanz auch in der Kombination ein vertretbares Nebenwirkungsprofil. Eingeschlossen in diese Phase I-Studie wurden 60 Patienten mit einem fortgeschrittenen NSCLC und einem positiven EGFR mut-Status. Sie erhielten täglich 80 oder 160 mg des Tyrosinkinase-Inhibitors AZD9291. Die mittlere Beobachtungsdauer betrug bei der 80 mg Dosis 11 Monate, bei der 160 mg Dosis 8.5 Monate. Grad 3-Nebenwirkungen traten nur unter 160 mg auf, nämlich Hautauschlag (3%) und Diarrhoen (7%).  info@onkologie _ ASCO Kongress 2015 81% der mit AZD9291 behandelten Patienten war nach 9 Monaten noch progressionsfrei. Die ORR betrug 73%. Die längste Dauer bis zur Progression betrug 13.8 Monate. „Diese vorläufigen Daten zeigen, dass AZD9291 bei therapienaiven Patienten mit einem EGFRmut NSCLC ein therapeutisches Potential hat, was in der Phase III FLAURA-Studie weiter untersucht wird“, so Suresh S. Ramalingam, Atlanta. In wieweit eine Kombination verschiedener unterschiedlich angreifender Wirkstoffe die Behandlungsergebnisse weiter verbessern kann, wurde in der TATTON-Studie untersucht. Im Rahmen dieser Phase Ib-Studie wurde die Kombination des Anti-PD-L1-Inhibitors AZD9291 mit MEDI14736 oder dem MEK-Inhibitor Selumetinib oder dem MET-Inhibitor Savolitinib (AZD6094) bei NSCLC-Patienten mit EGFRmut eingesetzt. Vorläufige Daten zeigen, dass das Nebenwirkungspotential vertretbar ist. Von 42 Patienten traten leichte bis moderate Nebenwirkungen bei 16, schwere Nebenwirkungen bei 4 Patienten auf. In der Gruppe AZD9291/ MEDI14736 trat bei 3 Patienten eine partielle Response, bei AZD9291/Selumetinib bei 2 und bei AZD9291/AZD6094 ebenfalls bei 2 Patienten. 19 American society of Clinical oncologY annual meeting 2015 ASCO 2015 Boehringer Ingelheim LUX-Lung 8 Fortgeschrittenes Plattenepithelkarzinom der Lunge Afatinib ist Erlotinib überlegen In der LUX-Lung 8-Studie wurden Afatinib (Giotrif®) und Erlotinib bei Patienten mit einem fortgeschrittenen Plattenepithelkarzinom der Lunge, die nach einer first line Chemotherapie eine Progression zeigten, in einem Head-to Head-Design direkt miteinander verglichen. Dabei zeigte sich für Afatinib nicht nur bzgl. des PFS sondern auch beim OS ein signifikanter Benefit, d.h. das durchschnittliche Gesamtüberleben stieg um 19%. Darüberhinaus wurde mit Afatinib auch eine bessere Symptomenkontrolle erreicht. Die Therapiemöglichkeiten bei Patienten mit einem fortgeschrittenen Plattenepithelkarzinom der Lunge, die nach einer first line Therapie mit einer Platin-basierten Chemotherapie eine Progression zeigen, sind sehr begrenzt. Pathobiologisch findet sich bei diesen Tumoren auf molekularer Ebene eine Überexpression von EGFR und verschiedener ErbB-Rezeptoren. Afatinib, ein Tyrosin-Kinase-Inhibitor, blockiert mehrere Proteine der ErbB-Familie (EGFR/ErbB1, HER/ ErbB2, ErbB3 und ErbB4) irreversibel. In einem umfangreichen Studienprogramm (LUX-Lung-Studien) konnte die Substanz ihre günstige Wirkung bei Patienten mit einem nichtkleinzelligen Bronchialkarzinom mit EGRF-Mutation belegen. LUX-LUNG 8 –Studie Im Rahmen der Phase III LUX-Lung 8-Studie, der grössten Studie, die jemals zur second line-Therapie bei Patienten mit einem fortgeschrittenen Plattenepithelkarzinom der Lunge durchgeführt wurde, wurde Afatinib (40 mg einmal täglich) mit Erlotinib (150 mg einmal täglich), welches reversibel EGFR/ErbB1 inhibiert, in einem direkten Head-to-Head-Design verglichen. Eingeschlossen in diese Studie wurden 795 Patienten mit einem fortgeschrittenen Plattenepithelkarzinom der Lunge (IIIB/IV). Bei diesen Patienten war nach mindestens 4 Zyklen einer Platin-basierten Chemotherapie eine Progression eingetreten, so dass eine second line-Therapie indiziert war. Primärer Endpunkt der Studie war das PFS, sekundäre Endpunkte OS, ORR, DCR. Lebensqualität und Sicherheit der Therapie. Eine erste vorläufige Auswertung bzgl. PFS bei 669 Patienten, die im Rahmen des ESMO 2014 vorgestellt wurde, ergab einen Vorteil für Afatinib. So betrug die PFS unter Erlotinib 1.9 Monate, unter Afatinib dagegen 2.4 Monate  info@onkologie _ ASCO Kongress 2015 (HR  =  0.822; 95% CI: 0.676–0.0998; p = 0.0427). In der Afatinib-Gruppe zeigten 60% eine Progression oder waren verstorben, in der Erlotinib-Gruppe waren es 64% (1). Verbesserung des OS um 19% Die Endergebnisse der Studie, die im Rahmen des ASCO 2015 in Chicago vorgestellt wurden, bestätigten den Gewinn an PFS, d.h. Afatinib verlängerte das PFS von 1.9 Monaten unter Erlotinib auf 2.6 Monate (HR = 0.81; 95% CI: 0.69–0.96; p  =  0.0103). Die Vergleichszahlen bzgl. ORR waren 5.5 vs. 2.8% (p = 0.055). „Und auch im Hinblick auf das OS erwies sich Afatinib dem Erlotinib überlegen“, sagte Professor Jean-Charles Soria, Paris. So betrug das mediane OS unter Afatinib 7.9 Monate, unter Erlotinib 6.8 Monate (HR = 0.81; 95 CI: 0.69–0.95; p = 0.0077). Nach 12 Monaten lebten noch 36.4% der Patienten in der Afatinib-Gruppe, aber nur 28.2% in der Erlotinib-Gruppe. Nach 18 Monaten standen 22% Überlebende in der Afatinib-Gruppe nur 14.4% in der Erlotinib-Gruppe gegenüber. Das entspricht einer Verringerung des Sterberisikos um 19%. Bei der „Disease control rate“ (DOR) standen 50.5% in der AfatinibGruppe nur 39.5 % in der ErlotinibGruppe gegenüber (p = 0.002). Auch im Hinblick auf die Lebensqualität und die Symptome wie Husten, Dyspnoe und Schmerzen war Afatinib überlegen, d.h. mit Afatinib konnte eine bessere Kontrolle dieser quälenden Symptome erreicht werden. Was die Nebenwirkungen betrifft, so ergab sich kein signifikanter Unterschied zwischen beiden Patientengruppen. Solche mit einem Schweregrad von mindestens 3 wurden bei Afatinib bei 57.1%, bei Erlotinib bei 57.5% der Patienten beobachtet. Unter Afatinib traten häufiger Diarrhoen (9.9 vs. 2.3%) und Stomatitis (4.1 vs. 0%), unter Erlotinib häufiger ein Exanthem bzw. Akne Abb. 1: Primäre Analyse des OS (n = 795) Abb. 2: PFS: unabhängige Auswertung (aufdatiert mit allen randomisierten Patienten (n=795) Abb. 3: Objektives Ansprechen (5.9 vs. 10.4%) auf (2). „Alle Daten sprechen für Afatinib in der second line-Therapie beim fortgeschrittenen Plattenepithelkarzinom der Lunge, so dass diese Substanz bevorzugt eingesetzt werden sollte“, so die Empfehlung von Soria. Literatur: 1. Goss GD , et al., A randomized, open-label, phase III trial of afatinib vs erlotinib as second-line treatment of patients with advanced squamous cell carcinoma (SCC) of the lung following firstline platinum-based chemotherapy: LUX-Lung 8 (LL8). Abstract # 12220 presented at the European Society for Medical Oncology (ESMO) 2014 congress, Madrid, Spain. 26-30 September 2014 2. Soria JC, et al., Afatinib vs. erlotinib as secondline therapy of patients with advanced squamous cell carcinoma (SCC) of the lung following platinum-based chemotherapy: Overall survival analysis from the global phase III trial LUX-Lung 8. Abstract # 8002 presented at the 2015 American Society of Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting, Chicago, USA. 29 May-2 June 2015 21 Interview mit Dr. med. Dr. phil. nat. Sacha Rothschild, Basel Notwendigkeit interdisziplinärer Zusammenarbeit Welches sind Ihre persönlichen Highlights vom ASCO 2015? Persönliche Highlights sind sicherlich die zahlreichen positiven Studien auf dem Gebiet der Immuntherapie und die damit verbundenen Fortschritte in der Behandlung von verschiedenen Tumorentitäten. Für mich war auch das Presidential Symposium ein Highlight, weil es die Interdisziplinarität unseres Faches verdeutlicht hat. Neben medikamentösen Studien wurde hier auch eine chirurgische Studie (Frage der Lymphknotendissektion bei frühen Mundhöhlenkarzinomen) vorgestellt und diskutiert. ? Gibt es wichtige neue Erkenntnisse? Für mich die wichtigste Erkenntnis und die interessanteste Analyse ist die Studie von Dung LE et al. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass kolorektale Tumoren mit einer defekten DNA-Reparatur mit einer hohen Wahrscheinlichkeit auf eine Immuntherapie mit dem anti-PD-1 Antikörper Pembrolizumab ansprechen, während es bei Mikrosatelliten-stabilen Tumoren in keinem Fall zu einem Ansprechen kam. Der Defekt in den DNA-Reparaturmechanismen führt zu einer Anhäufung von somatischen Mutationen. Das Konzept, wonach Tumoren mit einer hohen Mutationslast eine höhere Immunogenität haben und mehr von einer Immuntherapie mit Checkpoint Inhibitoren profitieren, wurde vorher schon für andere Tumoren gezeigt. ? Welche Resultate sind für Sie besonders wichtig? / Gibt es Daten, die Sie überrascht / enttäuscht haben? a. Auf dem Gebiet der Kopf-HalsTumoren sicherlich die randomisierte Studie, welche die Frage der elektiven Resektion von Hals-Lymphknoten nach Resektion von frühen Mundhöhlenkarzinomen randomisiert untersucht hat und zeitgleich mit der Präsentation bei ASCO auch im New England Journal of Medicine publiziert wurde. Daneben die randomisierte Studie zum Stellenwert des PET/CT nach primärer kombinierter Radio-Chemotherapie bei lokal fortgeschrittenen Kopf-Hals-Tumoren. Ein frühes PET/CT kann nicht nur ? 