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Informationsbroschüre für Angehörige der Heilberufe zur sicheren Anwendung, Verordnung und Abgabe von Gilenya® (Fingolimod)
Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8 der Fachinformation.
Inhalt Ersteinstellung auf Fingolimod ................................................................................ 4
Sehr geehrte Frau Doktor, sehr geehrter Herr Doktor,
Wirkmechanismus von Fingolimod und Auswirkungen auf die Lymphozyten ............. 5
diese Informationsbroschüre und Checkliste zur Anwendung von Fingolimod wurde als Teil der Zulassungsauflagen erstellt und mit dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte abgestimmt. Im Rahmen des Risikomanagement-Plans wurden über die Routinemaßnahmen hinaus zusätzliche risikominimierende Maßnahmen mit der Zulassung des Arzneimittels beauflagt, um das Risiko des Auftretens von Bradyarrhythmien, Infektionen (u. a. Varizella Zoster Virusinfektionen), Reproduktionstoxizität (d. h. Beeinträchtigung Fortpflanzungsfähigkeit und Teratogenität), Makulaödemen sowie Transaminasenerhöhungen zu reduzieren und das Nutzen-Risiko-Verhältnis von Fingolimod zu erhöhen. Diese Informationsbroschüre und die Checkliste für Angehörige der Heilberufe sowie eine Erinnerungskarte/ein Merkblatt für Patienten und die Informationen über das FingolimodSchwangerschaftsregister sind damit verpflichtender Teil der Zulassung, um sicherzustellen, dass Angehörige der Heilberufe, die Fingolimod verschreiben und zur Anwendung bringen, sowie Patienten die besonderen Sicherheitsanforderungen kennen und berücksichtigen. Die Broschüre enthält u. a. weitergehende Informationen zu einem zu führenden Schwangerschaftsregister.
Geeignete Patienten für eine Therapie mit Fingolimod ............................................. 6 Hinweise und Vorsichtsmaßnahmen für besondere Patientengruppen ...................... 7 Besondere Warnhinweise zur Therapie mit Fingolimod ........................................... 9 Überwachung zu Beginn der Therapie mit Fingolimod............................................ 12 Die Therapiebegleitung auf einen Blick.................................................................. 14 Die wichtigsten Nebenwirkungen einer Therapie mit Fingolimod ............................ 16 ?
Kontrazeption, Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität.......................................... 17 Die wichtigsten Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln ............................... 22 Serviceangebote ................................................................................................... 25
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Ersteinstellung auf Fingolimod
Ersteinstellung auf Fingolimod Bei der Ersteinstellung auf Fingolimod ist zu Therapiebeginn eine besondere Überwachung nötig (siehe Fachinformation Abschnitt 4.4). Diese sollte erneut durchgeführt werden, wenn die Therapie innerhalb der ersten zwei Behandlungswochen einen oder mehr als einen Tag, während der 3. und 4. Woche mehr als sieben Tage oder nach dem ersten Behandlungsmonat mehr als zwei Wochen unterbrochen wurde. Wenn die Therapie kürzer als oben angegeben unterbrochen wurde, kann die Behandlung mit der nächsten Dosis wie geplant fortgesetzt werden.
Wirkmechanismus von Fingolimod und Auswirkungen auf die Lymphozyten
Wirkmechanismus von Fingolimod und Auswirkungen auf die Lymphozyten Aufgrund des Wirkmechanismus von Fingolimod sind nachfolgende Auswirkungen auf die Lymphozyten zu erwarten:
Lymphozyten Durch Fingolimod werden bestimmte zirkulierende T- und B-Lymphozyten in den Lymphknoten zurückgehalten. Die tägliche Applikation führt damit im peripheren Blut und Lymphe zu einem kontinuierlichen Abfall der Lymphozytenzahl über einen Zeitraum von ca. 2 Wochen (auf ca. 20 bis 30 % des Ausgangswertes). Die im Blut erniedrigte Lymphozytenzahl bleibt bei einer kontinuierlichen Einnahme erhalten. Die T-Lymphozyten vom Effektor-Memory-Phänotyp, also diejenige Lymphozytenfraktion, die für die Immunüberwachung im Gewebe von Bedeutung ist, wird normalerweise nicht durch Fingolimod beeinflusst. Unmittelbar nach dem Absetzen der Therapie setzt ein Anstieg der peripheren Lymphozytenzahl ein. Normwerte werden typischerweise innerhalb von 1 bis 2 Monaten erreicht.
Neutrophile Granulozyten Die Langzeitdosierung von Fingolimod hat ein leichtes Absinken der Neutrophilenzahl auf etwa 80 % des Basalwertes zur Folge. Monozyten werden durch Fingolimod nicht beeinflusst.
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Geeignete Patienten für eine Therapie mit Fingolimod
Geeignete Patienten für eine Therapie mit Fingolimod Fingolimod ist zugelassen zur krankheitsmodifizierenden Monotherapie von hochaktiver schubförmig-remittierend verlaufender Multipler Sklerose bei folgenden Gruppen erwachsener Patienten:
Hinweise und Vorsichtsmaßnahmen für besondere Patientengruppen
Hinweise und Vorsichtsmaßnahmen für besondere Patientengruppen Gegenanzeigen einer Therapie mit Fingolimod sind: • Bestehendes Immundefizienzsyndrom.
