Enantone Monats-depot-zweikammerspritze

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Enantone Monats-Depot-Zweikammerspritze 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung Eine Zweikammerspritze mit 44,15 mg Pulver und 1 ml Lösungsmittel enthält: 3,75 mg Leuprorelinacetat, entsprechend 3,57 mg Leuprorelin. Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Carmellose-Natrium, 5 mg / Zweikammerspritze Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1. 3. Darreichungsform Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionssuspension Zweikammerspritze mit weißem Pulver und klarem, farblosem Lösungsmittel. 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete Enantone Monats-Depot wird angewendet bei Erwachsenen und Kindern. Bei Männern: Zur symptomatischen Therapie des fortgeschrittenen hormonabhängigen Prostatakarzinoms. Bei Kindern: Zur Behandlung der Pubertas praecox vera (bei Mädchen unter 9 Jahren und Jungen unter 10 Jahren). 4.2 Dosierung und Art der Anwendung Bei Männern: die Anwendung von Enantone Monats-Depot soll nur unter Überwachung eines in der Tumortherapie erfahrenen Arztes erfolgen. Dosierung: Einmal monatlich eine Enantone Monats-Depot - Zweikammerspritze s.c. Dauer der Anwendung: In der Regel ist die Therapie fortgeschrittener, hormonabhängiger Prostatakarzinome eine Langzeitbehandlung. Bei Kindern: Die Indikationsstellung zur Behandlung und die längerfristigen Therapiekontrollen sollten bei Kindern vorzugsweise in endokrinologisch-pädiatrischen Zentren erfolgen. Das Dosierschema wird individuell angepasst. Die empfohlene Anfangsdosis ist abhängig vom Körpergewicht und beträgt: Dosierung: Kinder mit einem Körpergewicht > 20 kg: Einmal monatlich 44,1 mg Pulver mit 3,75 mg Leuprorelinacetat, suspendiert in 1 ml Suspensionsmittel, s.c. applizieren. Kinder mit einem Körpergewicht < 20 kg: Für diese Einzelfälle gilt unter Berücksichtigung der klinischen Aktivität der Pubertas praecox vera: Einmal monatlich eine gebrauchsfertige Suspension aus 44,1 mg Pulver mit 3,75 mg Leuprorelinacetat und 1 ml Suspensionsmittel herstellen. Von dieser Suspension sind dann 0,5 ml (22,05 mg Pulver mit 1,88 mg Leuprorelinacetat) subkutan zu applizieren. Der Rest der Suspension ist zu verwerfen. Die Gewichtszunahme des Kindes ist zu kontrollieren. Je nach Aktivität der Pubertas praecox vera kann bei nicht ausreichender Suppression (klinische Hinweise wie z.B. Schmierblutung bzw. im LHRH-Test keine ausreichende Suppression der Gonadotropine) eine Dosiserhöhung notwendig werden. Die minimal wirksame monatlich zu applizierende Dosis ist dann mittels LHRH-Test zu ermitteln. Sterile Abszesse am Injektionsort treten nach intramuskulärer und nicht bestimmungsgemäßer hoher Dosierung auf. Daher sollte subkutan injiziert werden (siehe Abschnitt 4.4). Es wird empfohlen, bei Kindern die kleinstmöglichen Volumina einzusetzen, um unangenehme Begleiterscheinungen der intramuskulären/subkutanen Injektion zu reduzieren. Dauer der Anwendung: Die Anwendungsdauer richtet sich nach den klinischen Parametern zu Behandlungsbeginn bzw. im Therapieverlauf (Endgrößenprognose, Wachstumsgeschwindigkeit, Knochenalter bzw. Knochenalter- akzeleration) und wird vom behandelnden Pädiater zusammen mit den Sorgeberechtigten und ggf. dem erkrankten Kind festgelegt. Das Knochenalter sollte während der Behandlung in Intervallen von 6 – 12 Monaten überwacht werden. Ein Absetzen der Therapie bei einer Knochenreifung von mehr als 12 Jahren bei Mädchen und mehr als 13 Jahren bei Jungen sollte unter Beachtung der klinischen Parameter in Betracht gezogen werden. Bei Mädchen ist darauf zu achten, dass vor Therapiebeginn keine Schwangerschaft vorliegt. Das Auftreten einer Schwangerschaft während der Behandlung kann nicht ausgeschlossen werden. Hierzu sollte fachmedizinischer Rat eingeholt werden. Hinweis Das Applikationsintervall sollte 30 ± 2 Tage betragen, um ein erneutes Auftreten von Symptomen der Pubertas praecox zu vermeiden. Dosisanpassung bei speziellen Patientengruppen Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Art der Anwendung Zur subkutanen Anwendung. Die Suspension ist vor der Gabe frisch zuzubereiten. Anweisungen zur Vorbereitung der Zweikammerspritze siehe Abschnitt 6.6. Die Injektion soll subkutan erfolgen. Die Injektionsstelle ist monatlich zu wechseln. Dabei kann die subkutane Injektion in die Bauchhaut, das Gesäß oder z.B. den Oberschenkel erfolgen. Eine versehentliche intraarterielle Injektion ist aufgrund tierexperimenteller Befunde (Thrombosierung kleiner Gefäße distal des Applikationsortes) unbedingt zu vermeiden. 