22 einer Mehrzahl von Patienten eine Lymphknotendissektion ersparen und ist mit gleich gutem Outcome einhergehend, sondern war in dieser Analyse auch kosteneffektiv. b. Auf dem Gebiet der Lungenkarzinome sind sicherlich die beiden randomisierten Studien zu Nivolumab in der Zweitlinientherapie (CheckMate 057 und CheckMate 017) zu erwähnen, die den Therapiestandard beim metastasierten NSCLC verändern werden und die Immuntherapie in der Zweitlinientherapie etablieren. Daneben wurden auch wichtige Daten zu zielgerichteten Therapien bei molekularen Subtypen des NSCLC gezeigt (Dabrafenib + Trametinib bei BRAF mutiertem NSCLC, Alectinib beim ALK-translozierten NSCLC und Cabozantinib beim RET-translozierten NSCLC). Dieses Jahr war die Kostenfrage ein zentrales Thema – wie denken Sie könnten diese Probleme gelöst werden? Die Kostenfrage ist zweifelsohne relevant und bekommt durch die Etablierung der Immuntherapien und die zukünftige Kombination von verschiedenen Immuntherapien und von Immuntherapie mit zielgerichteten Therapien eine noch grössere Bedeutung. Mir scheint es wichtig, dass wir uns als Onkologen aktiv in diese Diskussion einbringen. Unser Ziel muss es sein, allen unseren Patienten die bestmögliche Therapie anbieten zu können. Das wird aber nur möglich sein, wenn diese Therapien auch bezahlbar sind und die Entwicklung in Richtung einer Zweiklassenmedizin nicht noch verschärfen. Aus medizinischer Sicht ist hier der Aspekt der Prädiktion sicherlich von Bedeutung. Wir müssen besser verstehen, welche Patienten von welchen Therapien profitieren, denn damit können wir den Patienten Nebenwirkungen von unwirksamen Therapien ersparen, aber auch unnötige Kosten einsparen. Dies alleine wird aber nicht helfen und es müssen globale Lösungen in Zusammenarbeit zwischen der Pharmaindustrie, den Kostenträgern, der Politik und der Ärzteschaft gefunden werden. ? Triple-negatives Mammakarzinom Enzalutamid ist eine neue Therapieoption Der Androgen-Rezeptor-Inhibitor Enzalutamid (Xtandi®) ist ein bewährtes Therapieprinzip beim metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinom. Im Vergleich zu Bicalutamid wird mit dieser Substanz das PFS von 5,8 auf 15,7 Monate verlängert (HR 0.44). Jetzt wurde diese Substanz im Rahmen einer Phase II-Studie (MDV3100-11) auch bei Frauen mit einem fortgeschrittenen triple-negativen, aber AndrogenRezeptor-positiven Mammakarzinom eingesetzt, und zwar unabhängig davon, welche Vortherapie durchgeführt worden war. Klinischer Endpunkte war die Kombination aus CR, PR oder SD nach 16 und 24 Wochen, wobei nur solche Patienten ausgewertet wurden, bei denen die Androgen-Rezeptor-Aktivität bei mindestens 10% lag und eine Response Assessment erfolgte. Auch wurde ein Gen-Profiling bzgl. des Vorliegens eines Androgen-Treiber-Gens durchgeführt, was bei 47% positiv war. Von den insgesamt 118 Patientinnen, die mit Enzalutamid behandelt wurden, konnten entsprechend der vorgegebenen Kriterien nur 75 ausgewertet werden. Den kombinierten klinischen Endpunkt aus CR, PR und SD erreichten 35 Patientinnen nach 16 Wochen und 29 Patientinnen nach 24 Wochen. Das mittlere PFS lag bei 14 Wochen. Die Gesamtauswertung aller 118 Patientinnen orientiert an dem molekularen Prädiktor „Androgen-Treiber-Gen“ ergab, dass die Wirksamkeit bei Nachweis dieser Mutation deutlich ausgeprägter war. 39% von 56 Patientinnen erreichten den kombinierten Endpunkt nach 16 Wochen im Vergleich zu 11% von 62 Patientinnen, bei denen dieses Gen nicht nachgewiesen werden konnte. Nach 24 Wochen waren die Vergleichszahlen 36% vs.7%. Und beim mittleren PFS standen 16 Wochen 8 Wochen gegenüber. „Die Studie zeigt, dass das Vorliegen eines Androgen-Genprofils beim triple-negativen Mammakarzinom viel häufiger ist, als bisher vermutet, und dass für Patientinnen mit diesem genetischen Marker Enzalutamid eine neue therapeutische Option darstellt“, so Tiffany A. Traina, New York. wwEleonore E. Droux info@onkologie _ ASCO Kongress 2015 American society of Clinical oncologY annual meeting 2015 Interview mit PD Dr. med. Roger von Moos, Chur Weiterhin massive Fortschritte in der Therapie des metastasierten Melanoms Welches sind Ihre persönlichen Highlights vom ASCO 2015? Wie schon die Jahre zuvor wurden vor allem bei der Behandlung des metastasierten Melanoms massive Fortschritte verzeichnet. So konnte dieses Jahr gezeigt werden, dass durch die Kombination des BRAF Inhibitors Dabrafenib zusammen mit dem MEK Inhibitor Tramentinib gegenüber Dabrafenib alleine das Gesamtüberleben entscheidend verlängert werden konnte (25.1 Monate versus 18.7 Monate; HR 0.71; p = 0.011) Trotz dieser Kombination sind die Nebenwirkungen gegenüber der Monosubstanz kaum höher (Long et al. Lancet Oncology 2015). Diese Daten werden auch durch eine zweite Studie (coBRIM) gestützt, welche die Wirksamkeit von Vemurafenib und Cobimetinib versus Vemurafenib alleine untersucht hat. Auch diese Studie vermochte eine deutliche Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (PFS) (12.3 vs. 7.2 Monate; HR 0.58) zu zeigen, die Daten sind allerdings noch nicht reif für den Endpunkt Gesamtüberleben, diese Resultate werden Ende 2015 erwartet. Daneben wurde untersucht, ob zusätzliche onkogene Mutationen (11% der Patienten in dieser Studie) einen Einfluss auf die Wirksamkeit der Kombination bezüglich Response Rate oder PFS haben, zu meiner Überraschung war dies jedoch nicht der Fall. Grosse Neuigkeiten gab es auch von der Front der Immuntherapien: Die bis dato grösste Phase-I-Studie mit 655 Patienten wurde in gepoolter Form am ASCO gezeigt. Alle Patienten wurden mit Pembrolizumab behandelt, der Schwerpunkt lag auf den Langzeitdaten. Das mediane Überleben lag bei 22.8 Monaten, 66% waren nach einem Jahr, 49% der Patienten nach zwei Jahren am Leben. Bei Patienten in Erstlinientherapie ? betrug das Überleben sogar 31.1 Monate (J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 9005). Interessant war auch, dass die Response Rate bei Patienten mit einer BRAF Mutation mit 50 vs. 45% deutlich höher lag (Abb. 1). Daraus stellt sich natürlich die Frage, ob Patienten mit BRAF Mutationen in Zukunft zuerst eine Immuntherapie oder eine TKI Behandlung erhalten sollen. Zum ersten Mal wurden Daten zum PFS in einer Head-to-Head Phase-III-Studie von Nivolumab vs. Ipilimumab vs. die Kombination gezeigt (Larkin et al. NEJM, synchronous publication). Es wurden 945 unbehandelte Patienten mit metastasiertem Melanom auf die drei Arme randomisiert. Die primären Endpunkte waren PFS und OS, sekundäre Endpunkte die ORR, Sicherheitsdaten und PD-L1 als Biomarker. Das progressionsfreie Überleben betrug für die Kombination 11.5 Monate, für Nivolumab 6.9 Monate und für Ipilimumab 2.9 Monate. Damit waren die Kombination als auch Nivolumab alleine statistisch signifikant besser als Ipilimumab alleine. Leider war die Studie nicht so angelegt, dass ein direkter Vergleich zwischen Nivolumab und der Kombination möglich war. Sehr interessant sind auch die Subgruppenanalysen. Dabei zeigt sich, dass bei Patienten mit >  5% PD-L1-Expression die Unterschiede bezüglich PFS verwischen (siehe Abbildung 2) Im Gegensatz dazu bleiben die Unterschiede bei der Response Rate zwischen der Kombitherapie und der Monotherapie mit Nivolumab bestehen, allerdings auf deutlich höherem Niveau (Abb. 3). Kann man nun aus diesen Effektivitätsdaten schliessen, dass alle Patienten mit der Immun-Kombination behandelt werden sollen? Ich meine ganz klar, nein. Patienten, die eine Kombinationstherapie erhalten sollen, müssen gut selektioniert werden. Dies vor allem aufgrund des Toxizitätsprofils. Die Inzidenz der Grad III und IV Toxizitäten von Nivo+Ipi betrug 55% gegenüber 16.3% bei Nivolumab und 27.3% bei Ipilimumab. Rund 36% aller Patienten auf dem Kombi Arm mussten die Medikation unterbrechen. Vor allem von Bedeutung sind Diarrhoe, Hepatotoxizität, Hauttoxizität und Endokrinopathien. Bemerkenswert ist, dass die meisten Endokrinopathien in der Beobachtungszeit nicht reversibel waren. Nebst dem Melanom wurden positive Daten zu den Immuncheckpoint-Inhibitoren bei sehr vielen anderen Entitäten gezeigt. Wir können also davon ausgehen, dass diese Substanzgruppe schon sehr bald zum alltäglichen Armentarium im Kampf gegen Krebs gehören wird, es sei denn, die Kosten dafür würden prohibitiv wirken. Dieses Jahr war die Kostenfrage ein zentrales Thema – wie denken Sie könnten diese Probleme gelöst werden? Am diesjährigen ASCO Kongress wurde das Thema Medikamentenkosten extensiv und kritisch beleuchtet. Gerade in den letzten Jahren sind die Medikamentenpreise in der Onkologie förmlich explodiert. Innovative Medikamente wie Thyrosinkinase-Inhibitoren für BRAF oder MEK verursachen Kosten von mehr als CHF 10 000.- pro Monat. Da sich nun abzeichnet, dass Kombinationen dieser Moleküle die Wirksamkeit nochmals deutlich verbessern, müs? sen hier neue Wege der Vergütung gefunden werden. Das gleiche gilt für die Checkpoint-Inhibitoren. Auch hier sind Jahreskosten von über CHF 100  000.- für den CTLA4 Antikörper Ipilimumab zu verzeichnen. Die neue Generation der PD-1 Antikörper ist in einem ähnlichen Preissegment anzusiedeln. Beim Melanom hat die Kombination von Ipilimumab und Nivolumab eine ausserordentliche Wirksamkeit gezeigt, zu einem aber vermutlich kaum mehr finanzierbaren Preis. Daneben sind sicherlich die teils sehr kostenintensiven Komplikationen dieser Medikamente mitzuberücksichtigen. Auf der anderen Seite können diese neuen Substanzen die Überlebenszeit teils klinisch sehr relevant verlängern und die Patienten auch länger im Arbeitsprozess halten und Hospitalisationen und Pflegebedürftigkeit verringern. All diese Faktoren müssen in der Zukunft ein deutlich höheres Gewicht bekommen. Weniger von Interesse ist dafür, ob das Medikament first in class oder besonders innovativ ist. Wir müssen uns also überlegen, ob wir in Zukunft nicht ein System des Pay for success oder pay for performance bevorzugen wollen. Dies könnte zum Beispiel bedeuten, dass bei fehlenden Biomarkern, welche für eine Wirksamkeit garantieren, das Medikament nur noch dann von den Sozialversicherungen bezahlt wird, wenn ein individueller Nutzen nachweisbar ist. Somit würden die Targeted treatment einen Targeted Prize bekommen und das Argument der financial toxicity ausräumen. Solche Lösungen müssen nun am runden Tisch mit allen Partnern (BAG, Pharmaindustrie, Spitäler, behandelnde Onkologen) besprochen werden, bevor unser exzellentes Gesundheitssystem unter der aktuellen Last zusammenbricht. wwEleonore