•P atienten mit hochaktiver Erkrankung trotz Behandlung mit einem vollständigen und angemessenen Zyklus mit mindestens einer krankheitsmodifizierenden Therapie (Ausnahmen und Information zu Auswaschphasen siehe Fachinformation Abschnitt 4.4 und 5.1).
•P atienten mit einem erhöhten Risiko für opportunistische Infektionen, einschließlich immungeschwächte Patienten (einschließlich derer, die derzeit eine immunsuppressive Therapie erhalten oder durch eine vorhergehende Therapie immungeschwächt sind).
oder
• Bestehende aktive maligne Erkrankungen, ausgenommen Basalzellkarzinom der Haut.
•P atienten mit rasch fortschreitender schwerer schubförmig-remittierend verlaufender Multipler Sklerose, definiert durch zwei oder mehr Schübe mit Behinderungsprogression in einem Jahr, und mit einer oder mehr Gadolinium anreichernden Läsionen im MRT des Gehirns oder mit einer signifikanten Erhöhung der T2-Läsionen im Vergleich zu einer kürzlich durchgeführten MRT.
• Schwere aktive Infektionen, aktive chronische Infektionen (Hepatitis, Tuberkulose). • Schwere Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh-Klasse C). • Die Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.
Fingolimod ist mit Vorsicht anzuwenden bei: • Patienten mit leichten bis mäßigen Leberfunktionsstörungen. • Patienten ab 65 Jahren. • Patienten mit Diabetes mellitus. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Fingolimod bei Kindern im Alter von 0 bis 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Basierend auf Studien zur klinischen Pharmakologie ist bei Patienten mit leichten bis schweren Nierenfunktionsstörungen keine Dosisanpassung erforderlich. Fingolimod sollte bei Patienten, die gleichzeitig Antiarrhythmika der Klasse Ia oder III einnehmen, nicht angewendet werden.
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Weitere Informationen hierzu finden Sie in der Fachinformation (Abschnitt 4.2, 4.3 und 4.4).
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Hinweise und Vorsichtsmaßnahmen für besondere Patientengruppen
Besondere Warnhinweise zur Therapie mit Fingolimod
Fingolimod wird nicht empfohlen bei Patienten mit folgenden kardiovaskulären Erkrankungen und / oder bei gleichzeitiger Einnahme von Substanzen, die die Herzfrequenz erniedrigen (s.u.). Konsultation eines Kardiologen hinsichtlich geeigneter Überwachung bei Behandlungsbeginn
• Bradyarrhythmie
(AV-Block 2. Grades Typ Mobitz 2 oder höhergradige AV-Blockierungen, Sick-Sinus-Syndrom, sinuatriale Blockierungen, anamnestisch bekannte symptomatische Bradykardie)
• Signifikante Verlängerung des QT-Intervalls • Schwere unbehandelte Schlafapnoe •S ignifikante kardiovaskuläre Erkrankung
(ischämische Herzerkrankung einschließlich Angina pectoris, anamnestisch bekannter Myokardinfarkt, kongestive Herzinsuffizienz, anamnestisch bekannter Herzstillstand)
Verlängerte Überwachung, mindestens über Nacht, empfohlen.
• Unkontrollierte Hypertonie • Zerebrovaskuläre Erkrankung • Wiederkehrende Synkopen Konsultation eines Kardiologen hinsichtlich Wechsel auf ein Arzneimittel, welches keine Abnahme der Herzfrequenz herbeiführt, bei Einnahme von:
•B eta-Blocker (z. B. Atenolol, Propanolol, Carvedilol) •K alziumkanal-Blocker (z. B. Verapamil, Diltiazem oder Ivabradin) •A ndere Wirkstoffe, die die Herzfrequenz verlangsamen können (z. B. Digoxin, Cholinesterasehemmer oder Pilocarpin)
Wenn ein Wechsel auf ein anderes Arzneimittel nicht möglich ist, wird eine verlängerte Überwachung, mindestens über Nacht, empfohlen.
