Erkrankungen Des Magen

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Dr. S. Baltrusch, Institut für Klinische Biochemie, MHH Erkrankungen des Magen-Darm Trakts Magensaft Für die Produktion der einzelnen Bestandteile des Magensaftes sind jeweils unterschiedliche Epithelzellen verantwortlich: - die Nebenzellen produzieren Mucin - die Hauptzellen produzieren die Protease Pepsin - die Parietalzellen sezernieren Salzsäure Mechanismus der Salzsäurebildung in den Parietalzellen (Belegzellen) der Magenschleimhaut - die Parietalzellen besitzen ein spezielles vesikuläres System - die Membran der Parietalzellen fusionieren nach Stimulierung mit den Membranen eines intrazellulären Kanalsystems Membrantopologie der H+/K+ATPase der Parietalzellen der Magenschleimhaut β α ATP-Bindungsstelle Ionentransport - strukturelle Ähnlichkeit mit ATPasen des P-Typs - nach der Bindung von H+ auf der cytosolischen Seite (α-Untereinheit) erfolgt der Transfer des γ-Phosphates des ATP auf einen Aspartylrest der ATPase, so dass eine energiereiche Acylophosphatbindung entsteht; unter Hydrolyse dieser Bindung erfolgt der Austausch von K+ gegen H+ Mucin - Mucine sind der wichtigste Bestandteil der 200 – 500 µm dicken Schleimschicht der Magenwand - Mucine sind Glykoproteine Domänenstruktur des Mucin 1 Inter- oder intramolekulare Disulfidbrücken N-glykosidische Verknüpfung O-glykosidische Verknüpfung Schematischer Aufbau eines gastrischen Mucins Phasen der Magensaftsekretion - die kephalische Sekretionsphase wird durch Geruchs- und Geschmacksempfindungen ausgelöst - die gastrische Phase wird durch Dehnung- sowie chemische Reize der in den Magen gelangten Nahrung ausgelöst - die intestinale Phase wird durch den Eintritt des Speisebreis ins Duodenum beeinflusst Gastrin, Sekretin und Somatostatin regulieren die sekretorische Funktion der Magenmucosa Gastrointestinale Peptidhormone und Neurotransmitter Aminosäuresequenz von Big-Gastrin, Gastrin und Minigastrin - Gastrin ist ein Peptidhormon - wirksame Gastrinpeptide sind Big-Gastrin, Gastrin, und Minigastrin, die am Tyrosylrest sulfatiert oder unsulfatiert vorliegen können -das Pentagastrin dient der Diagnostik Regulation der Gastrinsekretion D-Zell-G-Zell-Interaktion Regulation der Salzsäuresekretion Die Salzsäureproduktion steht unter - neurokriner - endokriner und - parakriner Kontrolle. Regulation der Mucinund Pepsinogensekretion der Magenmucosa Sekretion von Pepsinogen: - stimuliert durch cholinerge nervale Reize sowie durch Gastrin - ein weiterer Reiz für die Sekretion ist eine hohe Protonenkonzentration des Magensaftes Gastritis - bei der Gastritis handelt es sich um eine histologische Diagnose anhand von Veränderungen der Magenschleimhaut - die weitergehende Bedeutung der Gastritis besteht darin, dass sie Voraussetzung für Folgeerkrankungen wie peptische Ulzera und maligne Tumoren des Magens bildet Akute Gastritis - exogene Schädigung der Magenschleimhaut als Folge von körperlichem Stress, exzessivem Alkoholgenuss oder der Einnahme von Medikamenten - endoskopisch sind zahlreiche kleine Schleimhauteinblutungen zu erkennen - es wird angenommen, dass es zu einer Beeinträchtigung der defensiven Faktoren des Magens kommt Symptome sind Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen und Oberbauchschmerzen Chronische Gastritis - autoimmune Gastritis, Typ A: 3 – 6 % - bakterielle Gastritis, Typ B: 80 –90 % - chemische Gastritis, Typ C: 7-15 % Autoimmune Gastritis (Typ A-Gastritis) - Autoimmunerkrankung - entzündliche Veränderungen in der Korpus- Fundus Region des Magens - gehäuft bei Nordeuropäern; Assoziation mit der Blutgruppe A - Antikörper gegen die H+/K+-ATPase und IntrinsicFaktor führen zu einer Zerstörung der Parietalzellen - Gestörte Resorption von Cobalamin (Vit. B12) und Achlorhydrie a b c d e *1 Chronische Oberflächengastritis Chronische Gastritis mit partieller Atrophie Chronische Gastritis mit fortgeschrittener Atrophie Chronische atrophische Gastritis Restzustand nach chronische atrophischer Gastritis Entzündliches Infiltrat Bakterielle Gastritis (Typ B-Gastritis) - bakterielle Infektion, die überwiegend durch H. pylori hervorgerufen wird - es ist hauptsächlich der Antrumbereich des Magens betroffen - es kommt zum Erscheinungsbild einer chronisch aktiven Gastritis, wobei es wie bei der akuten Gastritis zu Erosionen der Schleimhaut kommt - die Infektion führt zur Ausbildung eines Mukosaassoziierten Lymphgewebes a b c d *1 *2 Leistenspitzenerosion Inkomplette Erosion Inkomplette Erosion Komplette Erosion Entzündliches Infiltrat Entzündliches Exsudat (Fibrin u. Granulozyten) Nachweisverfahren der H. pylori Infektion 13C Atemtest: - das Prinzip beruht auf der Spaltung von 13Cmarkiertem Harnstoff durch die Urease von H. pylori - 13C markiertes Bikarbonat wird in die Blutbahn aufgenommen und 13CO2 über die Lunge abgeatmet - beim nüchternen Patienten wird die basale Exhalation von 13CO2 bestimmt und nach 30 min eine zweite Atemprobe entnommen - H. pylori kann mittels PCR im Speichel und Stuhl nachgewiesen werden; in der Routinediagnostik spielt dieses Verfahren bislang noch keine Rolle Spezielle Virulenzfaktoren des H. pylori Faktoren, die eine Kolonisierung des Magens durch H. pylori begünstigen und die Schleimhautschädigung induzieren Eradikation von H. pylori Therapieschemata Französische Tripeltherapie: Protonenpumpenblocker Clarithromycin Amoxicillin Therapiedauer 7 Tage Italienische Tripeltherapie: Protonenpumpenblocker Clarithromycin Metronidazol Therapiedauer 7Tage Quadrupeltherapie: Protonenpumpenblocker Bismutsalz Tetracyclin Metronidazol Therapiedauer 4 – 10 Tage Chemische Gastritis (Typ C-Gastritis) - wird durch wiederholte Exposition mit chemischen Substanzen hervorgerufen - die häufigsten Ursachen sind die Einnahme von nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) und der duodeno-gastrale Reflux - sowohl im Antrum als auch im Korpus manifestiert Lokale Schädigung durch NSAR: - NSAR sind schwache Säuren, die lipidlöslich sind und daher in die Mukosazellen diffundieren - dies führt zu Epithelzellschädigung und einer Rückdiffusion von H+-Ionen - die lokale Hemmung der Prostaglandinsynthese führt zu einer verminderten Mukussekretion und einer Verminderung der Zellregeneration Systemische Schädigung durch NSAR: - die Hemmung der Cyclooxygenase führt zu einer Verminderung der Prostaglandin-E1, -E2 und I2 Synthese NSAR - Reduktion der Mukussekretion, der Bicarbonatsekretion und der Mukosadurchblutung - Anstieg der Säuresekretion - Förderung von Infiltration und Adhärenz der neutrophilen Granulozyten - zusätzlich hemmen NSAR die Plättchenaggregation und verstärken damit die Blutungsneigung Peptische Ulkuskranheit Peptische Ulzera sind