E. Droux Abb. 1: Efficacy as First-Line Therapya (Daud A. ASCO 2015, abstract 9005)  info@onkologie _ ASCO Kongress 2015 Abb. 2: PFS by PD-L1 Expression Level (5%) Abb. 3: ORR by PD-L1 Expression Level (5%) (Wolchok JD. ASCO 2015, abstract LBA1) (Wolchok JD. ASCO 2015, abstract LBA1) 23 American society of Clinical oncologY annual meeting 2015 HELIOS-Studie bei CLL Rezidivtherapie mit Ibrutinib verbessert die Prognose Die CLL ist eine bisher nicht heilbare Erkrankung. Die Kombination Bendamustin plus Rituximab gilt heute sowohl in der first line-Therapie als auch bei einem Rezidiv als Standardtherapie. Die Einführung neuer Substanzen, nämlich den Tyrosinkinase-Inhibitoren wie Ibrutinib, hat die Behandlungsmöglichkeiten bei diesem Krankheitsbild wesentlich verbessert. Im Rahmen der second line-Therapie empfiehlt sich heute nach den Ergebnissen der HELIOS-Studie die zusätzliche Gabe des Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitors Ibrutinib (Imbruvica®), zumal in der RESONATE-Studie Ibrutinib dem CD20-Antikörper Ofatumumab überlegen war. HELIOS-Studie In einer früheren Phase 1b-Studie zeigte die Kombination von Ibrutinib plus Bendamustin plus Rituximab nach 36 Monaten eine ORR von 93.3% und eine PFS-Rate von 70.3%. Im Rahmen einer Phase 3-Studie ( HELIOS-Studie) erhielten 578 CLL-Patienten (del17p negativ) mit einem rezidivierenden oder refraktären Verlauf nach einer first line-Therapie randomisiert entweder 420  mg Ibrutinib einmal täglich, beginnend am 2. Tag des ersten Zyklus, oder Placebo und zusätzlich über 6 Zyklen Bendamustin und Rituximab (BR). Primärer Endpunkt war das PFS, sekundäre Endpunkte ORR, OS und Sicherheit. Voraussetzung für die Aufnahme in die Studie waren im CT nachweisbare Lymphknotenvergrösserungen > 1.5 cm und eine normale Funktion von Knochenmark, Leber und Niere. Die Patientencharakteristika in beiden Gruppen waren durchaus vergleichbar. In der PlaceboGruppe wurde die Therapie bei 45% der Patienten wegen einer Progression der Erkrankung oder eines Rezidivs beendet, in der Ibrutinib-Gruppe war das nur bei 4.8% der Fall.  info@onkologie _ ASCO Kongress 2015 Nach einem medianen Follow up von 17.02 Monaten betrug das mediane PFS in der BR + Placebo-Gruppe 13.3 Monate, in der BR + Ibrutinib-Gruppe war dies noch nicht erreicht (HR 0.203; 95% CI: 0.150–0.276; p < 0.0001). In der BR + Placebo-Gruppe entwickelten 3 Patienten eine Transformation in ein Richter-Syndrom, in der BR + Ibrutinib-Gruppe keiner. Die Überlegenheit von Ibrutinib fand sich in allen Subgruppen. Die ORR betrug bei BR + Ibrutinib 86.2% (Investigator) bzw. 82.7% (IRC), bei BR + Placebo 68.9% bzw. 67.8%. Ibrutinib reduzierte des Sterberisiko um 37% (HR 0.628; CI 95%: 0.385–1.024; p =  0.0598). Insgesamt wurde durch Ibrutinib das Risiko für eine Progression oder Tod um 80% gesenkt. 90 Patienten (31%) im Placebo-Arm wechselten in den Ibrutinib-Arm. Was die Sicherheit betrifft, so waren die häufigsten Nebenwirkungen Neutropenie, Übelkeit, Diarrhoen, Thrombozytopenie, Anämie und Fieber. Dies entsprach dem bekannten Risikoprofil der eingesetzten Substanzen. Es zeigte sich kein wesentlicher Unterschied zwi- schen beiden Behandlungsgruppen. Nur Blutungen und Vorhofflimmern traten unter Ibrutinib häufiger auf. IDELA-Studie Idelasib (Zydelig®) ist ein PI3KdeltaInhibitor. Im Rahmen einer randomisierten Phase 3-Studie wurde die Wirksamkeit und Sicherheit dieser Substanz (2 x 150 mg) in Kombination mit dem CD20-Antikörper Ofatumumab (174 Patienten) bei vorbehandelten CLL-Patienten untersucht und zwar im Vergleich mit einer Ofatumumab- Monotherapie (87 Patienten). Die first line-Therapie durfte nicht länger als 24 Monate zurückliegen. Das mediane PFS betrug in der Idelasib + Ofatumumab-Gruppe 16.3 Monate, in der Ofatumumab-Gruppe dagegen 8.0 Monate (HR 0.27, p  <  0.0001). Bei der ORR waren die Vergleichszahlen 75.3 vs. 18.4% (p < 0.0001), beim medianem OS 20.9 vs. 19.4 Monate (HR 0.74, p 0 0.27). Die Verträglichkeit entsprach der in den vorausgegangenen Studien (Diarrhoe/ Kolitis, Neutropenie, Fieber und Fatigue als häufigste Nebenwirkungen). 25 sonderreport Trabectedin oder Dacarbazin? Aktuelle Therapie des fortgeschrittenen Liposarkoms (LPS) oder Leiomyosarkoms (LMS) Trabectedin weist einen komplexen einzigartigen Wirkmechanismus auf. Neben einer direkten zytotoxischen Wirkung durch Alkylierung und Eingriff in DNA Reparaturmechanismen beeinflusst Trabectedin das Mikromilieu der Tumorzellen und kontrolliert dadurch das Tumorwachstum. Trabectedin hat sich insbesondere bei der Behandlung fortgeschrittener und/oder metastasierter Weichteilsarkome als vielversprechende Option erwiesen und gilt als Standard für die Zweit- und Drittlinientherapie in dieser Indikation. An der ASCO Conference 2015 wurde eine Phase 3 Studie zum Vergleich von Trabectedin gegenüber Dacarbazin vorgestellt. Randomisierte Phase 3 Studie (ET743-SAR-3007) Die randomisierte Phase 3 Studie (ET743-SAR-3007) untersuchte 518 Patienten mit histologisch bewiesenem LPS oder LMS nach vorheriger Therapie mit einem Anthrazyklin enthaltenden Regime und ≥ 1 zusätzlichem zytotoxischem Chemotherapie Regime. 345 vs 173 Patienten wurden zu Trabectedin bzw Dacarbazin randomisiert. Tatsächlich erhielten 340 Patienten 1.5mg Trabectedin/m2 24h Q3W und 20mg Dexamethason als Prämedikation und 155 Patienten Dacarbazin 1g/m2 zum Vergleich. Die Patientencharakteristika bei Baseline sind in der Tab. 1 wiedergegeben. Primärer Endpunkt war Gesamtüberleben (OS), sekundäre Endpunkte Progressionsfreies Überleben (PFS), Gesamtansprechen (ORR), Dauer des Ansprechens (DOR), Sicherheit und von Patienten berichtete Outcomes (PRO). Die finale Analyse des PFS (vom Untersucher beurteilt) ist in der Abb. 1 wieder- 26 Prozent Patienten Weichteilsarkome sind vor allem im fortgeschrittenen und metastasierten Stadium durch eine ungünstige Prognose gekennzeichnet. In der Mehrzahl der Fälle kommt es im Krankheitsverlauf zu einer Tumorprogression oder zur Fernmetastasierung mit einer mittleren Überlebensdauer von 12 Monaten. Daher besteht das primäre Therapieziel bei fortgeschrittenen Stadien darin, die Überlebenszeit der Patienten mit akzeptablen Nebenwirkungen und einer guten Lebensqualität zu verlängern. Trabectedin gilt bei der Behandlung fortgeschrittener und/oder metastasierter Weichteilsarkome entsprechend der ESMO Guideline (Clinical guidelines for soft tissue and visceral sarcomas, Annals of Oncology 2014;25 (suppl 3): iii102iii112) in Europa als Standard für die Zweit- und Drittlinientherapie. Progressionsfreies Überleben (Monate) Anzahl Risikopatienten Abb. 1: Finale PFS-Analyse (vom Untersucher beurteilt) Tab. 1: Baseline Patientencharakteristika Dacarbazin (n = 173) Trabectedin (n = 345) Leiomyosarkom 126 (72.8) 252 (73.0%) Liposarkom 47 (27.2%) 93 (27.9%) 0 86 (49.7%) 171 (49.6%) 1 87 (50.3%) 174 (50.4%) Vorherige Chirurgie n (%) 158 (91.3%) 327 (94.8%) Vorherige Radiotherapie n (%) 80 (46.2%) 176 (51.9%) 1 23 (13.3%) 38 (11.0%) 2 75 (43.4%) 180 (46.4%) 3+ 75 (43.4%) 147 (42.6%) 0.82 0.86 Histologie n (%) Baseline ECOG PS Score, n (%) Vorherige Chemotherapielinien, n (%) Mediane Zeit seit letzter Krankheitsprogression bis Randomisierung, Monate info@onkologie _ ASCO Kongress 2015 sonderreport Sicherheitsprofil bei allen Patienten unter Behandlung Während der Behandlung traten unter Dacarbazin in 98.1% unerwünschte Ereignisse (TEAE) auf, unter Trabectedin waren es 99.1%. Medikamentenbezogen waren 85.2% in der Dacarbazin-Gruppe vs 94.7% in der Trabectedin-Gruppe. Die hauptsächlichen behandlungsbedingten schweren Toxizitäten (Grad 3/4) unter Trabectedin, die in sämtlichen Studien beobachtet wurden, waren Myelosuppression sowie Anstiege der Lebertransaminasen. Andere TEAE vom Grad 3/4 waren sehr selten. Eine Übersicht über unerwünschte Ereignisse ist in der Tab. 3 wiedergegeben. gegeben. Das PFS war in jeder einzelnen Subgruppe unter Trabectedin besser als unter Dacarbazin. Insgesamt war die Hazard Ratio über alle Subgruppen 0.55 (0.44, 0.70). Sekundäre Endpunkte Die Resultate der sekundären Endpunkte sind in der Tabelle 2 wiedergegeben. Post-protokollarische Therapie Eine postprotokollarische Antikrebstherapie wurde bei 56.1% der Patienten im Dacarbazin-Arm und bei 47.0% der Patienten im Trabectedin-Arm berichtet. Antikrebs Medikation wurde insgesamt bei 40.3% der Patienten unter Trabectedin gegeben und bei 49.7% der Patienten unter Dacarbazin. Andere therapeutische Wirkstoffe wurden bei 15.7% der Patienten im TrabectedinArm und bei 21.4% im Dacarbazin-Arm gegeben. Radiotherapie erfolgte bei 10.1% im Trabectedin-Arm vs. 14.5% im Dacarbazin-Arm und Chirurgie bei 6.7% im Trabectedin-Arm vs. 9.8% im Dacarbazin-Arm. 4.2 Monate vs 1.5 Monate (HR = 0.55; p < 0.001). Die progressionfreien Raten nach 3 und 6 Monaten waren konsistent mit früheren Erfahrungen: Trabectedin 56% und 37% vs Dacarbazin 34% und 14%. Die Zeit bis zum Beginn von Post-Protokoll Krebstherapien war unter Trabectedin verlängert und auch die Dauer der Krankheitskontrolle (DOR) war verlängert. Der Anteil von Patienten mit einer Langzeitkontrolle war erhöht und die Summe des Ansprechens plus stabile Krankheit war erhöht: 34.2% vs 18.5%. Unter Trabectedin gab es einen höheren Anteil von Patienten, die mit mehr als 6 Zyklen behandelt wurden: 34% vs 17%. Obwohl der primäre Endpunkt Gesamtüberleben in dieser Interimsanalyse noch nicht erreicht wurde, fielen die Resultate in der Studie für Trabectedin sehr positiv aus. Die Hinauszögerung/Verlängerung der Progression (PFS signifikant positiv) ist für den Patienten relevanter als die Verlängerung des Gesamtüberlebens ohne Verbesserung der Tumorbeschwerden, wie der Sarkom- Überlegene Therapie mit Trabectedin Insgesamt ergab die Behandlung von