4.3 Gegenanzeigen • Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere GnRH-Analoga, Poly-(DL-Lactid-glycolid) oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. • intraarterielle Injektion. Bei Männern: • Nachgewiesene Hormonunabhängigkeit des Prostatakarzinoms. • Nach chirurgischer Kastration (Enantone Monats-Depot bewirkt keine weitere Absenkung des Testosteronspiegels). Bei Mädchen mit Pubertas praecox vera: • Schwangerschaft und Stillzeit. • Vaginalblutungen unbekannter Ursache. 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Die Therapie ist eine Langzeitbehandlung, die individuell festgelegt wird. Enantone Monats-Depot sollte in möglichst genauen monatlichen Abständen verabreicht werden. Eine ausnahmsweise Verschiebung des Injektionstermins um einige Tage (30 ± 2 Tage) beeinträchtigt den Therapieerfolg nicht. Im Fall eines Spritzenabszesses sollte der Testosteronspiegel bestimmt werden, da die Resorption von Leuprorelin aus dem Depot vermindert sein kann. Bei Patienten, die mit GnRH Agonisten (Gonadotropin-Releasing-Hormon Agonisten), wie Leuprorelin, behandelt werden, besteht ein erhöhtes Risiko für Depressionen (die schwerwiegend sein können). Die Patienten sind über dieses Risiko aufzuklären, und im Falle auftretender Symptomatik entsprechend zu behandeln. Patienten mit Bluthochdruck sollten unter der Therapie sorgfältig überwacht werden. Nach der Markteinführung sind sehr seltene Fälle von Hypophysenapoplexie (klinisches Syndrom im Gefolge eines Hypophyseninfarkts) nach Verabreichung von GnRH-Agonisten berichtet worden. Die meisten Fälle traten innerhalb von 2 Wochen nach der ersten Dosis auf, eine kleinere Anzahl auch innerhalb der ersten Stunde, und gingen mit plötzlich auftretenden Kopfschmerzen, Erbrechen, Veränderungen des Sehvermögens, Ophthalmoplegie, verändertem Geisteszustand und zuweilen mit Kreislaufzusammenbruch einher. Bei der Mehrheit dieser Fälle wurde ein Hypophysenadenom diagnostiziert. Solche Fälle bedürfen einer sofortigen ärztlichen Versorgung. Nach der Markteinführung von Leuprorelinacetat wurden Krampfanfälle bei Kindern und Erwachsenen mit oder ohne einer Vorgeschichte von Epilepsie, Anfallsleiden oder Risikofaktoren für Krampfanfälle, beobachtet und berichtet. Bei Männern: Der Therapieerfolg sollte regelmäßig (insbesondere aber bei Anzeichen für eine Progression trotz adäquater Therapie) durch klinische Untersuchungen (rektale Austastung der Prostata, Sonographie, Skelettszintigraphie zur Kontrolle der Knochendichte, Computertomographie) und durch Überprüfung der Phosphatasen bzw. des prostataspezifischen Antigens (PSA) und des Serumtestosterons kontrolliert werden. Die Reaktion auf die Enantone Therapie kann durch Messung der Serumspiegel von Testosteron, saurer Phosphatase und PSA (prostataspezifisches Antigen) kontrolliert werden. So steigt der Testosteronspiegel bei Behandlungsbeginn zunächst an und sinkt dann während eines Zeitraumes von zwei Wochen wieder ab. Nach zwei bis vier Wochen werden Testosteronspiegel erreicht, wie sie nach einer beidseitigen Orchiektomie beobachtet werden, und die über den gesamten Behandlungszeitraum bestehen bleiben. Ein Anstieg saurer Phosphatasespiegel kann in der Anfangsphase der Therapie erfolgen und ist vorübergehender Natur. Gewöhnlich werden nach einigen Wochen wieder Normalwerte bzw. annähernde Normalwerte erreicht. Drei Tage vor Beginn der Leuprorelin-Therapie und während der ersten 2 – 3 Wochen der Behandlung sollte die zusätzliche Gabe eines geeigneten Antiandrogens erwogen werden, um so die möglichen Folgeerscheinungen des anfänglichen Testosteronanstiegs und die Verschlechterung der klinischen Symptomatik abzuschwächen. Der unter der Langzeittherapie mit GnRH-Analoga bzw. Orchiektomie auftretende