Galafold, Inn-migalastat Hydrochloride

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ANHANG I ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS 1 Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8. 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS Galafold 123 mg Hartkapseln 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG Jede Kapsel enthält Migalastathydrochlorid, entsprechend 123 mg Migalastat. Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1. 3. DARREICHUNGSFORM Hartkapsel. Hartkapsel der Größe 2 (6,4 x 18,0 mm) mit einer opak-blauen Kappe und opak-weißem Unterteil mit schwarzem Aufdruck „A1001”, die ein weißes bis hellbraunes Pulver enthält. 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete Galafold ist für die Dauerbehandlung von Erwachsenen und Jugendlichen ab einem Alter von 16 Jahren und älter mit gesicherter Morbus Fabry-Diagnose (α-Galaktosidase A-Mangel) indiziert, die eine auf die Behandlung ansprechende Mutation aufweisen (siehe Tabellen in Abschnitt 5.1). 4.2 Dosierung und Art der Anwendung Die Behandlung mit Galafold sollte von Fachärzten initiiert und überwacht werden, die Erfahrung mit der Diagnose und Behandlung von Morbus Fabry haben. Galafold ist nicht für die gleichzeitige Anwendung mit Enzymersatztherapie (EET) vorgesehen (siehe Abschnitt 4.4). Dosierung Das empfohlene Dosierungsschema bei Erwachsenen und Jugendlichen im Alter von 16 Jahren und älter ist 123 mg Migalastat (1 Kapsel) einmal an jedem zweiten Tag, jeweils zur gleichen Uhrzeit. Vergessene Dosis Galafold sollte nicht an 2 aufeinanderfolgenden Tagen eingenommen werden. Falls eine Dosis ausgelassen wurde, sollte der Patient die Galafold-Einnahme am nächsten Dosierungstag zur üblichen Tageszeit fortsetzen. Kinder und Jugendliche Die Sicherheit und Wirksamkeit von Galafold bei Kindern im Alter von 0 bis 15 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor. 2 Besondere Bevölkerungsgruppen Ältere Patienten Es sind keine auf dem Alter basierenden Dosisanpassungen erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Niereninsuffizienz Galafold wird bei Patienten mit Morbus Fabry, die eine geschätzte GFR von weniger als 30 ml/min/1,73 m2 aufweisen, nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.2). Leberfunktionsstörung Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung von Galafold erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Art der Anwendung Zum Einnehmen. Da sich die Galafold-Aufnahme durch die Einnahme mit Nahrungsmitteln um ca. 40 % verringert, sollte es nicht innerhalb von 2 Stunden vor oder nach einer Mahlzeit eingenommen werden. Galafold sollte jeden zweiten Tag zur gleichen Uhrzeit eingenommen werden, um einen optimalen Nutzen für den Patienten sicherzustellen. Die Kapseln sind im Ganzen zu schlucken. Die Kapseln dürfen nicht zerteilt, zerkleinert oder zerkaut werden. 