Die Behandlung mit Fingolimod sollte bei diesen Patienten nur dann in Betracht gezogen werden, wenn der zu erwartende Nutzen die möglichen Risiken überwiegt. Vor Behandlungsbeginn sollte die Konsultation eines Kardiologen erfolgen. Weitere Informationen hierzu finden Sie in der Fachinformation (Abschnitt 4.4 und 4.8). 8
Besondere Warnhinweise zur Therapie mit Fingolimod Infektionen Patienten ohne ärztlich bestätigte anamnestisch bekannte Windpockenerkrankung bzw. ohne Impfung gegen das Varizella-Zoster-Virus (VZV) sollten vor Beginn einer Therapie mit Fingolimod auf VZV-Antikörper getestet werden. Bei negativem Antikörpertest sollte vor Therapiebeginn eine VZV-Impfung erfolgen. Entsprechend sollte die Behandlung mit Fingolimod erst einen Monat später begonnen werden, damit die Impfung ihre volle Wirkung entfalten kann. Der Wirkmechanismus von Fingolimod kann das Risiko für Infektionen erhöhen, da die Zahl der Lymphozyten im peripheren Blut reduziert wird. Der Therapiebeginn sollte bei schweren aktiven Infektionen verschoben werden, bis die Infektion abgeklungen ist. Vor und während der Behandlung ist es notwendig, die peripheren Lymphozytenzahlen mittels eines großen Blutbildes (Diff.-BB) zu überwachen. Bestätigte Lymphozytenzahlen unter 0,2 x 109/l sollten zur Unterbrechung der Therapie führen. Bei Patienten, die Symptome und Anzeichen aufweisen, die auf eine Kryptokokkenmeningitis hindeuten (z.B. Kopfschmerzen, die mit psychischen Veränderungen wie Verwirrtheit, Halluzinationen und / oder Veränderungen der Persönlichkeit einhergehen), sollte umgehend Fingolimod abgesetzt werden. Darüber hinaus sollten unmittelbar diagnostische Maßnahmen sowie eine entsprechende Behandlung eingeleitet werden. Während und bis 2 Monate nach Ende der Therapie sollten Patienten angewiesen werden, alle Anzeichen und Symptome einer Infektion zu melden. Falls eine schwere Infektion auftritt, sollte Fingolimod unterbrochen werden und vor Wiederaufnahme der Behandlung eine erneute Nutzen-Risiko-Abwägung vorgenommen werden. Die gleichzeitige Anwendung einer antineoplastischen, immunsuppressiven oder immunmodulierenden Therapie sollte nicht erfolgen, da das Risiko eines additiven Effektes auf das Immunsystem besteht. Aus gleichem Grund sollte eine Kombination mit Kortikosteroiden über einen längeren Zeitraum sorgfältig abgewogen werden. 9
Besondere Warnhinweise zur Therapie mit Fingolimod
Während der Behandlung und bis zu 2 Monate nach Behandlungsende können Impfungen möglicherweise weniger effektiv sein. Attenuierte Lebendimpfstoffe können das Risiko einer Infektion erhöhen und sollten daher vermieden werden.
Bei 0,5 % der mit Fingolimod behandelten Patienten wurden Makulaödeme mit oder ohne visuelle Symptomatik beobachtet, die vorwiegend in den ersten 3 bis 4 Behandlungsmonaten auftraten. Deshalb wird 3 bis 4 Monate nach Therapiebeginn eine umfassende ophthalmologische Beurteilung empfohlen. Die Patienten sollten aufgefordert werden, ihrem Arzt jede Visusverschlechterung mitzuteilen. Falls Patienten im Laufe der Behandlung über Sehstörungen berichten, sollte eine Funduskopie unter Einbeziehung der Makula durchgeführt werden. Bei Patienten mit anamnestisch bekannter Uveitis oder Diabetes mellitus besteht ein erhöhtes Risiko von Makulaödemen. Bei diesen Patienten muss vor Therapiebeginn eine ophthalmologische Untersuchung durchgeführt und im weiteren Verlauf der Therapie wiederholt werden (siehe Kapitel Therapiebegleitung). Bei Auftreten eines Makulaödems wird empfohlen, Fingolimod abzusetzen. Die Entscheidung für oder gegen die Wiederaufnahme der Behandlung mit Fingolimod nach dem Abklingen des Makulaödems muss unter Abwägung des potenziellen Nutzens und der Risiken für den einzelnen Patienten erfolgen (siehe Fachinformation Abschnitt 4.4).
Obergrenze des Normalwerts (ULN) und 1,8 % der Patienten einen Anstieg auf mehr als das 5-fache des ULN. Im Rahmen klinischer Studien kam es zu allen Zeitpunkten während der Behandlung zu erhöhten Transaminase-Werten, wenngleich die meisten Fälle während der ersten 12 Monate auftraten. Die Serumtransaminase-Werte normalisierten sich innerhalb von rund 2 Monaten nach Absetzen von Fingolimod. Bei Patienten mit bestehenden schweren Leberschäden (Child-Pugh-Klasse C) darf Fingolimod nicht angewendet werden. Vor Beginn der Behandlung mit Fingolimod sollten aktuelle (d. h. aus den letzten 6 Monaten) Transaminasen- und Bilirubin-Werte verfügbar sein. Die Lebertransaminasen-Spiegel sollten, auch in Abwesenheit klinischer Symptome, in den Monaten 1, 3, 6, 9 und 12 der Therapie und regelmäßig danach überprüft werden (siehe Fachinformation Abschnitt 4.4). Bei bestehender leichter bis mäßiger Leberfunktionsstörung sollte die Therapie mit besonderer Vorsicht erfolgen und die Leberfunktion regelmäßig kontrolliert werden. Treten Symptome auf, die auf eine Leberfunktionsstörung hindeuten, z. B. unklare Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Fatigue, Anorexie, Ikterus und/oder dunkel verfärbter Urin, sollten die Leberenzymwerte kontrolliert werden. Falls die Werte der Lebertransaminasen das 5-fache des ULN übersteigen, sollte eine häufigere Überwachung, einschließlich Messungen von Serumbilirubin und alkalischer Phosphatase (AP), durchgeführt werden. Bei wiederholter Bestätigung des Lebertransaminasen-Spiegels über dem 5-fachen des ULN sollte die Fingolimod-Behandlung unterbrochen und erst bei Normalisierung der Lebertransaminasen-Werte wieder aufgenommen werden.
Leberfunktionsstörung
Beeinträchtigung serologischer Untersuchungen
Weitere Informationen hierzu finden Sie in der Fachinformation (Abschnitt 4.4 und 4.5).
