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Allgemeine Tumorlehre IV. Tumorprogression, Metastasenbildung Andras Kiss dr. med., Ph.D. Semmelweis Universität, Budapest II. Institut für Pathologie Was ist Karzinogenese ? Entstehungsweg der Tumoren Entartung einer normalen Zelle zu bösartigem Phenotyp. Definition der Neoplasie • „Neoplasia = New growth „ •Greenlee et al.: CA Cancer J. Clin, 51: 15-36, 2001 • 1 268 000 neue Fälle in der USA, ~ 553 400 Leute sind im Krebs gesstorben. Grosse Unterschiede in Krebs Inzidenz und Mortalität ! • In Ungarn: 60 000 neue berichtete Fälle, 35 000 Krebstod pro Jahr. • Nur Kardiovaskuläre Krankheiten verursachen mehrere Todesfälle ! Karzinogenese • Initiation • Promotion - von initiierten onkogeneen Potenz der Zelle zur vollstandigen Entartung • Progression - Proliferation veränderter Zellklone Initiation Progression Promotion Zell Zyklus Genalterationen: deletio, amplificatio; cis-activatio (HBV); demethylatio genetische genetische genetische Veränderung Veränderung Veränderung Normal Zell sejt Iniziierte Zell Preneoplastische Lasion Proliferation genetische Veränderung Bösartiger Tumor klinisch det. HCC klonale Expansion HCV core, E2, NS3, NS5A Apoptosie HBV HBx, HBsAg; PreS2; Integration Invasion, Metastase Hepatokarzinogenese Cytokine TGF-α α, HGF ! IGF-I, IGF-II., TGF-β, β, proto Onkogene c-myc, N-ras, c-fos HCC Tumor Suppressoren gene - p53, p16, RB Adhesions molekuls Integrine, E-cadherin, β-catenin ! Ampl. Chromosom. Regionen 1q, 8q LOH 1p,1q, 2q, 4q, 5q, 6q, 9p, 9q, 10q, 11p, 13q, 16p, 16q, 17p, 22/APC Hepatokarzinogenese etiologische Faktoren Alkohol Metabolische Krankh. HCC Mutagene Einwirkungen Androgene Cirrhosis ! Schistosoma Aflatoxin HBV, HCV (Toxin eines Schimmelpilzes) Fusarium toxin NEOPLASIA Krebs ist eine GENETISCHE Krankheit !! Die Wirkung eines kranken Gen oder eine Kooperation mehreren Gene ! KREBS und GENOM • Human Genome Project ( Ansage: Clinton és Blair: June 27 2000 ! ) Craig Ventner und Sam Broder – Celera Biotech Co. ! Francis Collins HGRI Umweltfaktoren vs. vererbliche Tumoren Karzinogenese • Umweltfaktoren – Geographie • Lebensalter • Hereditarität – vererbte Krebssyndrome Mamma-Ca, Kolon Ca, Endometrium Ca, Bronchial Ca., Nephroblastom, Malignes Melanom • autosomal dominant Muster • Retinoblastom, FAP, BRCA1,2 Polyp Adenom in Dickdarm FAP FAP NEOPLASIA • Lancet 2002 Feb 2;359(9304):403-4 Detection of proximal colorectal cancers through analysis of faecal DNA. Traverso G, Shuber A, Olsson L, Levin B, Johnson C, Hamilton SR, Boynton K, Kinzler KW, Vogelstein B. erworbene preneoplastische Veranderungen Prekanzerosen • Endometriale Hyperplasie- Karzinom (Hormon abh.) • Zervikale Dysplasie – Krebs (HPV Infektion) • Zigarett Rauchen -Bronchiale Metaplasie, Dysplasie – Lungenkrebs • Chronische Hepatitis/Zirrhose – hepatocellulares Karzinom (HBV, HCV, Alkohol, Aflatoxin, anaboliche Steroiden usw.) • • • • Atrophische Gastritis – Krebs (H.pylori) Solare Keratose – Hautkrebs(UV) Leukoplakie – Mundhöhlenkrebs Ulzerative Colitis – Kolonkrebs Gestörte Regulation der Zellproliferation und Zelltodes • • • • • • Protoonkogene – Onkogene Suppressor Gene, Tumorsuppressor