4.3 Gegenanzeigen Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Es wird empfohlen, bei Patienten, die eine Behandlung mit Migalastat begonnen haben oder darauf umgestellt wurden, die Nierenfunktion, echokardiographische Parameter und biochemische Marker (alle 6 Monate) regelmäßig zu überprüfen. Im Falle einer deutlichen klinischen Verschlechterung sollten weitere klinische Bewertungen oder ein Beenden der Behandlung mit Galafold in Erwägung gezogen werden. Galafold ist nicht zur Anwendung bei Patienten mit nicht auf die Behandlung ansprechenden Mutationen indiziert (siehe Abschnitt 5.1). Es wurde kein Rückgang der Proteinurie bei mit Galafold behandelten Patienten beobachtet. Die Anwendung von Galafold wird bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (definiert als geschätzte GFR von weniger als 30 ml/min/1,73 m2) nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.2). Begrenztes Datenmaterial deutet darauf hin, dass die gemeinsame Anwendung einer Einzeldosis Galafold und einer Infusion einer Standard-Enzymersatztherapie zu einer um das 1- bis 5-fache erhöhten Exposition gegenüber Agalsidase führt. Diese Studie zeigte außerdem, dass sich Agalsidase nicht auf die Pharmakokinetik von Migalastat auswirkt. Galafold ist nicht für die gleichzeitige Anwendung mit Enzymersatztherapie vorgesehen. 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Basierend auf in vitro-Daten ist Migalastat kein Induktor von CYP1A2, 2B6 oder 3A4. Darüber hinaus ist Migalastat kein Inhibitor oder Substrat von CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 oder 3A4/5. Migalastat ist weder ein Substrat für MDR1 oder BCRP, noch ein Inhibitor der humanen Effluxtransporter BCRP, MDR1 oder BSEP. Außerdem ist Migalastat kein Substrat für MATE1, MATE2-K, OAT1, OAT3 oder OCT2 und auch kein Inhibitor der humanen Aufnahmetransporter OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 oder MATE2-K. 3 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit Frauen im gefärfähigen Alter/Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen Die Anwendung von Galafold bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen. Schwangerschaft Es gibt nur begrenztes Datenmaterial über die Anwendung von Galafold bei bei schwangeren Frauen. Bei Kaninchen wurde nur bei maternal toxischen Dosierungen Entwicklungstoxizität beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Die Anwendung von Galafold während der Schwangerschaft wird nicht empfohlen. Stillzeit Es ist nicht bekannt, ob Galafold in die menschliche Muttermilch ausgeschieden wird. Es wurde jedoch gezeigt, dass Migalastat in die Milch von Ratten ausgeschieden wird. Deshalb kann das Risiko einer Migalastat-Exposition für das gestillte Kind nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob die Behandlung mit Galafold zu unterbrechen ist. Dabei muss der Nutzen des Stillens für das Kind in Relation zum Nutzen der Therapie für die Mutter berücksichtigt werden. Fertilität Die Auswirkungen von Galafold auf die Fertilität beim Menschen wurden nicht untersucht. Unter allen beurteilten Dosierungen wurde bei männlichen Ratten eine vorübergehende, jedoch vollständig reversible Infertilität mit Migalastat assoziiert. Eine vollständige Reversibilität wurde 4 Wochen nach dem Absetzen beobachtet. Ähnliche Ergebnisse wurden präklinisch nach der Behandlung mit anderen Iminozuckern festgestellt (siehe Abschnitt 5.3). Galafold beeinflusste nicht die Fertilität weiblicher Ratten. 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen Galafold hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. 