Makulaödem
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Erhöhte Leberenzyme, insbesondere Alanin-Aminotransaminase (ALT) aber auch Gamma-Glutamyltransferase (GGT) und Aspartat-Transaminase (AST), wurden bei Patienten mit Multipler Sklerose, die mit Gilenya® behandelt wurden, berichtet. In klinischen Studien zeigten 8 % der Patienten unter Fingolimod einen asymptomatischen Anstieg der Alanin-Aminotransaminase (ALT) auf mehr als das 3-fache der
Da Fingolimod die Lymphozytenzahl im Blut über die Umverteilung in sekundäre Lymphorgane reduziert, kann unter einer Therapie mit Fingolimod die Lymphozytenzahl im peripheren Blut nicht zur Statusbeurteilung der Lymphozytenfraktionen herangezogen werden. Für die Bestimmung der zirkulierenden mononukleären Zellen sind u. U. größere Blutmengen erforderlich.
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Überwachung zu Beginn der Therapie mit Fingolimod
Bradyarrhythmie Der Therapiebeginn mit Fingolimod führt zu einer vorübergehenden Abnahme der Herzfrequenz und könnte mit einer Verzögerung der atrioventrikulären Überleitung assoziiert sein. In klinischen Studien zur Multiplen Sklerose wurde die maximale Abnahme der Herzfrequenz innerhalb von 6 Stunden nach Therapiebeginn beobachtet, wobei die mittlere Herzfrequenz unter Fingolimod 0,5 mg um 12 –13 Schläge pro Minute abnahm. Eine Herzfrequenz unter 40 Schlägen pro Minute wurde bei Patienten unter Fingolimod 0,5 mg selten beobachtet. Bei kontinuierlicher Einnahme ging die Herzfrequenz innerhalb eines Monats auf den Ausgangswert zurück. Die Bradykardie war in der Regel vorübergehend und asymptomatisch; einige Patienten zeigten allerdings leichte bis moderate Symptome, darunter Schwindel, Müdigkeit und/oder Palpitationen, die innerhalb der ersten 24 Stunden unter Behandlung wieder abgeklungen waren. Ein atrioventrikulärer Block 2. Grades trat bei weniger als 0,2 % der Patienten auf, die mit Fingolimod 0,5 mg behandelt wurden und war typischerweise vorübergehend, asymptomatisch und bildete sich innerhalb von 24 Stunden nach Therapiebeginn zurück. Nach Markteinführung wurden einzelne Berichte über vorübergehende, sich spontan zurückbildende komplette AV-Blocks während der sechsstündigen Überwachung nach der ersten Gabe von Fingolimod beobachtet. Die Patienten erholten sich spontan (siehe Fachinformation Abschnitt 4.8). Wenn die Behandlung mit Fingolimod innerhalb der ersten zwei Behandlungswochen einen oder mehr als einen Tag, während der 3. und 4. Woche mehr als sieben Tage oder nach dem ersten Behandlungsmonat mehr als zwei Wochen unterbrochen wird, können bei einer Wiederaufnahme der Behandlung erneut dieselben Auswirkungen auf die Herzfrequenz und die AV-Überleitung auftreten; deshalb sollten dieselben Vorsichtsmaßnahmen wie bei dem initialen Therapiebeginn getroffen werden (siehe Fachinformation Abschnitt 4.4).
Überwachung für mindestens 6 Stunden • EKG und Blutdruckmessung vor Erstgabe. • Stündliche Messungen von Puls und Blutdruck während der ersten 6 Stunden nach Verabreichung der ersten Fingolimod-Dosis auf Zeichen und Symptome einer Bradykardie. Falls der Patient symptomatisch wird, sollte die Überwachung bis zur Rückbildung verlängert werden. • Kontinuierliche (Echtzeit-) EKG-Überwachung während der ersten 6 Stunden empfohlen. • EKG nach 6 Stunden.
War eine medikamentöse Intervention zu jeglichem Zeitpunkt während der Überwachungsphase notwendig?
ja
nein Ist ein AV-Block 3. Grades zu jeglichem Zeitpunkt während der Überwachungsphase aufgetreten?
Verlängerte Überwachung über Nacht in einer medizinischen Einrichtung. Die Maßnahmen zur Überwachung der Erstgabe sollten bei der Zweitgabe von Fingolimod erneut durchgeführt werden.
ja
nein Trifft eines der folgenden Kriterien am Ende der Überwachungsphase zu? • Herzfrequenz < 45 Schläge pro Minute • QTc Intervall ≥ 500ms • EKG zeigt neu aufgetretenen AV-Block 2. Grades oder höhergradigen AV-Block
Verlängerte Überwachung bis zur Rückbildung, mindestens über Nacht.
ja
nein Ist die Herzfrequenz 6 Stunden nach der ersten Dosis am niedrigsten?
ja
Verlängerte Überwachung, mindestens 2 weitere Stunden, bis die Herzfrequenz wieder steigt.
nein 6-Stunden-Überwachung ist abgeschlossen.
Überwachung zu Beginn der Therapie mit Fingolimod 12
Alle Patienten müssen zu Therapiebeginn mit Fingolimod für mindestens 6 Stunden überwacht werden. Bei Patienten mit kardiovaskulären Risiken sollte vor der Behandlung mit Fingolimod die Konsultation eines Kardiologen erfolgen, um eine geeignete Überwachung während des Therapiebeginns zu gewährleisten. Bei dieser Gruppe wird eine verlängerte Überwachung, mindestens über Nacht, empfohlen.