Patienten mit refraktärem oder rezidiviertem Leiomyosarkom oder Liposarkom mit Trabectedin eine klinisch relevante Verbesserung des PFS unter Trabectedin, die der Behandlung mit Dacarbazin überlegen war: Medianes PFS Tab. 2: Sekundäre Endpunkte Gesamtansprechensrate Klinischer Nutzen spezialist Prof. Dr. med. Ian Judson, Cambridge feststellte. In der kürzlich im Lancet (Lancet Oncology 2015;16:312–319) veröffentlichten TDIS-Studie (Interruption vs continuation of trabectedin in patients with soft tissue sarcoma) wurden Nutzen und Schaden des Absetzens der Trabectedin-Therapie untersucht. Es zeigte sich dabei, dass etwa 50% der Patienten mit Doxorubicin-refraktärem, fortgeschrittenem Weichteilsarkom, die mit Trabectedin behandelt wurden, nach den ersten sechs Zyklen der Therapie frei von Progression waren. Das frühe Absetzen ging mit einem schlechteren progressionsfreien Überleben einher als die Fortsetzung der Therapie. Quelle: ASCO Congress 2015, Chicago Weitere Informationen entnehmen Sie bitte der Fachinformation auf www.swissmedicinfo.ch Fazit Dacarbazin (n = 173) Trabectedin (n = 345) Odds Ratio (95%KI) p-Wert 6.9% 3.6, 11.8) 9.9% (6.9.13.5) 1.467 (0.717, 3.197) 0.3269 18.5% (13.0, 25.1) 34.2% (29.2, 39.5) 2.291 (1.446-3.692) 0.0002 Der klinische Nutzen wurde definiert als Progressionsrate, komplettes Ansprechen, oder stabile Krankheit ≥ 18 Wochen Dacarbazin (n=12) Trabectedin (n=34) Mediane Ansprechzeit Monate (Range) 2.35 (1.3, 8.3) 3.07 (1.2, 10.4) Mediane Ansprechdauer, Monate (95% KI) 4.17 (2.14, NE) 6.47 (3.58, 7.62) llTrabectedin ist als Standardtherapie gegen Liposarkome und gegen Leiomyosarkome in der zweiten und dritten Linie in den ESMO Guidelines verankert llEs hat in der vorliegenden Studie erneut Hazzard Ratio (95% KI) p-Wert 0.47 (0.168; 1.318) 0.1415 seine Wirksamkeit in dieser Indikation bestätigt llDer Primäre Endpunkt Gesamtüber- leben wurde bei der Interimsanalyse noch nicht erreicht llDie finale Analyse des PFS ergab eine statistisch signifikante Verbesserung der Krankheitskontrolle unter Trabectedin im Vergleich zu Dacarbazin Tab. 3: Unerwünschte Ereignisse (≥ 20%) Dacarbazin (n =155) llTrotz einer etwas erhöhten Toxizität im Trabectedin (n =340) Alle Grade (%) Grad 3 (%) Grad 4 (%) Alle Grade (%) Grad 3 (%) Grad 4 (%) Nausea 49 2 0 73 5 0 Neutropenie 29 11 10 49 21 16 Anämie 29 11 1 39 14 0 Thrombozytopenie 36 10 8 30 8 9 Erbrechen 21 1 0 44 5 0 Dyspnoe 19 1 0 25 4 <1 ALT 6 1 0 45 25 1 AST 5 0 0 35 12 1  info@onkologie _ ASCO Kongress 2015 Trabectedin-Arm erlaubte der Mangel an kumulativen Toxizitäten mehr Patienten eine verlängerte Behandlung über 6 oder mehr Zyklen zu erhalten IMPRESSUM Berichterstattung: Prof. Dr. Dr. h.c. Walter F. Riesen Redaktion: Thomas Becker Unterstützt von PharmaMar (Grupo Zeltia), Madrid ©  Aerzteverlag medinfo AG, Erlenbach 27 American society of Clinical oncologY annual meeting 2015 Stark vorbehandelte oder doppelt refraktäre Patienten mit Multiplem Myelom Gutes Ansprechen auf Daratumumab-Monotherapie Stark vorbehandelte MM-Patienten zeigten gutes Ansprechen auf Daratumumab-Monotherapie. Daneben waren die Daratumumab-bedingten Nebenwirkungen handhabbar und führten in keinem Fall zum Therapieabbruch. Daratumumab (DARA), ein humaner monoklonaler IgG1κ-Antikörper, welcher sich an das Protein CD38, welches häu- fig auf Myelomzellen gefunden wird, bindet, wird bei rezidivierendem/refraktärem multiplem Myelom (MM) gut vertragen. Die Resultate der laufenden Phase2-Studie (NCT01985126) wurden von S. Lonial, Atlanta präsentiert. In der Studie wurden MM Patienten mit ≥ 3 vorherigen Therapielinien, einschliesslich einem Proteasom-Inhibitor (PI) und einem Immunmodulator (IMiD), oder die doppelrefraktär auf einen PI und IMiD waren, in einer zweiteiligen, offenen, internationalen, multizentrischen Studie untersucht. In Teil 1 Stufe 1 wurden 34 Patienten randomisiert auf DARA 8 mg/kg (n = 18) Q4W oder 16 mg/kg (n = 16) qw x 8 wk, Q2W x 16 wk, dann Q4W in einem Simon-2-Design zur Bestimmung der wirksamsten Dosis. Anschliessend wurden 90 weitere Patienten in die 16 mg/ kg DARA Gruppe eingeschlossen. Der primäre Endpunkt war die Gesamtansprechrate (ORR) durch unabhängige Überprüfung (IRC). Daten der 16 mg/kg DARA-Gruppe Präsentiert wurden die Daten der 16 mg/kg DARA-Gruppe (n = 106). Die Baseline-Charakteristika waren mediane Zeit seit Diagnose (4.8 Jahre), mediane vorherige Therapielinien (5), 75% ISS ≥ 2. Refraktär auf die letzte Therapielinie waren 96%; letzte PI und IMiD 95%, Pomalidomid 63%; Carfilzomib 48%, alkylierende Agentien 78%. Unerwünschte Ereignisse (≥20%) waren Fatigue (39.6%), Anämie (33.0%), Nausea (29.2%), Thrombozytopenie (25.5%), Rückenschmerzen (22.6%), Neutropenie (22.6%) und Husten (20.8%). Infusionsbedingte Reaktionen (42.5%) waren hauptsächlich vom Grad 1/2 während der ersten Infusion (Grad 3 4.7%), keine Grad 4 Reaktionen. Kein Patient brach die Therapie wegen infusionsbedingten Reaktionen ab. Fünf Patienten (4.7%) brachen die Therapie wegen unerwünschter Ereignisse ab. Keines dieser unerwünschten Ereignisse war auf DARA zurückzuführen. ORR war über alle relevanten klinischen Subgruppen konsistent. Die mediane Zeit bis zur Progression betrug 3.7 Monate. Das mediane OS wurde während der vorläufigen Untersuchung nicht erreicht. Die geschätzte OS-Rate für ein Jahr beträgt 65%. Nach einem medianen Follow-up von 9.4 Monaten verblieben 14 von 31 (45.2%) der Ansprechenden in der Therapie. Fazit In einer stark vorbehandelten MMPopulation (95% refraktär auf die letzte PI und IMiD Therapie) zeigte DARA in einer Dosierung von 16 mg/kg eine bedeutende dauerhafte Einzelmedikationsaktivität mit tiefem Ansprechen und einem günstigen Sicherheitsprofil. American society of Clinical oncologY annual meeting 2015 Monoklonale Antikörper: Eine neue  Ära  der  Myelomtherapie? Die Behandlung des Multiplen Myeloms wird immer umfangreicher. Die Möglichkeiten der Therapie mit Standardregimen, die beispielsweise immunmodulatorische Substanzen oder Proteasom-Inhibitoren beinhalten, werden in Zukunft durch eine neue Substanzgruppe bereichert: die monoklonalen Antikörper. Vielversprechende Vertreter dieser Gruppe, die derzeit in klinischen Studien erforscht werden, sind Elotuzumab (gegen SLAMF7 gerichtet), Daratumumab oder Isatuximab (SAR 650984). Daratumumab, wie auch Ixazomib, richtet sich gegen die Zielstruktur CD-38. Dabei handelt es sich um ein RezeptorProtein, welches die malignen MyelomZellen stark an ihrer Oberfläche exprimieren. Verschiedene klinische Studien untersuchen die Wirkung und das Sicherheitsprofil von Daratumumab bei Patienten mit einem rezidivierten bzw. therapierefraktären Multiplen Myelom. Jetzt wurden ausserdem Studien initiiert, die die Wirksamkeit dieser Substanz auch im Rahmen einer Erstlinientherapie untersuchen. eliminiert werden, was eine eindeutige Unterscheidung von malignem M-Protein und therapeutischem Antikörper möglich macht. Dabei verlagert sich bei der Immunelektrophorese die Migration des therapeutisch eingesetzten Antikörpers, mit Hilfe von Maus-Anti-DaratumumabAntikörpern, zum krankheitsbedingten M-Protein. Mit Hilfe dieses robusten und reproduzierbaren Tests kann nun auch eine komplette Remission nach IMWGKriterien zuverlässig beurteilt werden. (Abstract 8590) Stammzelltransplantation: Keine Schädigung der Vorläuferzellen durch Daratumumab Die autologe Stammzelltransplantation (SCT) gehört heute zur Standardtherapie des Multiplen Myeloms und der Leichtketten-Amyloidose. In einer präklinischen Studie konnte jetzt gezeigt werden, dass Daratumumab nicht das Wachstum von hämatologischen Progenitorzellen beeinträchtigt. Es kommt also nicht zu einer Komplement-induzierten Zytolyse dieser Vorläuferzellen, die für die Stammzellmobilisierung bzw. -transplantation gebraucht werden. Diese Erkenntnisse unterstützen die Einbeziehung von Daratumumab in klinische Studien zur Konsolidierung der Post-SCT im Multiplen Myelom und in der Amyloidose. (Abstract 8587) Einsatz von Daratumumab in der Erstlinien-Therapie Zur Zeit wird Daratumumab in entsprechenden klinischen Studien sowohl als Monotherapie als auch in Kombination mit verschiedenen Substanzen untersucht. Bereits am ASCO 2014 wurden erste Daten zur Kombination Lenalidomid und Dexamethason mit oder ohne Daratumumab bei Patienten mit einem rezidivierten oder refraktären Multiplen Myelom präsentiert. Jetzt wurde eine Phase-III openlabel multizentrische Studie vorgestellt, bei der therapienaive Patienten, die nicht für eine aggressive Chemotherapie oder eine autologe Stammzelltransplantation in Frage kommen, randomisiert als firstline-Therapie entweder mit der Kombination Bortezomib + Melphalan + Prednison (VMP) oder mit VMP plus Daratumumab behandelt werden. Primärer Endpunkt der Studie ist das progressionsfreie Überleben (PFS). Wenn ca. 360 PFS-Ereignisse beobachtet wurden, soll die Primäranalyse erfolgen. Der erste Patient wurde im Januar 2015 in diese Studie aufgenommen. (Abstract TPS8608) Zuverlässige Beurteilung des Therapieansprechens durch Daratumumab Immunfixation-Reflex-Assay (DIRA) Die Bestimmung des M-Gradienten mit Hilfe der Serumelektrophorese oder Immunofixation ist bei Patienten mit Multiplem Myelom ein wichtiger Parameter für die Beurteilung des Therapieerfolgs. Bei Gabe eines monoklonalen Antikörpers wie Daratumumab kann dieser allerdings in den vorher genannten Tests zum Bewerten des Ansprechens detektiert werden, was ein falsch positives Ergebnis hervorruft. Trotz einer kompletten Remission (CR oder sCR) ist somit noch ein vermeintlicher M-Gradient nachweisbar. Diese Beeinträchtigung kann jetzt durch die Validierung des Daratumumab Immunfixation-Reflex-Assays (DIRA)  info@onkologie _ ASCO Kongress 2015 Standard of Care mit und ohne