4.8 Nebenwirkungen Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Die häufigste Nebenwirkung war Kopfschmerzen, diese trat bei ungefähr 10 % der Patienten, die Galafold erhielten, auf. Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen Häufigkeiten sind definiert als: sehr häufig: (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Nebenwirkungen werden innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe nach abnehmender Häufigkeit innerhalb einer Systemorganklasse dargestellt. Tabelle 1: Nebenwirkungen unter Galafold in klinischen Studien Systemorganklasse Sehr häufig Häufig Psychiatrische Erkrankungen Erkrankungen des Nervensystems Depression Parästhesie Benommenheit Hypästhesie Kopfschmerzen Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Schwindelgefühl Herzerkrankungen Herzklopfen 4 Dyspnoe Nasenbluten Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Durchfall Übelkeit Bauchschmerzen Verstopfung Mundtrockenheit Stuhldrang Dyspepsie Hautausschlag Juckreiz Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Muskelspasmen Myalgie Schiefhals Erkrankungen der Nieren und Harnwege Proteinurie Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Müdigkeit Untersuchungen Erhöhte Kreatinkinasekonzentration im Blut, Gewichtszunahme Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen. 4.9 Überdosierung Im Fall einer Überdosierung wird eine allgemeine medizinische Versorgung empfohlen. Die häufigsten Nebenwirkungen, die jeweils unter Galafold-Dosierungen von bis zu 1250 mg und 2000 mg beobachtet wurden, waren Kopfschmerzen und Benommenheit. 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: noch nicht zugewiesen, ATC-Code: noch nicht zugewiesen Morbus Fabry ist eine progressive, x-chromosomal vererbte lysosomale Speicherkrankheit, die Männer und Frauen betrifft. Mutationen im GLA-Gen, die Morbus Fabry verursachen, führen zu einem Mangel des lysosomalen Enzyms α-Galactosidase A (α-Gal A), das für den Stoffwechsel von Glycosphingolipiden (z. B. GL-3, lyso-Gb3) erforderlich ist. Eine verminderte α-Gal A-Aktivität ist daher mit einer progressiven Ansammlung des Substrats in empfindlichen Organen und Geweben verbunden, welche zu der mit Morbus Fabry assoziierten Morbidität und Mortalität führt. 5 Wirkmechanismus Bestimmte GLA-Mutationen können zur Produktion von fehlgefalteten und instabilen mutierten α-Gal A-Formen führen. Migalastat ist ein pharmakologisches Chaperon, das entwickelt wurde, um selektiv und reversibel mit hoher Affinität an aktive Zentren von bestimmten mutierten α-Gal A-Formen zu binden. Die Genotypen dieser Formen werden als auf die Behandlung ansprechende Mutationen bezeichnet. Die Bindung an Migalastat stabilisiert diese mutierten α-Gal A-Formen im endoplasmatischen Retikulum und fördert deren ordnungsgemäßen Transport zu den Lysosomen. Durch die Dissoziation von Migalastat wird die α-Gal A-Aktivität wiederherstellt, die zum Katabolismus von GL-3 und ähnlichen Substraten führt. GLA-Mutationen, die auf eine Behandlung mit Galafold ansprechen bzw. nicht ansprechen, sind in den nachstehenden Tabellen 2 und 3 aufgelistet. Die GLA-Mutationen stehen medizinischem Fachpersonal auch unter www.galafoldamenabilitytable.com: zur Verfügung. Tabelle 2: Tabelle zur Ansprechbarkeit auf Galafold (Migalastat) Nukleotidveränderung c.8 T>C c.37 G>A c.37 G>C c.43 G>A c.44 C>G c.58 G>C c.59 C>A c.70 T>C c.70 T>G c.72 G>C c.95 T>C c.97 G>T c.98 A>G c.101 A>G c.102 T>G c.103 G>C c.107 T>C c.107 T>G c.108 G>C c.109 G>A c.110 C>T c.122 C>T c.124 A>C c.124 A>G c.125 T>A c.125 T>C c.125 T>G c.137 A>C c.142 G>C c.152 T>A c.153 G>A c.157 A>G c.