scharf abgegrenzte Schleimhautdefekte, die in der Tiefenausdehnung über die Mukosa hinaus in die Submukosa oder noch tiefere Schichten reichen. Im Gegensatz dazu sind Erosionen auf die Mukosa beschränkt. - die Ulcuskrankheit ist durch eine hohe Spontanheilungsrate aber ebenso durch eine hohe Tendenz zur Rezidivneigung gekennzeichnet - ein wichtiges therapeutisches Ziel ist die Verhinderung von Rezidiven - es gibt Hinweise darauf, dass genetische Faktoren zur Entstehung peptischer Ulzera prädisponieren Einfluss der H. pylori-Gastritis in Korpus/Fundus und Antrum auf die Regulation der Gastrin- und Säuresekretion - die gesteigerte Histaminfreisetzung führt zu einer erhöhten Säuresekretion; eine langjährige Korpus/ Fundus-Gastritis schädigt die Parietalzellsekretion und bewirkt eine Hypochlorhydrie - postprandial ausgeprägte Hypergastrinämie im Antrum Ulcus duodeni und Ulcus ventriculi Verlauf der H-pylori-Infektion Ulcus ventriculi: - Störung der defensiven Mechanismen Ulcus duodeni: -Überwiegen der aggressiven Faktoren; die maximale Salzsäuresekretion ist gesteigert Zollinger-Ellison-Syndrom - Gastrinom (multiple endokrine Adenomatose Typ I) - endokriner Tumor im Pankreas oder im Duodenum der Gastrin produziert - extrem erhöhte basale Säureproduktion durch die Parietalzellen - es kommt zu therapieresistenten Ulzera, starken Oberbauchbeschwerden und wässrigen Diarrhöen - weil die zuweilen multipel auftretenden Tumoren chirurgisch nicht vollständig entfernt werden können, muss eine hochdosierte medikamentöse Therapie zur Hemmung der Magensäuresekretion durchgeführt werden Gastrinom Hypergastrinämie ECL-Zell-Hyperplasie Säurehypersekretion der Parietalzellen Ulcuskrankheit Abdominalschmerz Volumenbelastung des Darms Inaktivierung von Schädigung der DünnPankreasenzymen darmschleimhaut Steatorrhoe Diarrhoe Therapie (I) Antazida: - Substanzen, die die Magensäure neutralisieren oder binden können - Magnesiumoxid bzw. –hydroxid sind in Wasser schlecht löslich und reagieren langsam mit Magensalzsäure unter Bildung von Magnesiumchlorid - Aluminiumhydroxid neutralisiert Salzsäure unter Bildung von Aluminiumchlorid und bindet die Salzsäure auch teilweise adsorptiv H2-Antihistaminika: - kompetitive Blockade der H2-Rezeptoren des Histamins an den Belegzellen der Magenschleimhaut - Hemmung der basalen und der Histaminstimulierten Säuresekretion - zusätzlich unterdrücken sie nichtkompetitiv die Vagus- und Gastrin-induzierte Säurefreisetzung - Substanzen sind Cimetidin, Ranitidin, Famotidin und Nizatidin Therapie (II) Bioaktivierung von Omeprazol und irreversible Bindung an die H+/K+-ATPase Therapie (III) H+/K+-ATPase-Blocker (Protonenpumpenhemmer): - es kann eine fast vollständige Unterdrückung der Salzsäuresekretion erreicht werden - die Benzimidazolderivate Omeprazol, Lansoprazol, Pantoprazol sind Produgs, die erst im sauren Milieu in die entsprechenden aktiven Sulfenamide umgewandelt werden Circardianer Ablauf der Acidität im Mageninhalt vor und während einer Behandlungsperiode mit Omeprazol (20 mg/ 30 mg pro Tag) Resorption der Nahrung im Darm Dünndarmpassage: - die Resorptionsfläche beträgt durch Dünndarmzotten und Mikrovilli der Mucosazellen ca. 200 m2 - die Aufnahme von Substanzen aus dem Dünndarmlumen erfolgt sowohl durch passive Diffusion als auch durch aktiven Transport Gastrointestinale Verdauungsenzyme