Hypogonadismus kann zu einer Osteoporose mit erhöhtem Frakturrisiko führen, wobei die Entwicklung einer Osteoporose nach Orchiektomie durch erhöhte Cortisolspiegel ausgeprägter ist als nach Applikation von GnRH-Analoga. Bei Risikopatienten kann die zusätzliche Gabe eines Bisphosphonates eine Knochendemineralisierung verhindern. Zu Beginn der Behandlung kann es durch einen vorübergehenden Anstieg des Testosteronspiegels zu einer Verstärkung der Krankheitssymptome kommen (z.B. Knochenschmerzen, Harnwegsobstruktion, Hämaturie, Muskelschwäche der unteren Extremitäten und Parästhesie). Patienten mit drohenden neurologischen Komplikationen, Wirbelsäulenmetastasen sowie Harnwegsobstruktion sollten während der ersten Behandlungswochen unter ständiger, möglichst stationärer Überwachung stehen. Wenn Zeichen einer Rückenmarkskompression oder einer Nierenfunktionsstörung aufgrund einer Harnleiterobstruktion vorliegen, müssen sofort entsprechende therapeutische Maßnahmen ergriffen werden. Nach chirurgischer Kastration bewirkt Enantone keine weitere Absenkung des Testosteronspiegels bei Männern (siehe Abschnitt 4.3). Epidemiologische Daten ergaben, dass während der Androgenentzugstherapie metabolische Veränderungen (z.B. Verschlechterung der Glukosetoleranz oder eines bestehenden Diabetes) sowie ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen auftreten können. Prospektive Studien konnten jedoch nicht die Verbindung zwischen einer Behandlung mit GnRH-Analoga und einem Anstieg der kardiovaskulären Mortalität bestätigen. Patienten mit einem hohen Risiko für metabolische oder kardiovaskuläre Erkrankungen sollten angemessen überwacht werden. Androgendeprivationstherapie kann das QT-Intervall verlängern. Bei Patienten mit QT-Verlängerung in der Anamnese oder Risikofaktoren für QT-Verlängerung und bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel einnehmen, die das QT-Intervall verlängern können (siehe Abschnitt 4.5) soll der Arzt vor Beginn der Behandlung mit Enantone das Nutzen-Risiko-Verhältnis einschließlich des Potenzials für Torsade de Pointes bewerten. Bei Kindern und Jugendlichen: Vor Therapiebeginn sollten - neben einer sorgfältigen Differentialdiagnose (Ausschluss von Steroid- oder HCG-sezernierenden Tumoren, Hirntumoren oder einer kongenitalen adrenalen Hyperplasie) - die Kinder 2 Monate beobachtet werden, da spontane Remissionen bei Pubertas praecox vorkommen können. Da die Auswirkungen einer Langzeitbehandlung mit GnRH-Analoga auf die Knochenmineralisation noch nicht geklärt sind, wird zur Stabilisierung des Skelettsystems eine calcium- und proteinreiche Kost sowie sportliche Aktivität bei Kindern empfohlen. Vor der Behandlung ist eine genaue Diagnose der idiopathischen oder neurogenen gonadotropinabhängigen Pubertas praecox notwendig. Die individuell eingestellte Langzeitbehandlung mit Enantone Monats-Depot sollte so genau wie möglich in monatlichen Abständen erfolgen. Eine ausnahmsweise Verzögerung der Injektion von einigen Tagen (30 ± 2 Tagen) hat keinen Einfluss auf das Therapieergebnis. Beim Auftreten von sterilen Abszessen an der Injektionsstelle (häufig berichtet bei intramuskulärer Injektion einer nicht bestimmungsgemäßen hohen Dosis) kann die Resorption von Leuprorelinacetat reduziert sein. In diesem Fall sollten die hormonellen Parameter (Testosteron, Estradiol) im Abstand von 2 Wochen überwacht werden (siehe Abschnitt 4.2). Bei Patienten mit progredientem Gehirntumor sollte vor Beginn der Behandlung eine sorgfältige Nutzen/Risikobewertung durchgeführt werden. Nach der ersten Injektion kann es bei Mädchen zu Hormonentzugserscheinungen in Form von Vaginalblutungen, Schmierblutungen und Ausfluss kommen. Die Ursache für Vaginalblutungen, die über die ersten beiden Behandlungsmonate andauern, muss abgeklärt werden. Während einer Therapie der Pubertas praecox mit GnRH-Analoga kann es zu einer Abnahme der Knochendichte kommen. Nach Beendigung der Behandlung findet in aller Regel wieder eine Remineralisierung statt, so dass die Knochenmasse im späten Jugendalter nicht durch die Behandlung beeinträchtigt zu sein scheint. Nach Beendigung der Behandlung mit Enantone Monats-Depot kann es zu einer Epiphysiolyse des Femurkopfes kommen. Der Grund dafür könnte eine Auflockerung der Epiphysenfuge aufgrund der geringen Östrogenkonzentration während der Behandlung mit GnRH Analoga sein. Die gesteigerte Wachstumsgeschwindigkeit nach Beendigung der Behandlung resultiert in einer Verringerung der Scherkräfte, die für die Verschiebung der Epiphyse benötigt wird. Enantone Monats-Depot enthält Natrium, aber weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro ml. 