[157 A>C; 158 A>T] c.160 C>T c.161 T>C c.164 A>T c.[164 A>T; 170 A>T] Nukleotidveränderung c.T8C c.G37A c.G37C c.G43A c.C44G c.G58C c.C59A c.T70C c.T70G c.G72C c.T95C c.G97T c.A98G c.A101G c.T102G c.G103C c.T107C c.T107G c.G108C c.G109A c.C110T c.C122T c.A124C c.A124G c.T125A c.T125C c.T125G c.A137C c.G142C c.T152A c.G153A c.A157G c. A157C/A158T c.C160T c.T161C c.A164T c.A164T/A170T 6 Änderung der Proteinsequenz L3P A13T A13P A15T A15G A20P A20D W24R W24G W24C L32P D33Y D33G N34S N34K G35R L36S L36W L36F A37T A37V T41I M42L M42V M42K M42T M42R H46P E48Q M51K M51I N53D N53L L54F L54P D55V D55V/Q57L Tabelle 2: Tabelle zur Ansprechbarkeit auf Galafold (Migalastat) Nukleotidveränderung c.167 G>T c.167 G>A c.170 A>T c.175 G>A c.178 C>A c.178 C>T c.179 C>T c.196 G>A c.197 A>G c.214 A>G c.216 G>A c.218 C>T c.227 T>C c.247 G>A c.253 G>A c.254 G>A c.[253 G>A; 254 G>T; 255 T>G] c.265 C>T c.272 T>C c.288 G>A c.289 G>C c.290 C>T c.305 C>T c.311G>T c.322 G>A c.326 A>G c.334 C>G c.335 G>A c.337 T>C c.352 C>T c.361 G>A c.368 A>G c. 374 A>T c.376 A>G c.383 G>A c.404 C>T c.408 T>A c.416 A>G c.419 A>C c.427 G>A c.431 G>A c.431 G>T c.436 C>T c.455 A>G c.466 G>A c.467 C>T c.484 T>G c.493 G>C c.494 A>G c.[496 C>G; 497 T>G] Nukleotidveränderung c.G167T c.G167A c.A170T c.G175A c.C178A c.C178T c.C179T c.G196A c.A197G c.A214G c.G216A c.C218T c.T227C c.G247A c.G253A c.G254A c. G253A/G254T/T255G c.C265T c.T272C c.G288A c.G289C c.C290T c.C305T c.G311T c.G322A c.A326G c.C334G c.G335A c.T337C c.C352T c.G361A c.A368G c.A374T c.A376G c.G383A c.C404T c.T408A c.A416G c.A419C c.G427A c.G431A c.G431T c.C436T c.A455G c.G466A c.C467T c.T484G c.G493C c.A494G c. C496G/T497G 7 Änderung der Proteinsequenz C56F C56Y Q57L E59K P60T P60S P60L E66K E66G M72V M72I A73V M76T D83N G85S G85D G85M L89F I91T M96I A97P A97V S102L G104V A108T D109G R112G R112H F113L R118C A121T Y123C H125L S126G G128E A135V D136E N139S K140T A143T G144D G144V P146S Y152C A156T A156V W162G D165H D165G L166G Tabelle 2: Tabelle zur Ansprechbarkeit auf Galafold (Migalastat) Nukleotidveränderung c.496 C>G c.506 T>C c.520 T>C c.520 T>G c.525 C>G c.548 G>C c.548 G>A c.550 T>A c.551A>G c.553 A>G c.559 A>G c.560 T>C c.561 G>T c.559_564 dup c.572 T>A c.581 C>T c.584 G>T c.593 T>C c.595 G>A c.596 T>G c.599 A>G c.602 C>T c.602 C>A c.608 A>T c.609 G>C c.613 C>A c.613 C>T c.614 C>T c.619 T>C c.620 A>C c.628 C>T c.629 C>T c.638 A>T c.640 C>T c.641 C>T c.643 A>G c.644 A>G c.[644 A>G; 937 G>T] c.646 T>G c.647 A>G c.656 T>A c.656 T>C c.659 G>A c.659 G>C c.671 A>G c.673 C>G c.683 A>G c.687 T>A c.695 T>C c.713 G>A Nukleotidveränderung c.C496G c.T506C c.T520C c.T520G c.C525G c.G548C c.G548A c.T550A c.A551G c.A553G c.A559G c.T560C c.G561T c.559_564dup c.T572A c.C581T c.G584T c.T593C c.G595A c.T596G c.A599G c.C602T c.C602A c.A608T c.G609C c.C613A c.C613T c.C614T c.T619C c.A620C c.C628T c.C629T c.A638T c.C640T c.641T c.A643G c.A644G c. A644G/G937T c.T646G c.A647G c.T656A c.T656C c.G659A c.G659C c.A671G c.C673G c.A683G c.T687A c.T695C