Die gleichen Maßnahmen sollten bei Wiederaufnahme der Therapie erneut durchgeführt werden, wenn die Behandlung innerhalb der ersten zwei Behandlungswochen einen oder mehr als einen Tag, während der 3. und 4. Woche mehr als sieben Tage oder nach dem ersten Behandlungsmonat mehr als zwei Wochen unterbrochen wird.
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Die Therapiebegleitung auf einen Blick
Die Therapiebegleitung auf einen Blick
Phase Phase 1:3: Voruntersuchungen
regelmäßige Kontrolluntersuchungen nach
Während der Behandlung mit Fingolimod erfolgen begleitende Untersuchungen. Diese Therapiekontrolle dient dazu, potenziell auftretende Nebenwirkungen zu erkennen und einen optimalen Therapieverlauf sicherzustellen. Damit der Therapieverlauf genau beobachtet werden kann, sind verschiedene Untersuchungen vor Therapiebeginn (Phase 1), bei Erstgabe (Phase 2) und während der gesamten Behandlungsdauer mit Fingolimod (Phase 3) erforderlich. Um sicherzustellen, dass Ihre Patienten jederzeit über die Therapie mit Fingolimod informiert sind, ist es erforderlich, ihnen die Erinnerungskarte für Patienten zu übergeben. Diese stellt Ihnen Novartis zur Verfügung. 14
Neurologische Untersuchung1
Phase 2: Erste Gabe von Fingolimod
Phase 3: Regelmäßige Kontrolluntersuchungen nach
1. Therapietag
1. Monat
Neurologische Untersuchung
Blutuntersuchung2
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Schwangerschaftstest3
6 h Überwachung / EKG4
Risikopatienten Kardiale Untersuchung7
3.–4. Monat
6. / 9. / 12. Monat
Regelmäßige Kontrolluntersuchungen
Neurologische Untersuchung
Neurologische Untersuchung
Neurologische Untersuchung
Neurologische Untersuchung
Blutuntersuchung5
Blutuntersuchung9
Blutuntersuchung5
Blutuntersuchung 9
Augenuntersuchung6 Risikopatienten Augenuntersuchung8
Augenuntersuchung8 Neurologische Untersuchung und allgemeine Anamnese; Befunde Risikopatienten: Immunsuppressiva, Impfstatus. 2Labor: großes Blutbild, Immunstatus, insb. Lym4 EKG und Blutdruckmessung vor und 6 Stunden nach der ersten Dosis, (Echtzeit-) 3–4 Monaten, beim Augenarzt. 7Kardiale Untersuchung bei Patienten mit einem
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kardiale Erkrankungen, Diabetes mellitus, Uveitis; Medikation: Klasse Ia + III Antiarrhythmika, Kalziumkanal-Blocker, Beta-Blocker, phozytenstatus, Varizella zoster virus Antikörper, Leberenzyme. 3Ausschluss einer Schwangerschaft, Kontrazeption sicherstellen. EKG-Überwachung und stündliche Messungen von Puls und Blutdruck während der ersten 6 Stunden. 5Labor: Leberenzyme. 6nach kardialen Risiko. 8Augenuntersuchung bei Patienten mit Diabetes mellitus oder Uveitis. 9. Labor: großes Blutbild und Leberenzyme.
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Die wichtigsten Nebenwirkungen einer Therapie mit Fingolimod
Kontrazeption, Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität
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Beendigung der Behandlung Wenn entschieden wurde, die Behandlung mit Fingolimod zu beenden, ist, basierend auf der Halbwertszeit, ein 6-wöchiges Intervall ohne Behandlung nötig, um Fingolimod aus dem Blutkreislauf zu entfernen. Nach Abbruch der Behandlung kehrt die Lymphozytenzahl innerhalb von 1 bis 2 Monaten wieder in den Normbereich zurück (Fachinformation Abschnitt 5.1). Die Einleitung anderer Arzneimitteltherapien in diesem Zeitraum führt zu einer gleichzeitigen Exposition mit Fingolimod. Die Gabe von Immunsuppressiva kurz nach Absetzen von Fingolimod kann einen additiven Effekt auf das Immunsystem haben und Vorsicht ist dementsprechend angebracht (siehe Fachinformation Abschnitt 4.4).
Die wichtigsten Nebenwirkungen einer Therapie mit Fingolimod Einige Nebenwirkungen von Fingolimod 0,5 mg, die in der FREEDOMS-, FREEDOMS II- und TRANSFORMS-Studie auftraten, sind nachstehend angeführt. Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen waren demnach: • Infektionen • Makulaödeme • transienter atrioventrikulärer Block bei Therapiebeginn. Die häufigste Nebenwirkung, die zu einem Abbruch der Behandlung führte, war: Anstieg der ALT (Alanin-Aminotransferase) (2,2 %). 16
Zu den sehr häufigen Nebenwirkungen (> 1/10) von Fingolimod zählen: Influenzavirus-Infektionen, Sinusitis, Kopfschmerzen, Husten, Diarrhö, Rückenschmerzen,
erhöhte Leberenzyme (erhöhte Alanin-Aminotransferase (ALT), Gammaglutamyltransferase (gamma-GT), Aspartattransaminase (AST)). Als häufige Nebenwirkungen (> 1/100, < 1/10) treten auf: Herpesvirus-Infektionen, Bronchitis, Tinea versicolor, Leukopenie, Lymphopenie, Depressionen, Schwindel, Migräne, verschwommenes Sehen, Bradykardie, atrioventrikulärer Block, Hypertonie, Dyspnoe, Ekzem, Alopezie, Pruritus, Asthenie, erhöhte Triglycerid-Spiegel im Blut. Weitere Informationen hierzu finden Sie in der Fachinformation (Abschnitt 4.8).