Daratumumab bei rezidiviertem/refraktärem Multiplen Myelom Der Standard in der second-line-Therapie beim rezidivierten/refraktären Multiplen Myelom ist die Kombination aus niedrig dosiertem Dexamethason entweder mit Lenalidomid (Rd) oder mit Bortezomib (Vd). In zwei randomisierten offenen multizentrischen Phase-III-Studien (MMY3003 und MMY3004) werden jetzt diese Standardtherapien Rd und Vd in Interview mit Prof. Dr. med. Christoph Renner, Zürich Immuntherapie ja, bis zu welchem Preis? Was sind Ihre persönlichen Highlights vom ASCO 2015? Aus einem ganz persönlichen Blickwinkel betrachtet, bin ich sehr erfreut über den Stellenwert, den die Immuntherapie in der Tumorbehandlung erworben hat. Seit meiner medizinischen Dissertation zum Thema der Antikörperentwicklung vor 25 Jahren habe ich Höhen und Tiefen der Immuntherapie erleben können und wurde häufig mit der These konfrontiert, dass das Immunsystem Infektions- aber keine Tumorerkrankungen kontrollieren und elimieren kann. Daher ist es umso erfreulicher, die neuen Daten zur gezielten Aktivierung des Immunsystems und insbesondere die Langlebigkeit der dabei erzielten Remissionen zu sehen. ? Gibt es wichtige neue Erkenntnisse? Auf dem Gebiet der Myelombehandlung ist dies sicherlich die Verfügbarkeit neuer Medikamente, wie zum Beispiel monoklonaler Antikörper (Elozutumab, Daratumumab), die als Monotherapie oder auch in Kombination mit etablierten Therapieregimen bei sehr guter Verträglichkeit eine deutliche Verlängerung des progressionsfreien-Überlebens (PFS) und hoffentlich auch des Gesamtüberlebens (OS) erreichen lassen. In der Lymphomtherapie können durch ein besseres Verständnis der molekularen Veränderung und hier insbesondere Veränderungen im B-Zell-Rezeptor nachgeschalteten Signalweg, neue Medikamente wie BTK- oder auch PI3K-Inhibitoren entwickelt werden. Durch die Kombination dieser neuen, sehr gezielt wirksamen Medikamente lassen sich vornehmlich bei den sogenannten indolenten Lymphomen und der CLL hohe Remissionsraten erzielen. ? Kombination mit und ohne Daratumumab untersucht. Auch bei diesen beiden Studien ist der primäre Endpunkt das progressionsfreie Überleben. Nach 295 PFS-Ereignissen Welche Resultate sind für Sie besonders wichtig? / Gibt es Daten, die Sie überrascht / enttäuscht haben? Über Enttäuschungen kann ich nicht berichten. Insgesamt fand ich es jedoch schade, dass keine relevanten Studien zur Behandlung aggressiver Lymphome vorgestellt wurden. Positiv hervorzuheben sind wiederum die Myelom-Studien, da zunehmend Aspekte wie Lebensqualität aber auch die sogenannte Tiefe das Ansprechens Berücksichtigung finden. Verfeinerte Analysemethoden erlauben eine immer präzisere Bestimmung der minimalen Resterkrankung (MRD). Durch den sequenziellen Einsatz verschiedener Therapien (Induktion, Konsolidierung und Erhaltung) konnte eine MRD-Negativität bei 70-100% aller MyelomPatienten demonstriert werden. Damit besteht die Hoffnung, dass in Zukunft auch Heilungen zu verzeichnen sind. ? Dieses Jahr war die Kostenfrage ein zentrales Thema – wie denken Sie könnten diese Probleme gelöst werden? Schwierig, wir sehen zum einen bedeutende Fortschritte mit deutlich verlängertem Überleben bei guter Verträglichkeit und auf der anderen Seite massiv steigende Preise mit Monatstherapiekosten von 20  000 CHF und mehr. Kombinieren wir wirksame Medikamente, so steigen die Behandlungskosten nochmals deutlich an. Leider richten sich die Medikamentenpreise zunehmend weniger an den Entwicklungskosten aus. Letztendlich muss aus meiner Sicht der Innovationsgrad bzw. der Gewinn an Lebenszeit stärker gewichtet und damit ein “pay for performance” Einzug halten. Geringe Verbesserungen des PFS sollten dabei nicht so stark gewichtet werden wie eine echte Verlängerung des OS. ? wwEleonore E. Droux wird jeweils eine Primäranalyse stattfinden. Erste Patienten wurden im Juni bzw. September 2014 eingeschlossen. (Abstract TPS8609) American society of Clinical oncologY annual meeting 2015 Früher Abbruch einer Pegfilgrastim-Prophylaxe Risiko einer durch Chemotherapie-induzierten FN Nachweislich erhalten nicht alle Chemotherapie-Patienten, die eine Pegfilgrastim (PEG)-Prophylaxe im ersten Zyklus erhalten, diese auch in späteren Zyklen. Resultate aus einer rezenten klinischen Studie deuten darauf hin, dass diese Patienten ein höheres Risiko für FN aufweisen (Aarts MJ, J Clin Oncol 2013). In einer neuen retrospektiven Studie wurden nun 42 244 Patienten in den USA zwischen 2006–2013 untersucht, die ein Intermediärrisiko- oder HochrisikoChemotherapie-Regime wegen soliden Tumoren und eine Erst-Zyklus PEG-P erhielten. In der vorliegenden Studie an Chemotherapie-Patienten in der klinischen praxis mit einer Erstzyklus PEG-P, erhielt eine kleine Minorität keine Zweitzyklus-Prophylaxe. FN im Zweitzyklus kam in dieser Subgruppe substanziell häufiger vor als bei denjenigen, die eine kontinuierliche Prophylaxe erhielten. Metaanalyse der febrilen Neutropenie-Rate Primärprophylaxe in der realen Welt Die Guidelines empfehlen eine Primärprophylaxe mit Colony-Stimulationg Factors (G-CSF) für Patienten mit einem Risiko über dem Schwellenwert von 20% für eine FN. Praktiker verwenden oft FN- Raten von Regimes aus Daten randomisierter kontrollierter Studien, die häufig hoch-selektionierte Patienten einschlossen. Patienten, die diese Regimes in der realen Welt erhalten, weisen möglicherweise ein höheres Risiko für FN auf. In einer systematischen Literaturrecherche wurden Artikel, die FN-Raten bei Chemotherapien wegen Brustkrebs zwischen Januar 1996 und Februar 2014 beschrieben. Es wurden 128 Studien, die 29 Regimes und 50 069 Patientinnen enthielten, identifiziert. 65 Kohorten in Beobachtungsstudien und 110 Kohorten in randomisierten kontrollierten Studien (RCT) wurden eingeschlossen. Die nicht adjustierte FN-Rate betrug 11.7% in den Beobachtungsstudien und 7.9% in den RCT. Die Odds Ratio univariabel fixierter Effekte für FN in den Beobachtungsstudien betrug im Vergleich zu den RCT 1.58 (KI:1.09–2.28; p = 0.017). Im multivariablen Gemischt-Effekt-Modell, adjustiert für Alter, Chemotherapie-Absicht und Chemotherapie-Regime blieben die FN-Raten signifikant höher in den Beobachtungsstudien verglichen mit den RCT (OR = 1.74; KI 1.15–2.62;p =  0.012). Dies bedeutet, dass FN-Raten bei vielen Regimes für Chemotherapie bei Brustkrebs in Beobachtungsstudien signifikant höher sind als aus RCT abgeleitete Raten. Eine FN-Rate von 13% in RCT würde einer FN-Rate von 20% in Beobachtungsstudien entsprechen. FN-Raten bei verschiedenen Regimes müssen aber noch in grossen Populationsstudien zur Sicherstellung eines optimalen Einsatzes von G-CSF in der realen Welt bestätigt werden. American society of Clinical oncologY annual meeting 2015 Zielgerichtete Therapieoptionen bei NSCLC Gentypisiertorientierte Behandlung Neue zielgerichtete Therapiestrategien beim NSCSL wie Ceritinib bei ALK-Mutation ebenso wie Dabrafenib und Trametinib bei BRAF V 600E-Mutation durch Gentypisierung. ASCEND-2- und ASCEND-3-Studie Im Rahmen zweier einarmiger PhaseII-Studien wurde die Wirksamkeit von Ceritinib bei 140 Patienten mit einem ALK- positiven metastasierten NSCLC erneut belegt. In der ASCEND-2-Studie zeigte Ceritinib nach Vorbehandlung mit Chemotherapie plus Crizotinib eine ORR von 38.6%, eine mittlere Wirksamkeitsdauer von 9.7 Monaten, ein PFS von 5.7 Monaten und eine DCR (disease control rate) von 77% . Auch bei Patienten mit einer Hirnmetastasierung wurde eine ORR von 33% erreicht. Häufige Nebenwirkungen waren Übelkeit (81%), Diarrhoe (80%) und Erbrechen (63%). In die ASCEND-3-Studie wurden 124 Patienten mit einem ALK-positiven metastasierten NSCLC aufgenommen, die bisher bis zu 3 Chemotherapien, aber keinen ALK-Inhibitor erhalten hatten, und mit Ceritinib behandelt. Die ORR betrug 63.7%, die mittlere Wirksamkeitsdauer 9.3 Monate und das PFS 11.1 Monate. Die Nebenwirkungsrate war vergleichbar mit der in der ASCEND-2-Studie. Auch in dieser Studie waren die Behandlungsergebnisse unabhängig davon, ob Hirnmetastasen vorlagen oder nicht. „Diese beiden Studien unterstreichen die Wirksamkeit von Ceritinib bei Patienten, die resistent sind gegenüber Chemotherapie und Crizotinib“, so Dr. Tony S. K. Mock, Hong Kong. Dabrafenib + Trametinib-Studie Bereits in früheren Studien konnte gezeigt werden, dass die Kombination beider Substanzen bei metastasiertem NSCLC mit BRAF-V600E-Mutation effektiver ist als eine Monotherapie. Die Kombination wurde erneut in einer einarmigen Studie bei 24 Patienten untersucht, die nicht mehr auf Chemotherapie ansprachen. Sie erhielten zweimal täglich 150 mg Tafinlar® und einmal täglich 2 mg Mekinist®. Die ORR lag nach 6 Wochen bei 63% und stieg nach 12 Wochen sogar auf 88% an. „Die Kombination hat, auch wenn sie noch nicht zugelassen ist, ein Potential für diese Patientengruppe“, so David Planchard, Villejuif.  