Malassimilationssyndrom Maldigestion: - Verdauungsenzyme (Pankreas- oder Dünndarmmucosaenzyme) bzw. Gallensäuren sind vermindert oder fehlen - die Erkrankung kann sowohl angeboren als auch erworben sein Malabsorption: - Störung der enteralen Resorption - bei der primären Form ist der Membrantransport gestört - bei der sekundären Form ist das Resorptionsepithel bei Veränderungen der Mukosa vermindert Die Malassimilation ist ein Syndrom verschiedenster Ursachen bzw. Erkrankungen. Bei den Erkrankungen kommt es neben veränderten Stühlen und Gewichtsverlust zu verschiedensten Mangelsymptomen, je nachdem welche Nahrungsbestandteile nicht oder nur unzureichend aufgenommen werden. Pankreasinsuffizienz als Ursache einer Malassimilation (I) - beruht zumeist auf einem Ausfall von Pankreasparenchym bei Pankreatitis, Pankreaskarzinomen oder Abflussstörungen des Pankreassekretes - Alkoholabusus ist die häufigste Ursache einer Pankreatitis Sekretion durch Acinus- bzw. Gangzellen des Pankreas Pankreasinsuffizienz als Ursache einer Malassimilation (II) - nach Magenoperation kann auch eine verminderte Sekretin- bzw. CCK-Sekretion zur Pankreasinsuffizienz führen Gastrointestinale Peptidhormone und Neurotransmitter Glutensensitive Enteropathieeinheimische SprueZöliakie als Ursache einer Malassimilation Sonderfall der Nahrungsmittelallergie - Gluten und zwar die Gliadinfraktion aus Getreide führt zu einer T-zellvermittelten Überempfindlichkeitsreaktion vom verzögerten Typ - eine genetische Disposition ist wahrscheinlich - Erkrankungsgipfel im Kindesalter - histologisches Bild einer Zottenatrophie - die Therapie besteht in einer glutenfreien Ernährung, d.h. einem Verzicht auf Getreideprodukte - die Komplikation besteht im Auftreten intestinaler Karzinome und maligner Lymphome Mukosa assoziiertes Immunsystem des Darms Die intestinale Barriere wird durch mechanische und immunologische Funktionen getragen. Epithelzellen sind immunologisch aktiv und tragen durch Antigenpräsentation sowie die Bereitstellung von Zytokinen zur intestinalen Immunregulation bei. Im Darm findet mehr als 2/3 der gesamten Immunglobulinbildung des Körpers statt. Immunglobulin des Isotyps A IgA-Antikörper binden die unterschiedlichsten Antigene im Intestinaltrakt. Sie verhindern damit - die Aufnahme bakterieller Toxine - die Aufnahme von Viren sowie - die Anheftung von Bakterien an Zelloberflächen. IgE-vermittelte Immunantwort im Intestinaltrakt - diese Immunantwort ist besonders wirkungsvoll bei der Bekämpfung von Parasiten -durch Chlorid- und Wassersekretion sowie durch Kontraktion kommt es zu Durchfall und Erbrechen - durch die IgE vermittelte Immunreaktion besteht aber auch die Gefahr einer allergischen Reaktion (auch als Nahrungsmittelallergie bekannt, z.B. Kuhmilch, Hühnereiweiß Schalentiere) Chronisch entzündliche Darmerkrankungen (CED I) Die klinische Einteilung der chronisch entzündlichen Darmerkrankungen in M. Crohn und Colitis ulcerosa ist häufig aufgrund klinischer, endoskopischer, histologischer und radiologischer Charakteristika möglich. Die Inzidenz der CED ist zwischen 1940 und 1970 in Europa und Nordamerika steil angestiegen. CED sind mit einer Prävalenz von 0,3-0,5 % eine häufige Erkrankung. Die CED ist eine polygene Erkrankung. Einzelne Krankheitsgene konnten noch nicht identifiziert werden, Kopplungsstudien konnten jedoch