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Da Androgendeprivationstherapie das QT-Intervall verlängern kann, ist die gleichzeitige Anwendung von Enantone mit Arzneimitteln, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern oder Arzneimitteln, wie Klasse IA- (z.B. Chinidin, Disopyramid) oder Klasse III -Antiarrhythmika (z.B. Amiodaron, Sotalol, Dofetilid, Ibutilid) die Torsade de Pointes auslösen können, Methadon, Moxifloxacin, Neuroleptika usw. sorgfältig zu evaluieren (siehe Abschnitt 4.4). 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit Schwangerschaft/Stillzeit Die Anwendung von Enantone Monats-Depot bei Mädchen mit Pubertas praecox vera ist während der Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert. (siehe Abschnitt 4.3) Fertilität bei Männern Klinische und pharmakologische Studien haben gezeigt, dass die Unterdrückung der Fertilität nach Absetzen einer 24-wöchigen kontinuierlichen Leuprorelinacetat-Applikation voll reversibel war. 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Enantone auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Die Fähigkeit, ein Fahrzeug zu führen oder Maschinen zu bedienen kann aufgrund von Ermüdungserscheinungen und Schwindel beeinträchtigt sein, die als mögliche Nebenwirkungen der Behandlung auftreten oder Folgen der zugrundeliegenden Erkrankung sein können. 4.8 Nebenwirkungen Aufgrund des Entzuges der Geschlechtshormone kann es zum Auftreten von Nebenwirkungen kommen. Die Häufigkeiten von Nebenwirkungen sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1.000, <1/100), selten (≥1/10.000, <1/1.000), sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Bei Männern: Nebenwirkungen, die unter Enantone beobachtet wurden, sind hauptsächlich zurückzuführen auf die spezifische pharmakologische Wirkung von Leuprorelinacetat, nämlich die Zu- und Abnahme von bestimmten Hormonkonzentrationen. Die am häufigsten berichteten unerwünschten Reaktionen sind Hitzewallungen und vorübergehende Rötungen an der Injektionsstelle. Anfangs kommt es regelmäßig zu einem kurzfristigen Anstieg des Serumtestosteronspiegels, was zu einer vorübergehenden Verstärkung bestimmter Krankheitssymptome führen kann (Auftreten oder Zunahme von Knochenschmerzen, Harnwegsobstruktion und deren Folgen, Rückenmarkskompressionen, Muskelschwäche in den Beinen, Lymphödeme). Diese Zunahme der Beschwerden geht üblicherweise spontan zurück, ohne dass Enantone abgesetzt werden muss. Die Reaktion auf die Enantone - Therapie kann durch Messung der Serumspiegel von Testosteron, saurer Phosphatase und PSA kontrolliert werden. So steigt der Testosteronspiegel bei Behandlungsbeginn zunächst an und sinkt dann während eines Zeitraumes von zwei Wochen wieder ab. Nach zwei bis vier Wochen werden Testosteronspiegel erreicht, wie sie nach einer beidseitigen Orchiektomie beobachtet werden. Diese Veränderungen bleiben über den gesamten Behandlungszeitraum bestehen. Im Fall von in Einzelfällen auftretenden Spritzenabszessen sollten die Testosteronspiegel überprüft werden, da eine unzureichende Resorption von Leuprorelin aus dem Depot zu einem möglichen Wiederansteigen des Testosteronspiegels führen kann. Ein Anstieg saurer Phosphatasespiegel kann in der Anfangsphase der Therapie erfolgen und ist vorübergehender Natur. Gewöhnlich werden nach einigen Wochen wieder Normalwerte bzw. annähernde Normalwerte erreicht. Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkung Erkrankungen des Blutes und des gelegentlich: Anämie Lymphsystems Erkrankungen des Immunsystems gelegentlich: allgemein allergische Reaktionen (Fieber, Juckreiz, Hautausschlag, Eosinophilie) sehr selten: anaphylaktische Reaktionen Stoffwechsel- und Ernährungsstö- sehr häufig: Gewichtszunahme rungen häufig: Appetitzunahme, Appetitabnahme, Anorexie gelegentlich: Gewichtsabnahme selten: Veränderung einer diabetischen Stoffwechsellage (Erhöhung oder Senkung von Blutzuckerwerten) Psychiatrische Erkrankungen häufig: Stimmungsschwankungen, Depression, Schlafstörungen Erkrankungen des Nervensystems häufig: Kopfschmerzen, Parästhesie gelegentlich: Schwindel selten: vorübergehende Geschmacksveränderungen sehr selten: Wie auch bei anderen Arzneimitteln dieser Stoffklasse wurde in sehr seltenen Fällen über eine Apoplexie der Hypophyse nach initialer Verabreichung von Leuprorelin bei Patienten mit Hypophysenadenom berichtet (siehe Abschnitt 4.4). nicht bekannt: Krampfanfälle Herzerkrankungen nicht bekannt: QT-Verlängerung (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5) Gefäßerkrankungen sehr häufig: Hitzewallungen selten: Blutdruckveränderungen (Hypertonie oder Hypotonie) Erkrankungen des Gastrointestinal- häufig: trakts gelegentlich: Leber- und Gallenerkrankungen häufig: Übelkeit, Erbrechen Diarrhoe Anstieg der LDH, der Transaminasen, der Gamma-GT und der alkalischen Phosphatase, die jedoch Ausdruck der Grundkrankheit sein können Erkrankungen der Haut und des Un- häufig: Juckreiz terhautzellgewebes gelegentlich: trockene Haut bzw. Schleimhaut, Nachtschweiß, Hautausschlag, Haarmangel (Hypotrichosis) selten: Alopezie Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- sehr häufig: Knochenschmerzen und Knochenerkrankungen häufig: Gelenk- bzw. Rückenschmerzen, Muskelschwäche nicht bekannt: Verringerung der Knochenmasse bei Langzeittherapie (siehe Abschnitt 4.4) Erkrankungen der Nieren und Harn- häufig: Nykturie, Dysurie, Pollakisurie wege gelegentlich: Harnverhaltung Erkrankungen der Geschlechtsorga- sehr häufig: Verminderung oder Verlust der Libido und der ne und der Brustdrüse Potenz, Verkleinerung der Hoden häufig: Gynäkomastie gelegentlich: testikuläre Schmerzen Allgemeine Erkrankungen und Be- sehr häufig: vermehrtes Schwitzen schwerden am Verabreichungsort häufig: Müdigkeit, periphere Ödeme sehr selten: lokale Hautreaktionen an der Injektionsstelle, z. B. Rötung, Schmerzen, Ödeme, Juckreiz, die sich in der Regel auch bei fortgesetzter Behandlung zurückbildeten nicht bekannt: in Einzelfällen trat ein Abszess auf Nach Zulassung wurde überwiegend in Japan über das Auftreten interstitieller Pneumonien berichtet. Bei Kindern: In der Initialphase der Therapie kommt es zu einem kurzfristigen Anstieg der Sexualhormonspiegel mit nachfolgendem Abfall auf Werte in den präpubertären Bereich. Aufgrund dieser pharmakologischen Wirkung können besonders zu Beginn der Therapie gelegentlich folgende unerwünschte Wirkungen auftreten: Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkung Erkrankungen des Immunsystems sehr selten: allgemein allergische Reaktionen (Fieber, Hautausschlag, Juckreiz), anaphylaktische Reaktionen Psychiatrische Erkrankungen häufig: emotionale Labilität Erkrankungen des Nervensystems häufig: Kopfschmerz sehr selten: Wie auch bei anderen Arzneimitteln dieser Fällen über eine Apoplexie der Stoffklasse wurde in sehr seltenen Hypophyse nach initialer Verabreichung von Leuprorelin bei Patienten mit Hypophysenadenom berichtet (siehe Abschnitt 4.4) nicht bekannt: Krampfanfälle Gefäßerkrankungen gelegentlich: Hitzewallungen Erkrankungen des Gastrointestinal- häufig: Bauchschmerzen, Bauchkrämpfe, Übeltrakts keit/Erbrechen Erkrankungen der Haut und des Un- häufig: Akne terhautzellgewebes Erkrankungen der Geschlechtsorga- häufig: vaginale Blutungen, Schmierblutungen*, Ausne und der Brustdrüse fluss Allgemeine Erkrankungen und Be- häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle schwerden am Verabreichungsort Bei nicht bestimmungsgemäßer hoher Dosierung kam es nach intramuskulärer Gabe häufig zur Bildung steriler Abszesse am Injektionsort. Bei subkutaner Gabe wurde eine derartige lokale Reaktion bisher nicht beobachtet. * Hinweis: Im Allgemeinen ist das Auftreten von vaginalen Schmierblutungen im weiteren Behandlungsverlauf (nach einer möglichen Entzugsblutung im ersten Behandlungsmonat) als Zeichen einer möglichen Unterdosierung zu werten. Das Ausmaß der hypophysären Suppression sollte dann mittels LHRH-Test abgeklärt werden. Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen: Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen Traisengasse 5 1200 Wien Österreich Fax: + 43 (0) 50 555 36207 Website: www.basg.gv.at 4.9 Überdosierung Intoxikationssymptome wurden bisher nicht beobachtet. Selbst bei Verabreichung von Dosen bis zu 20 mg Leuprorelinacetat pro Tag über zwei Jahre, die bei ersten klinischen Studien Anwendung fanden, konnten keine anderen bzw. neuen Nebenwirkungen, die sich von denen nach täglicher Applikation von 1 mg oder monatlicher Applikation von 3,75 mg unterschieden, gefunden werden. Im Falle einer erheblichen Überdosierung wird geraten, die Patienten zu beobachten und nötigenfalls symptomatisch zu behandeln. 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: Gonadotropin-Releasing-Hormon-Analoga. ATC-Code: L02AE02. Bei Männern: Leuprorelinacetat, der wirksame Bestandteil von Enantone Monats-Depot, ist ein parenteral anwendbares synthetisches Nonapeptid, ein Analogon des natürlich vorkommenden hypothalamischen "ReleasingFaktors" GnRH, der die Freisetzung der gonadotropen Hormone LH (Luteinisierendes Hormon) und FSH (Follikelstimulierendes Hormon) aus dem Hypophysenvorderlappen kontrolliert. Diese Hormone stimulieren ihrerseits die gonadale Steroidsynthese. Im Gegensatz zum physiologischen GnRH, das pulsatil vom Hypothalamus freigesetzt wird, blockiert das, auch als LH-RH-Agonist bezeichnete Leuprorelinacetat bei therapeutischer Daueranwendung die GnRHRezeptoren der Hypophyse kontinuierlich und verursacht deren Desensibilisierung ("down-regulation"). Als Folge kommt es nach einer initialen kurzfristigen Stimulation zu einer reversiblen hypophysären Suppression der Gonadotropin-Freisetzung mit gleichzeitigem Abfall des Testosteronspiegels und damit zu einer Beeinflussung des Wachstums des karzinomatös veränderten Prostatagewebes, das durch Dihydrotestosteron gebildet durch Reduktion von Testosteron in den Prostatazellen - normalerweise stimuliert wird. Die Langzeittherapie mit Enantone Monats-Depot bewirkt bei allen Patienten eine Senkung der LH- und FSH- Spiegel; es werden beim Mann Androgenspiegel erreicht, wie sie nach einer beidseitigen Orchiektomie vorliegen. Diese Veränderungen treten meist zwei bis drei Wochen nach Therapiebeginn auf und sind über den gesamten Behandlungszeitraum manifest. Aus diesem Grund können mit Enantone Monats-Depot die Hormonempfindlichkeit eines Prostatakarzinoms und der mögliche therapeutische Wert einer Orchiektomie geprüft werden. Gegebenenfalls kann die Orchiektomie durch die monatliche Gabe von Enantone MonatsDepot ersetzt werden. Kastrationsspiegel für Testosteron konnten bisher nach kontinuierlicher Gabe von Leuprorelinacetat über fünf Jahre gehalten werden. In klinischen Studien bei Patienten mit metastasiertem, kastrationsresistentem Prostatakarzinom mit Wirkstoffen wie Abirateronacetat, Enzalutamid, Docetaxel, Cabazitaxel und Ra-223 wurde die Therapie mit GnRH-Analoga fortgesetzt. Bei Kindern: Es kommt zu einer reversiblen Suppression der hypophysären Gonadotropin-Freisetzung mit nachfolgendem Abfall der Estradiol (E2)- bzw. Testosteronspiegel auf Werte in den präpubertären Bereich. Bei Patientinnen, die bereits vor Therapiebeginn postmenarchal sind, kommt es nach Behandlungsbeginn zu einer Entzugsblutung, und im weiteren Verlauf der Therapie sistieren die Blutungen. Es lassen sich die folgenden therapeutischen Wirkungen zeigen: – Suppression der basalen und stimulierten Gonadotropinspiegel auf präpubertäres Niveau. – Suppression erhöhter Sexualhormonspiegel auf präpubertäres Niveau, prämature Menstruationen werden gestoppt. – Stopp oder Verminderung der somatischen Pubertätsentwicklung (Tanner-Stadien). – Angleichung/Normalisierung des Verhältnisses von tatsächlichem Alter zu Knochenalter. – Prävention einer beschleunigten Zunahme des Knochenalters. – Abnahme bis zur Normalisierung der pathologisch erhöhten Wachstums-Geschwindigkeit. – Zunahme der finalen Körpergröße. Das Ergebnis der Behandlung ist eine Unterdrückung der pathologisch vorzeitig aktivierten Hypothalamus- Hypophysen-Gonadenachse entsprechend einer altersgemäßen pubertären Entwicklung. Klinische Wirksamkeit In einer klinischen Langzeitstudie an Kindern, die mit Leuprorelinacetat in Dosen bis zu 15 mg pro Monat über > 4 Jahre behandelt wurden, wurde bei Behandlungsende eine Wiederaufnahme der pubertären Entwicklung beobachtet. Follow-up Untersuchungen an 20 weiblichen Probanden zeigten bei 80% eine normale Zyklustätigkeit im Erwachsenenalter und 12 Schwangerschaften in 7 von 20 Probanden einschließlich Mehrlingsschwangerschaften bei 4 Probandinnen. 