info@onkologie _ ASCO Kongress 2015 Dabrafenib und Trametinib bei Patienten mit BRAF V600-mutiertem metastasiertem Melanom Langzeitüberleben unter zielgerichteter Kombinationstherapie Die Kombinationstherapie aus Dabrafenib und Trametinib zeigte signifikant bessere Wirksamkeit als die Monotherapie bei vergleichbarer Sicherheit. Dabrafenib, ein selektiver BRAF-Inhibitor, ist bislang in der Schweiz als Monotherapie zugelassen. Die Kombination mit Trametinib, einem reversiblen, hoch selektiven allosterischen MEK1/2-Inhibitor, wurde bereits von der FDA bei BRAF V600-mutationspositivem metastasiertem Melanom genehmigt. In Phase-I/II-Studien erwies sich die Kombination aus 150 mg Dabrafenib (BID) mit 2 mg Trametinib (QD) im Vergleich zu 150 mg Dabrafenib (BID) mit 1 mg Trametinib (QD) bzw. Dabrafenib-Monotherapie (BID) als wirksamste Variante mit einem Gesamtüberleben von 38% nach 3 Jahren, wie eine Posterpräsentation zeigte. Die COMBI-d-Studie randomisierte 423 therapienaive Patienten mit BRAF V600mutationspositivem metastasiertem Melanom 1:1 in einen Dabrafenib (150 mg BID) plus Trametinib (2 mg QD)-Arm (n  =  211) und einen Dabrafenib (150 mg BID) plus Placebo-Arm (n = 212). Primäre Analyse: PFS Eine primäre Analyse (August 2013) mit einem medianen Follow-up von 9 Monaten zeigte eine PFS von 9.3 Monaten für die Kombinationstherapie (vs. 8.8 Monate für die Monotherapie, p = 0.035). Ausserdem wurde das Todesrisiko gegenüber dem Monotherapie-Arm um 37% gesenkt (p  =  0.023). Finale Analyse: OS, ORR, DoR Die Analyse der sekundären Endpunkte (OS, ORR, DoR und Sicherheit) fand im Januar 2015 statt, zum Zeitpunkt von 222 teten Nebenwirkungen (AE) auf. Die Rate an AEs aller Grade lag im Kombinationsarm mit 90% (vs. 87%) leicht höher als im Monotherapiearm. Im Kombinationsarm trat Fieber zwar mit 52% als häufigste AE auf (vs. 25%); in Grad 3 jedoch bei 7% vs. 2%. Grad 3-AEs traten gleich häufig in beiden Untersuchungsarmen bei fast einem Drittel der Patienten auf. Dagegen entwickelten Patienten des Kombinationstherapiearms weniger häufig durch die Aktivierung der OS-Events und einem medianen Followup von 20 Monaten bzw. 16 Monaten für den Monotherapie-Arm. Diese finalen Resultate zeigten einen signifikanten Vorteil im medianen Gesamtüberleben für die Kombinationstherapie-Gruppe (25.1 vs. 18.7 Monate, p = 0.011). Dies spiegelte sich ebenfalls in den 1- und 2-Jahres-OSRaten wider: mit 74% Überlebensrate nach 1 Jahr bzw. 51% nach 2 Jahren. Im Vergleich dazu betrugen die OS-Raten im Monotherapiearm 68% nach 1 Jahr und 42% nach 2 Jahren (Abb. 1). Die finale Analyse des PFS ergab 11 vs. 8.8 Monate im Monothera- Abb. 1: Gesamtüberleben (OS) von 51 % der Patienten piearm (p < 0.001). nach 2 Jahren im Kombinationsarm Die ORR-Werte betrugen im Kombinationsarm 69% (vs. 53%, p = 0.001) mit MAPK-Signalkaskade bedingte Hautereiner CR bzw. einer PR im Kombinations- krankungen und deutlich weniger nichtarm von 16% bzw. 53% (vs. 13% bzw. 40% kutane Krebserkarnkungen oder neue priim Monotherapiearm). Auch hielt die The- märe Melanome. rapieantwort bei der Kombination länger an „Dabrafenib in Kombination mit Trame(12.9 vs. 10.6 Monate). tinib repräsentiert einen neuen zielgerichteten Standard für Patienten mit BRAF Sicherheit V600-positivem metastasiertem Melanom“, Die Nebenwirkungen waren handhabbar so die Referentin Dr. Georgina V. Long, und während der 17-monatigen Follow-up- Sydney. Dauer traten keine neuen oder unerwarwwhd Risiko für febrile Neutropenie bei Brustkrebs im Frühstadium Bedarf an Primärprophylaxe mit G-CSF Die berichteten Raten an FN bei einem Regime von Docetaxel 75 ng/m2 plus Cyclophosphamid 600 mg/m2 alle 3 Wochen variiert bei Brustkrebs im Frühstadium zwischen 4% und 69%. Dies hat einen grossen Einfluss auf die Empfehlungen zur Primärprophylaxe mit G-CSF. Eine Metaanalyse publizierter Studien zur Bestimmung der FN-Raten bei Docetaxel plus Cyclophosphamid Regimes (DC), ihre Abhängigkeit vom Patientenalter und die Wirksamkeit von G-CSF in der Reduktion der FN-Raten bei Brustkrebs im Früh- stadium wurde deshalb durchgeführt. Es wurden 104 Artikel über 8 Studien mit 1542 Patientinnen in die Metaanalyse eingeschlossen. Von den 883 Patientinnen, die keine Primärprophylaxe mit G-CSF erhielten, hatten 194 (22%) eine FN gegen- über 36 (5.5%) mit G-CSF-Primärprophylaxe (p < 0.0001). Die Metaanalyse ergab eine ≥ 20% FN-Rate bei DC Regime und einen signifikanten Nutzen durch die Primärprophylaxe mit G-CSF. Die berichtete Diskrepanz in den FN-Raten unter dem DC-Regime war nicht auf das Alter der Patientinnen oder den Status zurückzuführen. G-CSF sollte für BrustkrebsPatientinnen im Frühstadium unter DC-Regime in Betracht gezogen werden. 31 Fachzeitschriften vom Aerzteverlag medinfo Fortbildung aus erster Hand ten vom Aerzteverlag medinfo der l rzt e @ t r e i inform fäss e g + @ herz info gie @onkolo info logie @gynäko info lag.ch Vol. 5 NG DU TBIL FOR RUM O IN F IZ MED e 05 sgab 3 _ Au _ er Oktob 2013 er info-v w.med _ ww dell, rius Bre li d. Ma öck Dr. me o J. St Dr. ndr ann, ed. Sa Glanzm Dr. m ren umo d. Christoph Däppen, Prof. als-T , Prof. Dr. me a A. Broglie der in form ierte @rzt info @ herz +gef der informierte rz äss t @ info@ onko logie t z la gazette médicale in @ r e t r @ fo herz+gefäss mie info gériatrie der infor info @ gynä @ s kolog s ä f info onkologie @ herz+ge ie o f in H la Studer ed. Martin Kof. pDr.f-med. Gabrie Dr. m rdorf • Pro ara Ro d. Tam eliod.mRolf A. Stahel Dr. me om eso,th Dr. me arzin Prof. es M Bosco genk Felleyalign M anu s Lubenndorf e PD Dr. phil. Em ela lligeLuk as Bu ze in d. rdam kle Dr. me mste icht-senija Savic, Prof. A , N e Dr. med. Spa ress Cong ncer a C n pea Euro Vol. 3 _ 06 / 07 info 6/28/2013 :22 13 6:01 PM 10/29/20 ndd r_5-13.i 1 1:36:05 Douleurs Dr méd. Christiane Petignat  PD Dr méd. Sophie Pautex  Dr méd. Delphine Renard 5 Prise en charge de l’infection urinaire Dr méd. Kristof Major 5 Directives concernant le diabète Prof. Dr méd. Roger Lehmann, PD Dr méd. Christoph Henzen, Prof. Dr méd. et phil. Emanuel Christ 5 Symposium de médecine à Lausanne PM @gynäkologie o f in r.indd 7-13_Cove xx_arzt_6- Vol. 3 _ Ausgabe Vol. 2 _ N° 5 / 6 _ novembre 2013 _ www.medinfo-verlag.ch @onkologie S KO @ .ch o-verlag w.medinf 13 _ ww _ Juni 20 Dieterle . Thomas ndlung Dr. med ber, PD Beha Teichgrä tonie. Volker CONTINUE 5 n Dr. med Hyp.er ndelFORMATION Dürst  5 Urs N. d beha Dr. med sten un LDUNG te BI ri RT lo FO ms roFORUM acter py nd ob ic sy MédICAl el Fuss 5 H . Marcel Halama ischen M Dr. med s Diabet IN FORU apie de MEDIZ 5 Ther. Barbara Felix gten Dr. med i Beta be Is z PP med. Volker Sten Dr. atz von 5 Eins med. Reto W. Kressigs  CONgRès RUM Prof. Dr. l RIE FO s, Base GERIAT -Kongres IM SG 5 ESS KONGR ES NGR ch Ausgabe Ergebnisse Leserumfrage FORTBILDUNG 5 coeur + vaisseau 06 _ November 2013 Revaskularisation Dr. med. Gilles Sauvant, MEDIZIN FORUM NOTFALL-SERIE KONGRESS Dr. med. Edin Mujagic, Saner, Prof. Dr. med. FOGürke RTB IL Diabetes M. Suter rn Sie Ihren Muskel? 13. Zürcher Herz kurs EASD-Jahrestagung , Barcelona FOR GRE 00_Cover_herz_6-13.indd UM SS 1 11/13/2013 10:01:32 AM gyn_4- 13_CO VER.in dd _ Aug Dr. me d. Mo ver B d. Ga briel ität u d. Mi Vagin Dr. me ust 20 rakti Dr. me Fertil IZIN 3_A Übe Prof. MED KON G 5 Prof. info@gynäkologie 1 Vol. DUN Primus-E. Mullis Sarkopenie: Wie fütte Prof. Dr. med. Paolo gyné colog ie + o bstétr usga ique be 04 sse Dr. med. Ernst Schneider  Prof. Dr méd. Marco Roffi Dr. med. Thomas Wolff, Prof. Dr. med. Peter Stierli, Prof. Dr. med. Lorenz Insulintherapie bei Dr. med. Christoph _ www.medinfo-verlag .ch nicht-koronarer Gefä chae nya Schä r, Aa rau nd K l von ale G lase rebs Wolff, eburt 13 _ www .med info-v – the rape utisc he O Bern sco bei S Berna Der n scon tatus i, Aa rau eue nach Dr. me Pillen d. Jo Secti hann skan es Bit o dal zer, Base l G-Ja hres kong ress in Lu gano Tode Prof. SGG 1 cove 8/23/2 013 der informierte @rzt info@herz+gefäss info@onkologie Die Fortbildungszeitschrift in Onkologie  für Onkologen, Hämatologen und Radio-Onkologen sowie alle interessierten Internisten & Hausärzte: Vol. 4 _ Ausgabe 01 _ Februar 2014 _ www.medinfo-verlag.ch info@gynäkologie FORTBILDUNG 5 SCHWERPUNKT  Nieren- und Blasen-Karzinom PD Dr. med. Frank Stenner, Dr. med. Dr. phil. nat. Sacha Rothschild       Dr. med. Tobias Gramann, Dr. med. Daniel Engeler, Prof. Dr. med. Ludwig Knebel, Prof. Dr. med. Hans-Peter Schmid MEDIZIN FORUM 5 Metastasierendes Kolorektalkarzinom PD Dr. med. Daniel Dindo, Prof. Dr. med. Markus Weber 5 Merkelzell-Karzinom Dr. med. Nina Lahner, Prof. Dr. med. Peter Altmeyer KONGRESS 5 55th ASH-Update, New Orleans 5 ESMO-Symposium, Genf cover_1-14.indd 1  Endlich eine Fachzeitschrift, wo sich Onkologen wie auch interessierte Praktiker informieren können. Der medinfo Verlag trifft unsere Fortbildungs-Bedürfnisse perfekt.  Ein guter Mix für den Arzt, der sich schnell und kompetent informieren möchte. 2/24/2014 5:33:45 PM  Vom Spezialisten professionell ausgesuchte Fortbildung kurz und prägnant auf den Punkt gebracht. (Die Herausgeber) Ich möchte keine Zeitschrift «info@onkologie» verpassen und wünsche ein Jahresabonnement (6 Ausgaben/Jahr) zum Preis von CH 80.– ❑ «info@onkologie» Name, Vorname: Fachgebiet: Strasse: PLZ, Ort: Bitte faxen: 044 915 70 89 oder senden an: Aerzteverlag medinfo AG · Seestr. 141 · 8703 Erlenbach www.medinfo-verlag.ch · [email protected] Datum: 2:08:05 erlag. ption PM en ch American society of Clinical oncologY annual meeting 2015 KeyNote-001 Langzeitwirksamkeit von Pembrolizumab bei fortgeschrittenem Melanom Sowohl bei mit Ipilimumab therapierten wie Therapie-naiven Patienten zeigte Pembrolizumab eine robuste Antitumor-Aktivität und eine überschaubare Toxizität. Der Anti-PD-1-Antikörper Pembrolizumab ist in den USA für die Behandlung von inoperablem oder metastatischem Melanom, bei Progression unter Ipilimumab (IPI) und unter BRAF-Inhibitor bei Vorhandensein der BRAF V600 Mutante zugelassen. In der Studie Keynote-002, verlängerte Pembrolizumab das PFS gegenüber der Chemotherapie bei IPI-refraktärem Melanom signifikant. Im Folgenden werden die Langzeit-Follow-up-Daten für alle Patienten mit Melanom, welche in Keynote-001 eingeschlossen wurden, dargestellt. Es wurden 655 Patienten in die Studie aufgenommen: 342 IPI-T und 313 IPI-N. Die mediane Follow-up-Dauer betrug 14.8 Monate (Bereich 7.5-29). Die mediane Dauer der Exposition betrug 5.6 Monate (Bereich: 0.03 bis 28.3). Zum Zeitpunkt der Analyse blieben 217 (33%) Patienten auf der Therapie. Das ORR betrug 34% (29% IPI-T, 38% IPI-N), mit einer 6% CR-Rate. Die mediane Zeit bis zum Ansprechen betrug 2.8 Monate (Bereich 1.6 bis 19.3). 