Risikoregionen auf mehreren Chromosomen definieren. Bei CED finden sich Hinweise auf eine Störung der mechanischen intestinalen Barrierefunktion. Eine wichtige Hypothese zur Ätiopathogenese der CED ist eine Störung der intestinalen Immuntoleranz gegen die eigene Stuhlflora auf genetischer Basis. Bei Patienten mit CED ist eine Verschiebung des Schleimhauttypischen IGA gegen den Isotyp G zu beobachten. Chronisch entzündliche Darmerkrankungen (CED II) Der durch Adhäsionsmoleküle vermittelte Einstrom von Leukozyten in entzündete Gewebe initiiert die chronischen intestinalen Entzündungsreaktionen, die durch die vermehrte Bereitstellung proentzündlicher Zytokine unterhalten wird. Kontra-entzündliche Zytokine sind die natürlichen Gegenspieler der pro-entzündliche Mediatoren. Bei CED Patienten ist das physiologische Gleichgewicht zwischen pro-entzündlichen und kontraentzündlichen Zytokinen zugunsten der proinflammatorischen Zytokine verschoben. M. Crohn und Colitis ulcerosa Colitis ulcerosa: Chronische, ulzeröse, vom Rektum ausgehende, sich kontinuierlich ausbreitende Entzündung der Mukosa und Submukosa des Dickdarms, welche rezidiviert. - neben Schmerzen kommt es insbesondere zu blutigschleimigen Diarrhöen -es besteht die Gefahr massiver Blutungen, des toxischen Megakolons als akut lebensbedrohliche Situation, sowie ein hohes Karzinomrisiko Morbus Crohn: Es handelt sich um eine chronische, diskontinuierliche unspezifische Entzündung über die gesamten Wandschichten des Darmes. Die Entzündung kann disseminiert im gesamten Gastrointestinaltrakt auftreten. Bevorzugte Lokalisierung ist das terminale Ileum. - krampfartige abdominelle Beschwerden und Diarrhöen bestimmen das Krankheitsbild - es treten vermehrt Fisteln, Stenosen, Konglomerattumoren und anorectale Prozesse auf Therapie: - Glucocorticoide, 5-Aminosalicylate - chirurgische Maßnahmen Beziehungen zwischen den extraintestinalen Manifestationen bei M. Crohn - nicht alle Manifestationen verlaufen parallel zur Aktivität der Darmerkrankung, was auf die Möglichkeit hinweist, dass es sich um unabhängige durch die gleiche genetische Prädisposition verursachte Erkrankung handelt Aktiver Monosaccharidtransport in die Mucosazelle Natriumabhängiger Transportmechanismus für Glucose MembranTopologie des Glucosetransporters Diarrhö (I) Osmotische Diarrhö: - durch Malassimilation - durch Einnahme schwer resorbierbarer Substanzen Sekretorische Diarrhö: - durch Bakterientoxine wie Choleratoxin, Toxine von pathogenen E. coli-Stämmen, Shigellen und Salmonellen - durch Interaktion mit G-Proteinen wird die Adenylatzyklase in den Mukosazellen aktiviert, wodurch vermehrt cAMP gebildet wird Diarrhö (II) Therapie: Im Vordergrund der Behandlungsmethoden steht der Flüssigkeits- und Elektrolytersatz. Dabei ist auf die Gabe einer Glucose-ElektrolytTrinklösung zu achten. Der natriumabhängige Transportmechanismus für Glucose ist bei der sekretorischen Diarrhö nicht eingeschränkt. WHO-Lösung (1l) 20 g Glucose 3,5 g NaCl 3 g Natriumcitrat 1,5 g KCL Resorption von Wasser und Elektrolyten in Jejunum, Ileum und Colon - im Jejunum kommt es zu einem passiven Wassertransport aus dem Darmlumen aufgrund eines aktiven Natriumtransports - im Ileum und Colon liegen dagegen spezifische Transportsysteme für die Wasser- und Elektrolytresorption vor Kopplung von Na+- und Flüssigkeitstransport im Jejunum