c.G713A 8 Änderung der Proteinsequenz L166V F169S C174R C174G D175E G183A G183D Y184N Y184C K185E M187V M187T M187I p. M187_S188 dup L191Q T194I G195V I198T V199M V199G Y200C S201F S201Y E203V E203D P205T P205S P205L Y207H Y207S P210S P210L K213M P214S P214L N215D N215S N215S/D313Y Y216D Y216C I219N I219T R220Q R220P N224S H225D N228S F229L I232T S238N Tabelle 2: Tabelle zur Ansprechbarkeit auf Galafold (Migalastat) Nukleotidveränderung c.716 T>C c.724 A>T c.725 T>A c.729 G>C c.728 T>G c.730 G>A c.730 G>C c.735 T>G c.740 C>G c.747 C>G c.749 A>C c.758 T>C c.758 T>G c.760-762del GTT c.769 G>C c.770 C>G c.772 G>C c.773 G>T c.776 C>G c.776 C>T c.779 G>A c.779 G>C c.788 A>G c.790 G>T c.794 C>T c.800 T>C c.805 G>A c.806 T>C c.809 T>C c.811 G>A c.[811 G>A; 937 G>T] c.812 G>A c.827 G>A c.829 T>G c.831 G>T c.835 C>G c.838 C>A c.840 A>T c.844 A>G c.845 C>T c.850 A>G c.851 T>C c.862 G>C c.866 T>G c.868 A>C c.870 G>A c.871 G>A c.877 C>A c.881 T>C c.884 T>G Nukleotidveränderung c.T716C c.A724T c.T725A c.G729C c.T728G c.G730A c.G730C c.T735G c.C740G c.C747G c.A749C c.T758C c.T758G c.760_762delGTT c.G769C c.C770G c.G772C c.G773T c.C776G c.C776T c.G779A c.G779C c.A788G c.G790T c.C794T c.T800C c.G805A c.T806C c.T809C c.G811A c. G811A/G937T c. G812A c.G827A c.T829G c.G831T c.C835G c.C838A c.A840T c.A844G c.C845T c.A850G c.T851C c.G862C c.T866G c.A868C c.G870A c.G871A c.C877A c.T881C c.T884G 9 Änderung der Proteinsequenz I239T I242F I242N L243F L243W D244N D244H W245G S247C N249K Q250P I253T I253S p.V254del A257P A257G G258R G258V P259R P259L G260E G260A N263S D264Y P265L M267T V269M V269A I270T G271S G271S/D313Y G271D S276N W277G W277C Q279E Q280K Q280H T282A T282I M284V M284T A288P I289S M290L M290I A291T P293T L294S F295C Tabelle 2: Tabelle zur Ansprechbarkeit auf Galafold (Migalastat) Nukleotidveränderung c.886 A>G c.886 A>T c.887 T>C c.888 G>A c.893 A>G c.897 C>G c.898 C>T c.899 T>C c.901 C>G c.902 G>C c.902 G>A c.902 G>T c.908 T>A c.911 G>A c.911 G>C c.919 G>A c.924 A>T c.925 G>C c.928 C>T c.931 C>G c.935 A>G c.936 G>T c.937 G>T c.938 A>G c.946 G>A c.947 T>G c.950 T>C c.955 A>T c.956 T>C c.959 A>T c.962 A>G c.962 A>T c.963 G>C c.964 G>C c.966 C>A c.973 G>A c.973 G>C c.979 C>G c.983 G>C c.1001 G>A c.1012 G>A c.1016 T>A c.1028 C>T c.1033 T>C c.1046 G>C c.1055 C>T c.1061 T>A c.1066 C>G c.1066 C>T c.1067G>A Nukleotidveränderung c.A886G c.A886T c.T887C c.G888A c.A893G c.C897G c.C898T c.T899C c.C901G c.G902C c.G902A c.G902T c.T908A c.G911A c.G911C c.G919A c.A924T c.G925C c.C928T c.C931G c.A935G c.G936T c.G937T c.A938G c.G946A c.T947G c.T950C c.A955T c.T956C c.A959T c.A962G c.A962T c.G963C c.G964C c.C966A c.G973A c.G973C c.C979G c.G983C c.G1001A c.G1012A c.T1016A c.C1028T c.T1033C c.G1046C c.C1055T c.T1061A c.C1066G c.C1066T c.G1067A 10 Änderung der Proteinsequenz M296V M296L M296T M296I N298S D299E L300F L300P R301G R301P R301Q R301L I303N S304N S304T A307T K308N A309P L310F L311V Q312R Q312H D313Y D313G V316I V316G I317T I319F I319T N320I Q321R Q321L Q321H D322N D322E G325S G325R Q327E G328A G334E E338K V339E P343L S345P W349S A352V I354K R356G R356W R356Q Tabelle 2: Tabelle zur Ansprechbarkeit auf Galafold (Migalastat) Nukleotidveränderung c.1067G>C c.1073 A>C c.1073 A>G c.1074 G>T c.1076 T>C c.1078 G>A c.1078 G>T c.1079 G>A c.1082 