Kontrazeption, Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität Kontrazeption Vor Therapiebeginn mit Fingolimod sind Frauen im gebärfähigen Alter über die potentiell schwerwiegenden Folgen für ein ungeborenes Kind und die Notwendigkeit einer zuverlässigen Kontrazeption während der Therapie aufzuklären. Da die Elimination von Fingolimod aus dem Körper nach Ende der Behandlung etwa 2 Monate dauert, kann weiterhin ein potenzielles Risiko für ein ungeborenes Kind bestehen. Die Verhütung sollte über diesen Zeitraum fortgesetzt werden.
Schwangerschaft Tierexperimentelle Studien haben Reproduktionstoxizität gezeigt, darunter Fehlgeburten und Organdefekte, insbesondere ein persistierender Truncus arteriosus und ventrikulärer Septumdefekt. Darüber hinaus ist bekannt, dass der durch Fingolimod modulierte Rezeptor (Sphingosin-1-Phosphat-Rezeptor) während der Embryogenese an der Gefäßbildung beteiligt ist. Es liegen nur sehr begrenzte Daten für die Anwendung von Fingolimod bei Schwangeren vor. 17
Kontrazeption, Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität
Vor Therapiebeginn muss bei Frauen im gebärfähigen Alter ein negatives Ergebnis eines Schwangerschaftstests vorliegen. Frauen sollten während der Behandlung nicht schwanger werden und die Anwendung einer zuverlässigen Kontrazeption während und bis 2 Monaten nach Ende der Behandlung wird empfohlen. Tritt unter der Therapie mit Fingolimod eine Schwangerschaft auf, ist Fingolimod abzusetzen.
Stillzeit Fingolimod ging in tierexperimentellen Studien in die Muttermilch über, und zwar in Konzentrationen, die 2- bis 3-mal so hoch sind wie im mütterlichen Plasma. Aufgrund des potenziellen Risikos von schwerwiegenden Nebenwirkungen durch Fingolimod sollten Frauen unter Behandlung mit Fingolimod nicht stillen.
Das Schwangerschaftsregister wird von Novartis Pharma AG, Basel, Schweiz betrieben. Lediglich die im Register enthaltenen pseudonymisierten Daten werden von Novartis Pharma AG und ihren Konzerngesellschaften genutzt um: • arzneimittelsicherheitsrelevante Ereignisse zu sammeln und dokumentieren, • die arzneimittelsicherheitsrelevanten Ereignisse an Gesundheitsbehörden zu melden und • die gesammelten Fälle in anonymisierter und aggregierter Form weltweit für wissenschaftliche Abstracts, Poster, Präsentationen und Publikationen zu nutzen, um die gewonnenen Erkenntnisse der Allgemeinheit zugänglich zu machen.
Fluss von Daten in das und aus dem Schwangerschaftsregister Persönliche Daten
Fertilität Daten aus präklinischen Studien liefern keine Hinweise, dass Fingolimod mit einem erhöhten Risiko einer reduzierten Fertilität assoziiert ist. Sollten Ihre Patienten weitere Fragen zur Verwendung von Fingolimod oder anderen MS-Medikamenten während der Schwangerschaft haben, können Sie Ihre Patienten auch an unten angegebenen Stellen verweisen.
Patientin
Schwangerschaftsmeldung Spontanmeldungen: Ärzte, Patientinnen, Mitarbeiter, medizinischer Infoservice etc. Studienmeldungen: klinische Prüfungen, NIS, EXTRACARE etc.
Bei Kenntnis einer Schwangerschaft informiert Novartis Drug Safety den behandelnden Arzt über das Schwangerschaftsregister.
Arzt
Novartis Drug Safety
Novartis Drug Safety Datenbank
Schwangerschaftsregister Sollte dennoch eine Schwangerschaft unter Fingolimod, oder in der Zeit bis 8 Wochen nach letzter Einnahme von Fingolimod auftreten, bitten wir Sie, umgehend Novartis per Fax (0911-273 12 985) oder elektronisch (
[email protected]) zu informieren.
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Es liegen nur sehr begrenzte Daten für die Anwendung von Fingolimod bei Schwangeren vor. Um dennoch evidenzbasierte Daten zu den teratogenen- und Reproduktionstoxizitätsrisiken von Fingolimod sammeln zu können, wurde in Abstimmung mit den europäischen Behörden das Gilenya®/Fingolimod Schwangerschaftsregister aufgestellt.
Daten pseudonymisiert/anonymisiert
Zentrales Koordinierungszentrum Frau Dr. Hellwig/Bochum Erhält ICF – Zuteilung Pseudonym Persönliche Daten der Patientinnen verbleiben bei Arzt/ Koordinierungszentrum
Globale Gilenya-Schwangerschaftsregister-Datenbank Medizinische Informationen im Schwangerschaftsregister werden nur unter einem Pseudonym gespeichert. Ein Zugang zu persönlichen Daten ist Novartis nicht möglich. Rückfragen erfolgen ausschließlich unter dem Pseudonym. Eine Patientenidentfikation ist nur dem Arzt/ Koordinationszentrum möglich. Diese Daten werden an Novartis nicht weitergegeben.