Gene Wachstum Faktoren/Citokine, Rezeptoren Regulation des Zellzyklus Dysregulation der Zellälterung Dysregulation der Apoptose NEOPLASIE • Cykline und CdK-s • Punktmutationen (SNP) und chromosomale Rearrangemente e.g. CML ( Philadelphia chr.) • Tumor-suppressor Gene (p53) • Wachstum Faktoren und ihre Receptoren • Signal Transduktion und regulatorische Molekule. • DNS Repair und Telomere Tumorsuppressorgene • Funktion: Hemmung der Zellproliferation – Signal Transduktion, Regulation der Proliferation, Genom Stabilitat, Korrektion der Replikationsfehler oder Mutationen, Indultion der Apoptose • Konsequenz: Verlust der Funktion – Recessive (Ausnahme p53) – Retinoblastom Genfamilie (RB)- Zell Zyklus Regelung, Apoptose, génhiba javítás: Deletion, Punktmutation Folge: das Fehlen der Proteine – TP53 – p53 – NF-1, -2 (Neurofibromatose I) – WT-1 (Wilms tumor) – DCC (Kolon cc) – BRCA1, 2 (Brust cc) – PTEN (Prostata cc) Krebs: molekuläre Signaltransduktionswege SYSTEM-BIOLOGIE ??? ODER REDUKTIONISMUS ??? „ SERENDIPITY „ (Freude an Zufall ) versus HYPOTHESE Globale Gen Expression Profil DNS CHIP DNS CHIP – ???? Michiels et al, Lancet, 365: 488-492, 2005 About molecular signature to predict prognosis „ five of seven studies did not classifiy patients better then chance „ Ioannidis, Lancet, 365: 454-455, 2005 About small studies with high density data „Give me the information on a single gene and 200 patients half of them dead, please. I bet I can show that this gene affects survival ( p<0.005) even if it does not. „ Wie kann man identifizieren ? Der CML Zell Grb-2 Sos Grb-2 Shc Ras Raf MEK ERK TF Philadelphia-Kromosom Tumor progression KOLONKARZINOM - TUMOR PROGRESSION: GLOBAL DATA ANALYSE Wichtige Gene zu IDENTIFIZIEREN !! SORTING Figuren der Daten- “WOLKEN” Gutartige – Bösartige TUMOREN • Expansives, langsames Wachstum invasiv, destruktiv • Gut abgegrenzt schlecht abgegrenzt, invasiv • Gut differenziert unreife, heterologe Gewebe •Keine oder wenige Zellveranderviele Zellatypien Ungen, monomorphe Kerne, Polymorphie, Polyploidie, Euploide DNA, regelrechte Polychromasie, unregelmassiges Kern-Zyoplasma-Relation Chromatin, grössere Nukleolen •Geringe Mitotische Aktivitat viele atypische Mitosen • keine Metastasen, selten Rezidive Metstasen, Rezidive Fragen: - Geschwulst ? - Gut oder Bösartig ?? - Differenzierung (grade) und Stadium ? - Welche Therapie ? Zieltherapien ? - Aussichten ? Prognose ? Prognostische und Prediktive Pathologie !! BIOLOGIE der TUMORWACHSTUM • Transformation • Wachstum des transformierten Klones • Lokale Invasion • METASTASE Invasion • Lokale Invasion: Neben Metastasen, die Invasion ist das zuverlassigste Zeichen der Malignitat !! • In situ Karzinom: Maligne Tumoren entwickeln haufig von einem Prekursor-Lasion (pramaligne, prainvasive, in situ). Dysplastische/anaplastische Zellen können das ganzes Epithelium ersetzen (zytologische Eigenschaften der Malignitat) OHNE INVASION des Basalmembrans ! Carcinoma in situ, „Frühkarzinom” • • • • • • Zervix cc. (CIN 1, 2, 3, CIS) Mundhöhle Esophagus cc. Pancreas cc. (PanIn1,2,3) Magen Usw. .... Carcinoma in polypo. NEOPLASIE • Im General: attach the suffix: -oma nach dem originial Gewebe. • gutartig • gut differenziert bösartig • schlecht diff. zu undiff. anaplasia !! • Langsames Wachstum • rapides Wachstum • KEINE lokale Invasion !!! • invasiv !! • KEINE Metastase !!! • Metastase !! Brustkrebs - duktales Karzinom Verschieden Formen des Gallenblase Karzinoms Schnitte : 2 D !! Biologische Strukturen: 3 D !! 