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Resorption: Der Wirkstoff Leuprorelinacetat wird nach Injektion der Enantone Depotsuspension kontinuierlich aus dem Copolymer, bestehend aus Glykolsäure und Milchsäure im Verhältnis 1:3, über einen Zeitraum von einem Monat freigesetzt. Das Copolymer wird dabei wie chirurgisches Nahtmaterial resorbiert. Die Bioverfügbarkeit, berechnet durch Vergleich mit der AUC einer i.v Gabe von 1 mg Leuprorelinacetat, beträgt nach 28 Tagen für die Depotformulierung von Leuprorelinacetat 98%, gemessen bei Männern nach s.c. Gabe. Bei Männern: Innerhalb einer Stunde werden Serumspiegel von 13 ng/ml nach einmaliger s.c. Applikation gemessen. Nachweisbare Spiegel im Serum liegen bis 35 Tage nach der letzten Applikation vor. Bei wiederholter Gabe kommt es zu einer anhaltenden Senkung des Testosteronspiegels in den Kastrationsbereich, ohne dass der Testosteronspiegel wie nach erstmaliger Injektion einen vorübergehenden Anstieg zeigt. Bei Kindern: Die Abbildung zeigt die Leuprorelinspiegel nach einmaliger s.c. Applikation von Leuprorelinacetat Depot in einer Dosierung von 30 µg/kg Körpergewicht. 60 Minuten nach der Applikation werden die maximalen Serumspiegel erreicht. Sie liegen bei 7,81 ± 3,59 ng/ml. Die AUC0-672 beträgt 105,78 ± 52,40 ng x h/ml. Minuten Tage Wochen Leuprorelinspiegel im Serum nach einmaliger s.c. Applikation von 30 µg/kg Körpergewicht Leuprorelinacetat als Depot (n=6, Mittelwert ± SD) Verteilung: Das Verteilungsvolumen von Leuprorelinacetat beträgt 36 l, die totale Clearance liegt bei 139,6 ml/min. Biotransformation: An gesunden Probanden wurde nach intravenösen Gaben von 1 mg Leuprorelinacetat eine terminale Eliminationshalbzeit von ca. 3 Stunden bestimmt. In Tierversuchen wurde gezeigt, dass das Nonapeptid Leuprorelinacetat in vier kleinere, inaktive Peptide metabolisiert wird, die weiter abgebaut werden. Elimination: Nach Verabreichung von 3,75 mg Leuprorelinacetat wurden weniger als 5% dieser Dosis unverändert und als Metabolit im Urin ausgeschieden. Patienten mit Niereninsuffizienz: Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurden nach Gabe von Depotsuspension teilweise höhere Serumspiegel an Leuprorelinacetat gemessen. Klinisch scheint diese Beobachtung jedoch ohne Relevanz. Patienten mit Leberinsuffizienz: Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wurden nach Gabe von Depotsuspension verminderte Serumspiegel an Leuprorelinacetat gemessen. Klinisch scheint diese Beobachtung jedoch ohne Relevanz. 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit Aus den präklinischen Untersuchungen sind bisher keine speziellen Risiken für die klinische Anwendung am Menschen bezüglich Toxizität wiederholter Gaben, Gentoxizität, Karzinogenität oder Reproduktionstoxizität bekannt. Toxizität wiederholter Gaben: Studien zur chronischen Toxizität wurden an Ratten und Hunden über 13 Wochen (subkutane oder intramuskuläre Injektion von bis zu 8 mg Leuprorelinacetat/kg KG pro Woche) und über 12 Monate (subkutane Applikation bis zu 32 mg Leuprorelinacetat/kg KG pro Monat) durchgeführt. Bei allen Dosierungen kam es zu lokalen Hautläsionen an der Injektionsstelle und zu atrophischen Veränderungen an den Reproduktionsorganen aufgrund der endokrinologischen Wirkung der Substanz. Karzinogenität: Karzinogenitätsstudien wurden über zwei Jahre an Ratten und Mäusen durchgeführt. Bei Ratten zeigte sich eine dosisabhängige Zunahme von Hypophysenadenomen. Diese Beobachtung wurde bei der gleichen Tierart bereits früher auch für eine chirurgische Kastration gemacht und kann als artspezifische Reaktion der Ratte angesehen werden. Auch nach kontinuierlicher Langzeittherapie von über 2 Jahren Dauer bei Patienten mit Prostatakarzinom mit hohen Dosen Leuprorelinacetat (20 mg/Tag) traten keine nachweisbaren Anomalien der Hypophyse auf. Mutagenität: In-vitro und in-vivo Untersuchungen mit Leuprorelinacetat zum Nachweis von Gen- und Chromosomenmutationen ergaben keinen Hinweise auf ein mutagenes Potential. Reproduktionstoxizität: Untersuchungen an Ratten und Kaninchen haben keine Hinweise auf ein teratogenes Potential ergeben. Embryotoxische/embryoletale Wirkungen wurden beim Kaninchen bei Dosen über 0,24µg/kg beobachtet. 