80% des Ansprechens waren zum Zeitpunkt der Analyse am Laufen und die mediane DOR wurde nicht erreicht (Bereich 6+ um Woche 98+). Das mediane PFS lag bei 5.2 Monaten (95% CI 3.6-5.5) (IPI-T, 4.9 Monate [3.0-5.5]; IPIN, 5.4 Monate [3.1-6.9]). Die PFS-Raten bei 6 und 12 Monaten waren 44% und 34% (41% und 32% IPI-T, 47% und 36% IPI-N). Die 1-Jahres-OS Rate betrug 67% (63% IPI-T, 71% IPI-N); die 2-Jahres-OS Rate betrug 50% (46% IPI-T, 53% IPI-N). Insgesamt erlitten 14% der Patienten Grad 3-4 behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse. Todesfälle unter der Behandlung gab es keine. In randomisierten Kohorten gab es keine signifikanten Unterschiede in der Wirksamkeit und Sicherheit zwischen den Dosen/Regimes. Schlussfolgerungen Pembrolizumab bietet robuste und langlebige Antitumor-Aktivität, vielversprechende Daten zum langfristigen Überleben und ein beherrschbares Sicherheitsprofil bei Patienten mit IPI-T und IPI-N metastasierendem Melanom. Diese Ergebnisse unterstützen die zugelassene Indikation für Pembrolizumab und deren weitere Untersuchung in anderen Melanom-Populationen. wwWFR Preliminäre Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten aus KeyNote-028 Pembrolizumab bei Patienten mit fortgeschrittenem SCLC In der KeyNote-028-Studie, einer noch laufenden Phase-Ib-Multikohorten-Studie, konnte vielversprechende Antitumoraktivität von Pembrolizumab bei in PD-L1 positiven Patienten mit SCLC gezeigt werden. impressum Die Behandlungsmöglichkeiten für Patienten mit kleinzelligem Lungenkarzinom (SCLC), die eine Progression bei Platin-basierter Chemotherapie zeigen, sind begrenzt. Pembrolizumab, ein monoklonaler Anti-PD-1 Antikörper, der die Wechselwirkung zwischen PD-1 und seinen Liganden PD-L1 und PD-L2 blockiert, hat Antitumoraktivität in mehreren fortgeschrittenen bösartigen Tumoren, einschliesslich nicht-kleinzelligem Lungenkrebs gezeigt. Sicherheit und Wirksamkeit von Pembrolizumab in PD-L1 positiven Patienten mit SCLC wurde in Keynote-028, einer noch laufenden Phase-Ib-Multikohorten-Studie Verlag Aerzteverlag medinfo AG Seestrasse 141 · 8703 Erlenbach Tel. 044 915 70 80 · Fax: 044 915 70 89 www.medinfo-verlag.ch VerlegerIN & Publizistische Leitung Eleonore E. Droux (ED) Wissenschaftliche Leitung Prof. Dr. Dr. h.c. Walter F. Riesen (WFR) CHEFredaktion Thomas H. Becker (tb) Redaktion: Dr. Heidrun Ding (hd) Berichterstattung: Eleonore E. Droux, Dr. med. Peter Stiefelhagen  info@onkologie _ ASCO Kongress 2015 an Patienten mit PD-L1 positiven soliden Tumoren untersucht. Zulassungskriterien für die SCLC Kohorte waren bestätigte messbare Krankheit, PDL1-Expression in ≥ 1% der Zellen in Tumornestern oder PD-L1- positive Stromazell-Banden (Nachweis durch Immunhistochemie in einem Zentrallabor), Scheitern der Standardtherapie und Abwesenheit von Autoimmunerkrankung oder interstitielle Lungenkrankheiten. Pembrolizumab 10 mg/kg wurde alle 2 Wochen bis zu 2 Jahren oder bis zur bestätigten Progression oder inakzeptabler Toxizität gegeben. Primäre Endpunkte waren Sicherheit, Copyright Aerzteverlag medinfo AG Erlenbach. Alle Rechte beim Verlag. Nachdruck, Kopien von Beiträgen und Abbildungen, auch auszugsweise, nur mit schriftlicher Genehmigung des Verlags. Gerichtsstand&erfüllungsort Zürich Verträglichkeit und Ansprechen nach Beurteilung des Prüfarztes gemäss RECIST v1.1 alle 8 Wochen während der ersten 6 Monate und alle 12 Wochen danach. Ergebnisse Von den 135 gescreenten Patienten mit SCLC, hatten 37 (27%) PD-L1 positive Tumoren. Siebzehn Patienten wurden von März 2014 bis Januar 2015 (Durchschnittsalter: 62 Jahre; 59% ECOG PS 1, 59% Männer) in die Studie eingeschlossen. Ein Patient wurde falsch eingeschlossen und erhielt kein Pembrolizumab. Alle 16 behandelten Patienten erhielten zuvor Platin und Etoposid. 9 Patienten (53%) zeigten ein medikamenteninduziertes unerwünschtes Ereignis (DRAE); nur 1 Patient hatte ein Grad ≥ 3 DRAE. Es gab keine behandlungsbedingten Todesfälle oder Abbrüche wegen DRAEs. Vier von 16 (25%) auswertbaren Patienten zeigten eine partielle Remission. Ein (7%) Patient hatte eine stabile Erkrankung, was zu einer Krankheitskontrollrate von 31% führte. Bei sechs (37%) Patienten war progressive Krankheit das beste Ansprechen und 5 Patienten hatten keine Beurteilung zum Zeitpunkt der Analyse. Das Ansprechen war dauerhaft, mit mehr als 16-wöchigem Ansprechen unter Behandlung aller Responders. Fazit Pembrolizumab ist allgemein gut verträglich und hat vielversprechende Antitumoraktivität bei Patienten mit PDL1-positivem SCLC, die unter Platinbasierter Therapie progredient waren. Die Aufnahme in die SCLC Kohorte von KEYNOTE-028 ist noch im Gange. wwWFR druck: Werner Druck & Medien AG Kanonengasse 32 · 4001 Basel ISSN: 1664-8390 Beilage: ASCO-Kongressausgabe der info@onkologie 33 SAVE THE DATE  ESMO Wien: 25.-29.09.2015  ASH Orlando: 5.-8.12.2015  ASCO Chicago: 3.-7.06.2016 Die nächsten Kongresszeitungen vom medinfo Verlag: Als Beilage der Fachzeitschrift info@onkologie 014 ESMO 2 drid Ma ASH 2014 San Francis co Kongressau sgabe der in fo@onkologie nkologie r info@o e d e b a sausg Kongres Schweizer Häm ato-Onkolog en berichten vom ASH in San Francis co Übersicht de r Höhepunkt e vom Meetin American So g der ciety of Hem atology 2014 und das balance life-work. einer schlechte iehung bzw , eine festen Bez Problem ernst Empathie len einer das lust der müssen und Feh sorgung ng mit Ver ilie. „Wir issbrauch ientenver Fam enm Pat sonalisieru lett die Wichtig rhinaus bevor und Tab Banerjee. sse darübe ogen nehmen, Alkoholso mü n Man et“, hr leid en me Onkol Suizid. Ma ssnahmen. darunter e junge ebung leid . sogar gende Ma ei heln, dass viel h aussteigen, was uellen Erh rn-out-Syndrom n vorbeu legen dab befürchte einer akt ten- seie gerade jungen Kol zu finFachbereic einem Bu haben. h: Nach die Patien rk-balance müsse aus diesem end hoc ogen an Folgen für e. sorgung tige life-wo es sinnvoll, sie nde erschreck -jährigen Onkol ver rich che ist ten die l , sei fen weitrei Banerje Die Zah er 40 die Patien ssen, überhinaus chen aus g habe, so der unt gen für ben zu mü den. Dar versorgun gabenberei als 70% sorhende Fol Tod erle eren Auf ientenver tionen, die fte weitge bis hin zum mit and kten Pat re schiede Das dür Stresssitua n de gen Unterder dire und Leh e Unter alltägliche u komme faszinieren serhalb Regional e ergab regionale Forschung das sind nen. Daz dass ist eine en sind . in der frag sorgen, chen kön auch mit kologie ten betroff 84%, gung, z.B Die Um ngen. sie geht dafür zu krank ma r figs ilie Die On astu abe und n häu ade Fam Bel en ger mit die Am erung, Belastunge inistrative yndrom zu betrau schiede: hätten für traleuropa Herausford ischen ss adm uropa Freizeit Burn-out-S grosses Probn in Zen Hobbys. psycholog dene Stre in Nord-E Dass das sie genug ein Onkologe auch für rid. starken it verbun mit 52% Mänkologen 4 in Mad e eurounde und 28.9.201 Dr. med. „Der dam seltensten ritannien. jungen On ab eine aktuell bzw. Fre O 2014, einher. n“, sagte n am ag am ESM h Grossb dig bei ch häustellt, erg Onkologe nk mache Quelle: Vortr schliesslic don. Stän jedoch glei lem dar kann kra e bei 595 ragten lei- ein ee, Lon Frauen sind toren sind und theBanerje Fak e Umfrag e und Bef e che sch ann der ner stig stis päi Sus gno e. Ungün . „71% gende dia so Banerje 40 Jahren treffen, ein betroffen. n er ut“, fig nge unt n-o schwerwie eidu l , Depereinem Bur e Entsch potenziel den unter Depression rapeutisch ien mit n Angst, de Therap verordnen gen seie schneiden irkungen n- Fol Nebenw schlechteru starken an bzw. Ver o vadis? kschläge wir Krebs und Rüc Frage, ob logie – Qu nen, ko On , also die l pen kön untherapie Editoria die points“ stop oren auf en der Imm logischen „Check vieler Tum äre ren keit uno Wirkung ma prim sog. imm letzten Jah The nde den den me das h in ien die hem Aktukologie . Aber auc en Therap in dem wir besonderer ation können hat die On Dabei hab bin n – weg ausschalte enz ist von nbestritten gemacht. von Kom T-Zellen sel erfahre rapieresist tschritte satz ech The For unAuf Ein enw äre sse gro frühe adigm könnte. zu Imm sekund hindern ge, ob der einen Par . und rapie hin ver Fra ien the Antht e die rap mo leic geradezu neu chen Che geted“ The Teil- alität, also rsagen viel Kongresses herkömmli sonalisierten „tar Therapieve im Rahmen des gen aufgeden die von der nen das per ress wur den h neue Fra in der und zu Anzahl O-Kong gen wur aber auc wir ien g Fra aren ESM en rap eiti se n aub the die chz O hab rsch diesjährige eben, glei vom ESM kaum übe frontiert, die sich ngetragen. Auch beim worten geg diese hot topics zusamme mit einer aus -nibs) kon nden. Da stellt wieder Alle ng für Sie gewinn nehmer worfen. ss-Zeitu befi (-mabs und Erkenntnis en Kongre stanzen wicklung ürlich die und viel neuer Sub vorliegend ischen Ent r der Szene nat en Spass in der klin schen Ihn Verlegerin gress-ZeiBetrachte zur Zeit Wir wün ende Kon e E. Droux, lieg nor ressierten und vor en Eleo inte Ihre Reise? Die se begleit sich dem Madrid ! geht die dieser Rei . Ein hin sen auf Wo wei Sie hin Frage: O will rdigkeiten“ r den ESM Möglich„Sehenswü tung übe die neuen sicherlich besonderen auf die Thema sind nnendes sehr spa Drei Hämatolo gen von Prof. Dr. med. Jako Heim, Prof . Dr. med. Clau b Passweg: PD Dr. med dia Lengerke Klinik für Häm . Dominik und Dr. med atologie am . Maria Mart diesjährigen Universitätss inez, der Jahreskongre pital Basel, berichten über ss ASH in San Durch ihre professionelle Francisco. den Brille betracht die Fülle der et sondierte Vorträge und n und beur Posterpräsen lichen High teilten sie lights nach tatio nen und folgend kurz fassten ihre und prägnant persönzusammen: „Hier haben wir einige Arbe iten ausgewählt, die uns sich höhere beeindruckt PD Dr. med. TPO-Spiegel haben. Wie üblich ist die als erwartet, was mit einer Dr. med. Auswahl subje Dominik Heim absolut erhö ktiv und naturgemäss Prof. Dr. med. hten Anzahl Maria Marti an desialisier äusserst unvo Basel nez ten Plättchen llständig.