Veröffentlichungen Jegliche Veröffentlichungen erfolgen konsolidiert aus den Gesamtdaten der Registerdatenbank und somit anonymisiert – Aus einer Veröffentlichung ist keine Einzelperson identifizierbar.
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Kontrazeption, Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität
In dieser Beobachtungsstudie werden weltweit Daten zu Schwangerschaften unter Fingolimod und Kindern, die aus diesen Schwangerschaften geboren werden bis zu 1 Jahr nach der Geburt, gesammelt. Die Teilnahme ist im Falle einer Schwangerschaft sehr wünschenswert. Sie bleibt für die Patientin aber freiwillig.
Pharmakovigilanz- und Beratungszentrum für Embryonaltoxikologie
Um Ärzte und Patienten im Falle einer Schwangerschaft unter Fingolimod beraten zu können, wurde Frau PD Dr. Hellwig, Oberärztin am St. Josef Hospital in Bochum (Dir. Prof. Dr. Ralf Gold) als Beratungsstelle und als zentrale Ansprechpartnerin für die Beobachtungsstudie gewählt.
Pharmakovigilanz- und Beratungszentrum oder Dr. med. Wolfgang Paulus für Embryonaltoxikologie Leiter Institut für Reprotoxikologie Spandauer Damm 130, Haus 10B Elisabethenstraße 17 14050 Berlin 88212 Ravensburg Tel.: 030 / 30308-111 Tel.: 0751 / 8727-99 Fax: 030 / 30308-122 Fax: 0751 / 8727-98 www.embryotox.de www.reprotox.de
Dr. Kerstin Hellwig Neurologische Klinik Bochum St. Josef Hospital Bochum E-Mail:
[email protected]
Für weitere, unabhängige Informationen zur Verträglichkeit der wichtigsten Medikamente und zur Behandlung häufig vorkommender Krankheiten bei Müttern und werdenden Müttern in Schwangerschaft und Stillzeit wenden Sie sich bitte an die nachfolgenden Adressen:
Weitere Informationen hierzu finden Sie in der Fachinformation (Abschnitt 4.6).
Weitere Informationen zum Thema Schwangerschaft unter Fingolimod finden Sie unter: www.gilenya-schwangerschaftsregister.de – oder bei Novartis Pharma Infoservice: Telefon 01802 - 23 23 00 (einmalig 6 Cent pro Anruf aus dem deutschen Festnetz, max. 42 Cent pro Minute aus dem deutschen Mobilfunknetz; Montag bis Freitag 8:00-18:00 Uhr) Fax 0911 273 12 160 eMail
[email protected]
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Die wichtigsten Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln
Die wichtigsten Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln
Die gleichzeitige Anwendung antineoplastischer, immunsuppressiver oder immunmodulierender Therapien sollte nicht erfolgen, da ein Risiko additiver Effekte auf das Immunsystem besteht (siehe Fachinformation Abschnitt 4.3 und 4.4). Vorsicht ist auch geboten, wenn Patienten von lang wirksamen Substanzen, die das Immunsystem beeinflussen (z. B. Natalizumab oder Mitoxantron, siehe Fachinformation Abschnitt 4.4), auf Fingolimod umgestellt werden. In klinischen Studien zur Multiplen Sklerose war die gleichzeitige Anwendung einer kurzfristigen Kortikosteroidtherapie zur Schubbehandlung nicht mit einer erhöhten Infektionsrate assoziiert.
Therapieunterbrechung und bei normalisierter Lymphozytenzahl durchgeführt werden. Impfungen mit Totimpfstoffen oder Toxoiden (z. B. gegen Tetanus, Grippe, Hepatitis A und B, Tollwut, Typhus (s.c./i.m.), Polio (Salk), Pneumokokken, Meningokokken oder FSME) gelten dagegen als sicher, doch sollte im Zweifelsfall der Impferfolg durch eine Antikörpertiterbestimmung im Serum überprüft werden. Vor Beginn einer Therapie mit Fingolimod sollten Patienten ohne anamnestisch bekannte Windpockenerkrankung bzw. ohne Impfung gegen das Varicella-Zoster-Virus (VZV) auf IgGAntikörper gegen VZV getestet werden. Ein Impfschutz durch eine frühere Windpockenerkrankung bzw. durch eine Impfung (Grundimmunisierung) hält lebenslang. Zweiterkrankungen sind selten und dann oft mit Immundefizienz in Zusammenhang stehend. Bei Patienten mit unzureichendem Impfschutz (laut RKI bei VZV-IgG-Antikörpertitern < 100 IU/l bestimmt mit nach internationalem Standard kalibriertem Enzymimmunoessay) sollte vor Beginn der Behandlung mit Fingolimod eine VZV-Impfung durchgeführt werden; der Behandlungsbeginn mit Fingolimod sollte danach um einen Monat aufgeschoben werden, damit die Impfung ihre volle Wirkung entfalten kann.