G>A c.1082 G>C c.1084 C>A c.1085 C>T c.1087 C>T c.1088 G>A c.1102 G>A c.1117 G>A c.1153 A>G c.1172 A>C c.1184 G>A c.1184 G>C c.1192 G>A c.1202 Ins GACTTC c.1208 T>C c.1225 C>G c.1225 C>T c.1225 C>A c.1228 A>G c.1229 C>T c.1232 G>A c.1235 C>A c.1253 A>G c.1261 A>G Nukleotidveränderung c.G1067C c.A1073C c.A1073G c.G1074T c.T1076C c.G1078A c.G1078T c.G1079A c.G1082A c.G1082C c.C1084A c.C1085T c.C1087T c.G1088A c.G1102A c.G1117A c.A1153G c.A1172C c.G1184A c.G1184C c.G1192A c.1202Ins GACTTC c.T1208C c.C1225G c.C1225T c.C1225A c.A1228G c.C1229T c.G1232A c.C1235A c.A1253G c.A1261G Änderung der Proteinsequenz R356P E358A E358G E358D I359T G360S G360C G360D G361E G361A P362T P362L R363C R363H A368T G373S T385A K391T G395E G395A E398K p. T400_S401dup L403S P409A P409S P409T T410A T410I G411D T412N E418G M421V Wenn eine Doppelmutation beim gleichen Chromosom besteht (Männer und Frauen), spricht der Patient auf die Behandlung an, wenn die Doppelmutation unter Tabelle 2 aufgeführt ist (z. B. D55V/Q57L). Wenn eine Doppelmutation bei unterschiedlichen Chromosomen besteht (nur Frauen), spricht der Patient auf die Behandlung an, wenn eine der Einzelmutationen unter Tabelle 2 aufgeführt ist. Mutationen, die nicht auf eine Behandlung mit Galafold ansprechen, sind in der nachstehenden Tabelle 3 aufgelistet: Tabelle 3: Nicht auf Galafold (Migalastat) ansprechende Mutationen Nukleotidveränderung c.1 A>C c.1 A>G c.2 T>G c.2 T>C c.2 T>A c.3 G>A c.19 G>T Nukleotidveränderung c.A1C c.A1G c.T2G c.T2C c.T2A c.G3A c.G19T 11 Änderung der Proteinsequenz M1L M1V M1R M1T M1K M1I E7X Tabelle 3: Nicht auf Galafold (Migalastat) ansprechende Mutationen Nukleotidveränderung c.41 T>C c.43 G>C c.47 T>A c.47 T>C c.53 T>C c.56 T>A c.56 T>C c.59 C>T c.61C>T c.62 T>C c.62 T>G c.71 G>A c.92 C>T c.118 C>G c.118 C>T c.119 C>A c.119 C>G c.119 C>T c.127 G>C c.127 G>A c.128 G>A c.128 G>T c.131 G>A c.132 G>T c.134 T>C c.134 T>G c.134_138delTGCACinsGCTCG c.136 C>T c.137 A>T c.137 A>G c.139 T>G c.140 G>A oder 141 G>A c.140 G>T c.141G>C c.139T>C c.142 G>A c.144 G>T c.145 C>T c.145 C>A c.146 G>T c.146 G>C c.146 G>T c.149 T>G c.154 T>G c.154 T>C c.155 G>C c.155 G>A c.156 C>A c.156 C>G c.166 T>G Nukleotidveränderung c.T41C c.G43C c.T47A c.T47C c.T53C c.T56A c.T56C c.C59T c.C61T c.T62C c.T62G c.G71A c.C92T c.C118G c.C118T c.C119A c.C119G c.C119T c.G127C c.G127A c.G128A c.G128T c.G131A c.G132T c.T134C c.T134G c.134_138delTGCACinsGCTCG c.C136T c.A137T c.A137G c.T139G c.G140A oder G141A c.G140T c.G141C c.T139C c.G142A c.G144T c.C145T c.C145A c.G146T c.G146C c.G146T c.T149G c.T154G c.T154C c.G155C c.G155A c.C156A c.C156G c.T166G 12 Änderung der Proteinsequenz L14P A15P L16H L16P F18S L19Q L19P A20V L21F L21P L21R W24X A31V P40A P40S P40H P40R P40L G43R G43S G43D G43V W44X W44C L45P L45R L45R/H46S H46Y H46L H46R W47G W47X W47L W47C W47R E48K E48D R49C R49S R49G R49P R49L F50C C52G C52R C52S C52Y C52X C52W C56G Tabelle 3: Nicht auf Galafold (Migalastat) ansprechende Mutationen Nukleotidveränderung c.167 G>C c.168 C>A c.187 T>C c.188 G>A c.188 G>C c.194 G>C (mutmaßliche Spleißstelle) c.194 G>T (mutmaßliche Spleißstelle) c.196 G>C c.202 C>T c.215 T>G c.218 C>A c.227 T>G c.233 C>G c.235 G>T c.241 T>C c.242 G>A c.242 G>C c.243 G>T c.244 A>T c.256 T>G c.256 T>C c.257 A>G c.258 