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile Pulver: Poly-(DL-Lactid-glycolid), Mannitol, Gelatine. Lösungsmittel: Carmellose-Natrium, Mannitol, Polysorbat 80, Wasser für Injektionszwecke Essigsäure 99% (zur pH-Wert-Einstellung). 6.2 Inkompatibilitäten Nicht zutreffend. 6.3 Dauer der Haltbarkeit Pulver und Lösungsmittel sind 3 Jahre haltbar. Bei Auftreten einer Verfärbung des Pulvers und/oder Trübung des klaren Lösungsmittels vor der Suspendierung darf die Zweikammerspritze nicht mehr verwendet werden. Die fertige Suspension ist in der Regel aus mikrobiologischer Sicht nach der Herstellung sofort zu verwenden; sie kann aber in Ausnahmefällen bei Temperaturen unter 25° C aufbewahrt und bis zu 24 Stunden nach der Herstellung verwendet werden, wobei die Sterilität gesichert sein muss. In diesem Fall muss die Suspension vor der Injektion noch einmal aufgeschüttelt werden. Bei nicht sofortiger Anwendung unterliegen Aufbewahrungszeiten und Bedingungen vor Gebrauch der Verantwortung des Benutzers. 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung Die Zweikammerspritze mit Pulver und Lösungsmittel sollte nicht über 25° C gelagert und in der Originalverpackung aufbewahrt werden, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3. 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses 1 Zweikammerspritze enthält 44,15 mg Pulver und 1 ml Lösungsmittel. Die Zweikammerspritze (Glas EP Typ I) mit aufgesetzter Nadel, Luer-Lock-Verschluss (Polypropylen) und Stopfensystem (Chlorbutyl-Gummi) ist versiegelt in einer Blisterpackung. Die Zweikammerspritze ist mit einer Schutzvorrichtung versehen um Verletzungen durch die Nadel zu vermeiden. 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung Nur zur einmaligen Entnahme. Bei Auftreten einer Verfärbung des Pulvers und/oder Trübung des klaren Lösungsmittels vor der Suspendie- rung darf die Zweikammerspritze nicht mehr verwendet werden. Nach der Zubereitung entsteht eine milchigtrübe Suspension. Handhabungshinweis zur Herstellung der Suspension: 1. Spritzenstempel bis zum Anschlag eindrehen. 2. Spritze mit der Nadel senkrecht nach oben halten. 3. Stempel langsam vorschieben, bis der Stopfen die blaue Markierung erreicht. Das Lösungsmittel fließt über den seitlichen Bypass in die vordere Wirkstoffkammer. 4. Spritzenstempel nicht mehr zurückziehen ! 5. Die weiterhin senkrecht nach oben gehaltene Spritze vorsichtig durch seitwärts gerichtete Bewegungen schütteln oder mit dem Finger klopfen, um den Inhalt gut zu mischen, bis eine homogene, milchige Suspension entsteht. Die Spritze nicht waagrecht oder nach unten halten, da Suspension austreten kann. 6. Vor der Injektion Schutzkappe abziehen (nicht abdrehen!) und die Luft über der Suspension herausdrücken. Die Spritze ist jetzt injektionsbereit. 7. Achten Sie während der Injektion darauf, dass der Punkt auf der Schutzvorrichtung zu Ihnen zeigt. 8. Schieben Sie nach der Injektion die Schutzvorrichtung sofort über die Nadel, indem Sie den Pfeil nach oben drücken bis Sie das Einrasten der Schutzvorrichtung hören oder spüren. Eine Aspiration ist bei subkutan liegender Injektionsnadel möglich. Bei jeder Manipulation ist auf die Gefahr einer mikrobiellen Kontamination zu achten. Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung. 7. Inhaber der Zulassung Takeda Pharma Ges.m.b.H. 1120 Wien 8. Zulassungsnummer 1–20237 9. Datum der Erteilung der Zulassung/Verlängerung der Zulassung 10. November 1993 / 17. Dezember 2012 10. Stand der Information Dezember 2015 Verschreibungspflicht/Apothekenpflicht Rezept- und apothekenpflichtig, wiederholte Abgabe verboten.