Interaktion mit Impfungen
Interaktion mit Bradykardie-induzierenden Substanzen
Während und bis zu 2 Monate nach einer Behandlung mit Fingolimod kann die Wirksamkeit von Impfungen beeinträchtigt sein. In einer Studie führte eine Behandlung mit 0,5 mg Fingolimod im Vergleich zu Placebo zu einer etwas niedrigeren Immunantwort auf saisonalen GrippeImpfstoff sowie eine Auffrischimpfung mit Tetanus-Toxoid. Die Anwendung von attenuierten Lebendimpfstoffen kann ein erhöhtes Infektionsrisiko beinhalten und sollte daher vermieden werden (siehe Fachinformation Abschnitt 4.4 und 4.8). Lebendimpfungen (z. B. gegen Masern, Mumps, Röteln, Windpocken, Gelbfieber, Tuberkulose (BCG) oder Cholera) sollten im Rahmen einer Fingolimod-Therapie erst nach einer 2-monatigen
Fingolimod wurde in Kombination mit anderen Arzneimitteln untersucht, welche die Herzfrequenz verringern (z. B. Atenolol, Diltiazem). Erfolgt eine Komedikation von Fingolimod und Atenolol, kommt es bei Beginn der Fingolimod-Therapie zu einer zusätzlichen Reduktion der Herzfrequenz um ca. 15 %. Bei der Kombination mit Diltiazem wurde dieser Effekt nicht beobachtet.
Studien zu Interaktionen mit anderen Arzneimitteln wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.
Interaktion mit antineoplastischen, immunsuppressiven oder immunmodulierenden Therapien
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Die Behandlung mit Fingolimod sollte nicht bei Patienten initiiert werden, die mit Beta-Blockern oder anderen Substanzen, die die Herzfrequenz verringern können, wie Antiarrhythmika 23
Die wichtigsten Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln
der Klassen Ia und III, Kalziumkanal-Blockern (wie z. B. Ivabradin, Verapamil oder Diltiazem), Digoxin, Cholinesterasehemmern oder Pilocarpin, behandelt werden, aufgrund des potenziell additiven Effekts auf die Herzfrequenz (siehe Fachinformation Abschnitt 4.4 und 4.8). Wird bei diesen Patienten die Behandlung mit Fingolimod in Betracht gezogen, sollte vor Behandlungsbeginn die Konsultation eines Kardiologen erfolgen, um auf ein Arzneimittel zu wechseln, das keine Abnahme der Herzfrequenz herbeiführt oder um eine geeignete Überwachung während des Therapiebeginns zu gewährleisten. Hierbei wird mindestens die Überwachung über Nacht empfohlen, wenn die Medikation zur Verlangsamung der Herzfrequenz nicht abgesetzt werden kann.
Serviceangebote
Serviceangebote Den Medizinisch-Wissenschaftlichen Informationsdienst der Novartis Pharma GmbH erreichen Sie unter: Novartis Pharma GmbH Medizinischer InfoService Roonstr. 25 90429 Nürnberg
Tel: 01802 - 23 23 00* Fax: 0911 - 27 31 21 60
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Interaktion mit anderen Wirkstoffen Fingolimod wird vorwiegend durch CYP4F2 metabolisiert. Andere Enzyme wie CYP3A4 tragen möglicherweise ebenfalls zu seiner Metabolisierung bei. Die Komedikation von Fingolimod und Ketoconazol resultierte in einer mäßigen (1,7-fachen) Erhöhung der Exposition (AUC) von Fingolimod. Besondere Vorsicht ist angebracht bei Wirkstoffen, die CYP3A4 hemmen können (Proteaseinhibitoren, Azol-Antimykotika, einige Makrolide wie Clarithromycin oder Telithromycin). Es ist unwahrscheinlich, dass Fingolimod mit Wirkstoffen interagiert, die hauptsächlich durch die CYP450-Enzyme oder durch Substrate der wichtigsten Transportproteine eliminiert werden. Die Komedikation von Fingolimod und oralen Kontrazeptiva (Ethinylestradiol und Levonorgestrel) hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik der Wirkstoffe. Auch bei oralen Kontrazeptiva, die andere Gestagene enthalten, ist eine Beeinflussung der Pharmakokinetik nicht zu erwarten.
*Servicezeiten: Mo. bis Fr. von 8.00 bis 18.00 Uhr, 0,06 € pro Anruf aus dem dt. Festnetz; max. 0,42 € pro Minute aus dem dt. Mobilfunknetz
Patientenmaterial zur Therapie mit Fingolimod Erinnerungskarte für Patienten
Weitere Informationen hierzu finden Sie in der Fachinformation (Abschnitt 4.5). 24
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Serviceangebote
Ihre Notizen EXTRACARE-MS-Schwestern und EXTRACARE-Servicecenter •E rfahrene und speziell geschulte EXTRACARE-MS-Schwestern begleiten Ihre Patienten und deren Angehörige und stehen diesen während des gesamten Therapieverlaufs langfristig und kostenlos zur Seite •K ompetente Ansprechpartner im EXTRACARE-Servicecenter beraten Ihre Patienten gerne persönlich am Telefon: 0800 - 987 00 08 (gebührenfrei aus dem dt. Festnetz Mo. bis Fr. von 8.30 bis 18.30 Uhr) •B roschüren und Servicematerialien bieten Ihren Patienten vielfältige Informationen und Hilfen für den Alltag mit MS. Die Bestellung kann über das EXTRACARE-Servicecenter erfolgen.
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