“ Claudia Lenge erklärt werBasel den kann. Bei rke Patie Basel Regulation sich tiefere TPO nten mit ITP finden der Thrombo Form, nicht zytenzahl Spiegel als erwa durch TPO der Fall ist). die Thrombo und AMR – rtet, da den Somi zyten t Wirk wer- „Ane die Thrombo durch andere, ung der JAK-Inhib mia of chron zyten nicht unabhängige AMR Fc-R itoren nur ic Mech disor über ezept Die erste bespr anismen, elimi der“ (ACD) or abhängige und Thalassäm werden. Patie ochene Arbe niert sond Mechanismen, ie. Bei der nten mit myel it geht tief in ern auch vom die Physiolog ACD finden sich erhöhte oproliferativen Neoplasien AMR gecleart. ie, hat aber wich ERFE Spiegel. könnte eine , welche mit Das die tige ImpliERFE hemm kationen für Erklärung dafür einem JAK Hepcidin Expr Inhibitor beha t den Alltag (Abs sein, dass ein Teil der ession und ndelt werden tract 002; Renata Groz dadurch zur ITP Patienten führt reagieren häufig mit einer ovsky): Der Mobilisierung refraktär auf Therapien mit Ashwell More Thrombopenie Rezeptor regul von und unterstütz ll Immunglobulin . iert die hepa t damit die Erho Eisen auf Splenektom en und der tische Thrombopoietin (TPO lung von ie reagieren. ACD. Auch Thrombozyten ) Produktion bei der Thala -Clearing nich via JAK2STAT3 signa ssämie ist ERFE erhöht. von Fc-Rezep t allein Eryth ling in vivo Durc h die und tor Hemmung roferron verh abhängig Täglich werd in vitro. Eine Hepcidin trägt indert en 1011 Thro andere Forsc ERFE zur Eisen von Eisenüberladu mbozyten verhergruppe (Abs braucht und dung bei. Hepc überlang 467, June li) auch produzier tract Eryth idin Agonisten konnte zeige roferron (ERF t. Thrombopoietin ist demnach zur könnten n, dass bei der anti-GPIb E) ist ein neue der primäre Verhinderung decktes Mole Regulator der Antikörper nt- überladun Plättchen Prod der Eisenkül mit einer vermittelten Immunthromb g bei Thala uktion und wichtigen Funktion im openie (ITP ssämie Patie wirkt auf das Überleben, die eingesetzt werd Eisenstoffwechse ) die Thromnten bozyten verm Produktion und en. l (Kautz et al. Nat Gene ehrt desialisier Differenzierung der Mega t. 2014;46(7):678 t werden (während dies karyozyten. -84). Leon Kautz präse bei Anti-GPII Die Autoren Prognosefakto ntierte neue b/IIIa Antikörper verm konnten zeige Erkenntnisse ren für die über die Rolle ittelter ITP, n, dass die Plättchen in therapiefreie der häufigsten von Erythorfer der Zirkulation Rem ron Patho issio in der desialisiert physiologie n werden und F.X. Mahon häufiger Anäm damit zum prim präsentierte ien wie rimsa ären Ligandie erste Inteden des Ashw nalyse der EUR ell Morell Reze O-SKI Studi ptors (AMR) werden. Die e, bei Clearance der Thrombozyten aus dem Blut durch den AMR korrelierte mit der TPO Prod uktion in der Maus. Die TPO Produktion ist abhängig von einem intak ten JAK2-STA T3 SignalPathway und kann durch die Gabe von JAK Inhibitore n geblockt werd en. Dieser Mechanismus hat verschiede ne klinische Implikationen: Bei Patienten mit essentieller Thro mbozythämie (ET) finden ologen gen Onk t bei jun Burn-ou Mehr als den daran 70% lei U 12.11.2014 18:41:14 ASH_Inhalt_akt uell.indd 1 10.02.2015 .indd 1 lt_28_Seiten ESMO_Inha www.medinfo-verlag.ch 10:38:06 Interview mit Prof. Dr. med. Ulrich Güller, St. Gallen Checkpoint-Inhibitoren auch bei gastrointestinalen Tumoren wirksam Welches sind Ihre persönlichen Highlights vom ASCO 2015? Für mich gibt es folgende Highlights vom diesjährigen ASCO: SIRFLOX Studie: in dieser mit Spannung erwarteten internationalen, Multizenter-Phase-III-Studie wurden Chemotherapie-naive Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom randomisiert zu Systemtherapie mit Folfox6 +/- Bevacizumab (Arm A) versus Folfox6 +/- Bevacizumab plus einmalige selektive interne Radiotherapie (SIRT) mit Yttrium-90 (Arm B) beim 1. Zyklus. Von 2006-2013 wurden 530 Patienten 1:1 randomisiert. 40% aller Patienten hatten extrahepatische Metastasen, der mediane Follow-up betrug 36.1 Monate. Der primäre Endpunkt – das progressionsfreie Überleben – war statistisch nicht signifikant unterschiedlich (Arm A: 10.2 Monate versus Arm B: 10.7 Monate), was aufgrund der relativ hohen Rate an extrahepatischer Erkrankung nicht erstaunlich ist. Das progressionsfreie Überleben bezüglich der Leber war im SIRT Arm jedoch statistisch signifikant länger (20.5 Monate) im Gegensatz zum Arm A (12.6 Monate, HR 0.69; 95% CI 0.55 – 0.90; p = 0.002). Ebenso war die Ansprechrate in der Leber im SIRT Arm signifikant höher (78.7% versus 68.8%, p = 0.042). Ob sich der statistisch signifikante und klinisch relevante Unterschied in der Krankheitskontrolle in der Leber in einem Gesamtüberlebensbenefit niederschlagen wird, ist aktuell noch unklar. Diesbezüglich werden Resultate für 2017 erwartet. CLOCC Trial: In dieser Phase-II-Studie wurden Patienten mit bis 9 nichtresezierbaren Lebermetastasen aber ohne extrahepatische Filialisierung ?  info@onkologie _ ASCO Kongress 2015 1:1 randomisiert zu Systemtherapie (Folfox +/- Bevacizumab) versus Systemtherapie (Folfox +/- Bevacizumb) plus Radiofrequenzablatio (RFA). Die Patientenrekrutierung dieser Intergroup Studie erwies sich als schwierig, weswegen schlussendlich nur insgesamt 119 Patienten – weniger als initial geplant - randomisiert wurden (n = 59: alleinige Systemtherapie; n = 60: Systemtherapie plus RFA, bei 27 Patienten wurde im Rahmen der RFA ebenfalls eine chirurgische Resektion von Leberfiliae durchgeführt). Nach einem Follow-up von 9.7 Jahren betrug das Gesamtüberleben im Systemtherapie/RFA-Arm 45.6 Monate versus 40.5 Monate bei Patienten, welche ausschliesslich mit Systemtherapie behandelt wurden (hazard ratio 0.58; 95% CI 0.38 -0.88, p = 0.01). Dies ist die erste und einzige randomiserte Studie, welche einen Benefit von RFA in Kombination mit Systemtherapie im Gegensatz zu alleiniger Systemtherapie aufzeigt. Trotz der kleinen Fallzahl und damit verbundener methodischer Schwächen ist diese randomisierte Studie eine wichtige, wissenschaftliche Evidenz, dass Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom von einer Kombination aus Systemtherapie und lokalen Verfahren profitieren. Gibt es wichtige neue Erkenntnisse? Ja, für mich ist dies der Einsatz von Checkpoint-Inhibitoren bei gastrointestinalen Karzinomen: Einsatz von PD-1 Blockade bei Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom: Der Hype um die PD-1/PDL1 Blockaden dominierte bislang das Melanom und die Bronchuskarzinome, war jedoch bis vor kurzem nicht bis zu den gastrointestinalen Malig? nomen vorgedrungen. Dies hat sich mit ASCO 2015 schlagartig geändert. In einer kleinen – mittlerweile bereits im New England Journal of Medicine publizierten – Phase-II-Studie wurde ein Mismatch Repair Defekt (dMMR) als prädiktiver Marker für das Ansprechen auf Pembrozilumab, einem PD-1 Antikörper (10  mg/kg Körpergewicht iv q14d), postuliert. Die zugrundeliegende Hypothese ist, dass ein hoher Mutationsload der Tumorzelle – was bei einem Mismatch Repair Defekt der Fall ist - die Wahrscheinlichkeit erhöht, vom Immunsystem erkannt und bekämpft zu werden. In dieser Studie fanden sich bei Patienten mit dMMR im Schnitt 1 782 Mutationen im Gegensatz zu nur 73 bei Patienten mit Tumoren ohne Mismatch Repair Defekt (pMMR). In der Tat hatten fast zwei Drittel aller Patienten mit dMMR ein Tumoransprechen im Gegensatz zu keinem Patienten mit normaler Expression von Mismatch Repair Proteinen. Das mediane progressionsfreie Überleben war in der dMMR noch nicht erreicht, während dieses bei nur 2.3 Monaten in der pMMR Gruppe lag (p < 0.001). Checkpoint Inhibitoren beim metastasierten Magenkarzinom: In einer kleinen Studie wurde die Wirksamkeit von Pemprozilumab (10 mg/ kg Körpergewicht q14 d iv) bei 39 Patienten mit fortgeschrittenem Magenkarzinom geprüft. Zwei Drittel der Patienten hatten sich zuvor bereits 2 oder mehr Systemtherapien unterzogen. Eine PD-L1 Positivität (definiert als > 1% Expression im Tumorgewebe) war eine conditio sine qua non für den Einschluss in die Studie, 40% der gescreenten Patienten waren PD-L1 positiv. Die Ansprechrate, der primäre Endpunkt, war mit 22% bei stark vorbehandelten Patienten erstaunlich hoch, die mediane Dauer des Ansprechens betrug 24 Wochen. Diese Resultate sind vielversprechend, weswegen Checkpoint Inhibitoren nun in Phase-III-Studien beim metastasierten Magenkarzinom geprüft werden. Gibt es Daten, die Sie überrascht/ enttäuscht haben? Enttäuschend waren die Daten bezüglich MET-Blockade beim Magen- und gastro-oesophagen (GEJ) Karzinom. In der von David Cunningham vorgestellten RILOMET Studie wurden Patienten mit MET-positiven, fortgeschrittenen Magen- und GEJKarzinomen in der ersten Therapielinie randomisiert zu Epirubicin/ Cisplatin/Capecitabin (ECX) plus Placebo (Standard-Arm) versus ECX plus Rilotumumab (15 mg/kg Körpergewicht iv q21d). Rilotumumab ist ein komplett humaner Antikörper gegen den hepatocyte growth factor, dem einzig bekannten Liganden für den MET-Rezeptor. Von 2012 – 2014 wurden 609 Patienten 1:1 randomisiert. Die Studie wurde frühzeitig aufgrund eines Ungleichgewichts von gehäuften Todesfällen im Rilotumumab-Arm gestoppt. In der Tat waren Gesamtüberleben, progressionsfreies Überleben wie auch Ansprechrate im experimentellen Arm signifikant schlechter als im Standard-Chemotherapie-Arm. Die Hoffnung, mit einer MET-Blockade eine weitere Therapieoption beim prognostisch sehr ungünstigen, metastasierten Magen- und GEJ-Karzinom zu haben, ist damit zerschellt. ? wwEleonore E. Droux 35