T>G c.262 T>G c.266 T>C c.266 T>G c.268 T>C c.269 G>A c.270 C>A c.274 G>C c.274 G>A c.274 G>T c.275 A>G c.275 A>T c.277 G>A c.277 G>T c.278 A>G c.278 A>T c.279 C>G c.280 T>G c.281 G>C c.281 G>A c.284 G>A c.284 G>T c.284 G>C c.295 C>T c.299 G>A c.299 G>C Nukleotidveränderung c.G167C c.C168A c.T187C c.G188A c.G188C Änderung der Proteinsequenz C56S C56X C63R C63Y C63S c.G194C (mutmaßliche Spleißstelle) UNBEKANNT (S65T) c.G194T (mutmaßliche Spleißstelle) c.G196C c.C202T c.T215G c.C218A c.T227G c.C233G c.G235T c.T241C c.G242A c.G242C c.G243T c.A244T c.T256G c.T256C c.A257G c.T258G c.T262G c.T266C c.T266G c.T268C c.G269A c.C270A c.G274C c.G274A c.G274T c.A275G c.A275T c.G277A c.G277T c.A278G c.A278T c.C279G c.T280G c.G281C c.G281A c.G284A c.G284T c.G284C c.C295T c.G299A c.G299C UNBEKANNT (S65I) E66Q L68F M72R A73E M76R S78X E79X W81R W81X W81S W81C K82X Y86D Y86H Y86C Y86X Y88D L89P L89R C90R C90Y C90X D92H D92N D92Y D92G D92V D93N D93Y D93G D93V D93E C94G C94S C94Y W95X W95L W95S Q99X R100K R100T 13 Tabelle 3: Nicht auf Galafold (Migalastat) ansprechende Mutationen Nukleotidveränderung c.305 C>G c.307 G>C c.307 G>T c.317 T>G c.319 C>T c.320 A>T c.334 C>T c.334 C>A c.338 T>C c.350 T>G c.355 C>T c.358 C>G c.[358 C>T; 359 T>C] c.359 T>C c.361 G>C c.371 T>A c.374 A>C c.379 A>T c.386 T>C c.389 A>G c.392 T>C c.394 G>A c.395 G>A c.395 G>C c.398 T>A c.400 T>C c.400 T>G c.401 A>C c.402 T>G c.406 G>C c.406 G>T c.412 G>A c.413 G>A c.416 A>C c.422 C>A c.422 C>T c.424 T>C c.425 G>A c.426 C>A c.426 C>G c.427 G>C c.439 G>A c.440 G>A c.443 G>A c.444 T>G c.453 C>G c.456 C>A c.463 G>C c.467 C>A c.469 C>T Nukleotidveränderung c.C305G c.G307C c.G307T c.T317G c.C319T c.A320T c.C334T c.C334A c.T338C c.T350G c.C355T c.C358G c.C358T/T359C c.T359C c.G361C c.T371A c.A374C c.A379T c.T386C c.A389G c.T392C c.G394A c.G395A c.G395C c.T398A c.T400C c.T400G c.A401C c.T402G c.G406C c.G406T c.G412A c.G413A c.A416C c.C422A c.C422T c.T424C c.G425A c.C426A c.C426G c.G427C c.G439A c.G440A c.G443A c.T444G c.C453G c.C456A c.G463C c.C467A c.C469T 14 Änderung der Proteinsequenz S102X E103Q E103X L106R Q107X Q107L R112C R112S F113S I117S Q119X L120V L120S L120P A121P V124D H125P K127X L129P K130R L131P G132R G132E G132A I133N Y134H Y134D Y134S Y134X D136H D136Y G138R G138E N139T T141N T141I C142R C142Y C142X C142W A143P G147R G147E S148N S148R Y151X Y152X D155H A156D Q157X Tabelle 3: Nicht auf Galafold (Migalastat) ansprechende Mutationen Nukleotidveränderung c.484 T>C c.485 G>A c.485 G>T c.486 G>C c.488 G>T c.491 T>G c.493 G>T c.494 A>T c.500 T>A c.500 T>C c.503 A>G c.504 A>C c.508 G>A c.508 G>C c.509 A>G c.509 A>T c.511 G>C c.511 G>T c.512 G>A c.514 T>G c.514 T>C c.515 G>C c.515 G>T c.515 G>A c.516 T>G c.519 C>A c.530 T>A c.547 G>A (mutmaßliche Spleißstelle) c.548 G>T c.557 A>C c.560 T>G c.572 T>C c.605 G>A c.604 T>C c.606 T>G c.607 G>A c.611 G>A oder 612G>A c.612 G>T c.614 C>G c.617 T>C c.620 A>G c.634 C>T c.658 C>T c.661 C>T c.666 C>A c.667 T>G c.667 T>C c.668 G>A c.670 A>G Nukleotidveränderung c.T484C c.G485A c.G485T c.G486C c.G488T c.T491G c.G493T c.A494T c.T500A c.T500C c.A503G c.A504C c.G508A c.G508C c.A509G c.A509T c.G511C c.G511T c.G512A c.T514G c.T514C c.G515C c.G515T c.G515A c.T516G c.C519A c.T530A Änderung der Proteinsequenz W162R W162X W162L W162C