1 2 3 4 1 2 3 5 4 5 6 6 Eigenschaften der Tumorzellen • Die können Neoangiogenese induzieren • Die sind fahig für Invasion und Metastase • Die Angiogenese ist die nötige Eigenschaft der Malignitat !! Hemangiom in neugeborenem Infant. Diese Lasionen können bis 80% der Körperoberflache decken. Diese sind im allgemeinem gutartige Lasionen und können sich spontan regredieren innerhalb der ersten 2-3 Lebensjahren. Es kann mit negative Modulatoren der Angiogenese behandelt werden. VEGF and FGF-2 Cathepsins, MMPs Metastasis METASTASE •30 %- neuer Falle • Todesursache in meisten Falle • Direkte Verbreituung in Körperraumen (pseudomyxoma peritonei) • Lymphatische Verbreitung (cc. und Sarkomen) – cave: Reaktive Lymphknote • Haematogen Metastase (Sarkomen und cc. /vese/ ) Hauptwegen der Metastesen (Walther schemes, 1948 – „metastasis cascade”) • • • • • Vena portae (gastrointestinal) Typ Vena hepatica (liver) Typ Vena cava Typ Vena pulmonalis (Lunge) Typ Durch die Batson Venen (paravertebral) METASTASE • Lungen Typ: • Lungentumoren: Metastase: Gehirn. Leber, Knochen •v. cava Typ • Niere, Knochen: Metastase: Lunge • Pfortader Typ • Magen-Darm: Metastase: Leber, dann Lunge METASTASIS • Leber Typ: • Lebertumor: Metastase: Lunge • Vertebralvene Typ ( retrograd) : • Batson paravertebrale venöse Plexen: Pankreas, Prostata – knöchernes Becken, Wirbelkörper, Nebennieren (Neuroblastom), Schilddrüse Vena portae (gastrointestinal) Typ der Metastasen Primar bösartiger Tumor entwickelt sich in der gastrointestinalen Systeme (Magen, Dickdarm, Pankreas) und verbreitet sich durch („Fluss”) der v.portae und metastaziert in die Leber. 44892/13 (Lebermetastase): Nicht kontrollierter Wachstum der Tumorezellen. Normales Lebergewebe is zerstört. Multiplex Lebermetastasen eines Kolonkarzinoms V.Hepatica (Leber) Typ Metastase. Metastazierende Tumorzellen stammen (primar oder sekundar) von der Leber, brechen in doe V. hepaticae ein und strönebn in die V.cava und Metastase entwickelt sich in der Lunge. v. cava Typ Metastase: Primartumor stammt from von der the venösen Sammelgebiet von V. cava: unterer Teil des Rectums, Nieren, Nebennieren, Uterus, usw. ) Lunge vergrösserte Lympknoten 44800/02. Vertebrale Metastasen eines Prostatakarzinoms. Tumoren die in der Nähe des Columna Vertebralis embolizieren häfig durch die paravertebrale Plexen CK-20 CK-7 Leber - Lebermetastase ALSO, die Lebermetastase ist von dem Darmtumor gegeben ! Protoonkogene - Onkogene • Protoonkogene: Genfamilie für Regulierung und Differentiation des Zellwachstums – (myc, ras, raf stb) • Onkogene : die „Aktivation” dieser Gene – Funktion: (z.B.) Wachstumsfaktoren, Rezeptoren, Signal Transduktion, Trankriptionsfaktoren MOLECULAR PATHOLOGY HER-2 - Brustkrebs HER2 amplification Healthy cells MOLECULAR PATHOLOGIE Neuroblastom - n-myc Genamplifikation - FISH Danke für Ihre Aufmerksamkeit !