G163V V164G D165Y D165V L167Q L167P K168R K168N D170N D170H D170G D170V G171R G171C G171D C172G C172R C172S C172F C172Y C172W Y173X L177X c.G547A (mutmaßliche Spleißstelle) c.G548T c.A557C c.T560G c.T572C c.G605A c.T604C c.T606G c.G607A c.G611A oder G612A c.G612T c.C614G c.T617C c.A620G c.C634T c.C658T c.C661T c.C666A c.T667G c.T667C c.G668A c.A670G UNBEKANNT (G183S) G183V H186P M187R L191P C202Y C202R C202W E203K W204X W204C P205R L206P Y207C Q212X R220X Q221X Y222X C223G C223R C223Y N224D 15 Tabelle 3: Nicht auf Galafold (Migalastat) ansprechende Mutationen Nukleotidveränderung c.674 A>G c.676 T>C c.677 G>A c.678 G>T c.679 C>T c.680 G>A c.680 G>C c.688 G>A c.691 G>A c.692 A>G c.692 A>T c.700 G>T c.702 T>G c.704 C>A c.704 C>G c.704 C>T c.706 T>C c.707 G>A c.707 G>T c.708 G>C c.712 A>C c.718 A>T c.734 G>A oder 735G>A c.739 T>C c.748 C>T c.751 G>T c.755 G>C c.770 C>A c.782 G>A c.782 G>T c.785 G>A c.785 G>T c.786 G>C c.791 A>C c.791 A>T c.793 C>T c.794 C>G c.796 G>C c.796 G>T c.796 G>A c.797 A>C c.797 A>T c.798 T>A c.800 T>G c.801 G>A (mutmaßliche Spleißstelle) c.803 T>C c.806 T>A c.[806T>G,937G>T] c.811 G>T Nukleotidveränderung c.A674G c.T676C c.G677A c.G678T c.C679T c.G680A c.G680C c.G688A c.G691A c.A692G c.A692T c.G700T c.T702G c.C704A c.C704G c.C704T c.T706C c.G707A c.G707T c.G708C c.A712C c.A718T c.G734A oder G735A c.T739C c.C748T c.G751T c.G755C c.C770A c.G782A c.G782T c.G785A c.G785T c.G786C c.A791C c.A791T c.C793T c.C794G c.G796C c.G796T c.G796A c.A797C c.A797T c.T798A c.T800G Änderung der Proteinsequenz H225R W226R W226X W226C R227X R227Q R227P A230T D231N D231G D231V D234Y D234E S235Y S235C S235F W236R W236X W236L W236C S238R K240X W245X S247P Q250X E251X R252T A257D G261D G261V W262X W262L W262C D264A D264V P265S P265R D266H D266Y D266N D266A D266V D266E M267R c. G801A (mutmaßliche Spleißstelle) c.T803C c.T806A c.T806G/G937T c.G811T UNBEKANNT (M267I) L268S V269E V269G/D313Y G271C 16 Tabelle 3: Nicht auf Galafold (Migalastat) ansprechende Mutationen Nukleotidveränderung c.812 G>T c.815 A>G c.816 C>A c.819 T>G c.820 G>A c.821 G>T c.823 C>T c.826 A>G c.830 G>A c.835 C>A c.836 A>G c.837 G>C c.845 C>A c.847 C>T c.848 A>C c.848A>G c.853 G>C c.854 C>A c.859 T>G c.860 G>A oder 861G>A c.861 G>C c.863 C>A c.865 A>T c.874 G>A c.874 G>C c.875 C>T c.877 C>G c.877 C>T c.878 C>A c.878 C>T c.881 T>G c.890 C>G c.890 C>T c.892 A>C c.894 T>G c.896 A>G c.899 T>A c.901 C>T c.916 C>T c.929 T>G c.931 C>T c.932 T>C c.932 T>G c.947 T>A c.950 T>A c.950 T>G c.958 A>T c.960 T>G c.961 C>G c.961 C>T Nukleotidveränderung c.G812T c.A815G c.C816A c.T819G c.G820A c.G821T c.C823T c.A826G c.G830A c.C835A c.A836G c.G837C c.C845A c.C847T c.A848C c.A848G c.G853C c.C854A c.T859G c.G860A oder G861A c.G861C c.C863A c.A865T c.G874A c.G874C c.C875T c.C877G c.C877T c. C878A c. C878T c.T881G c. C890G c.C890T c.A892C c.T894G c.A896G c.T899A c.C901T c.C916T c.T929G c.C931T c.T932C c.T932G c.T947A c.T950A c.T950G c.A958T c.T960G c.C961G c.C961T 17 Änderung der Proteinsequenz G271V N272S N272K F273L G274S G274V L275F S276G W277X Q279K Q279R Q279H T282N Q283X Q283P Q283R A285P A285D W287G W287X W287C A288D I289F A292T A292P A292V P293A P293S P293H P293L L294X S297C S297F N298H N298K D299G L300H R301X Q306X L310R L311F L311P L311R V316E I317N I317S N320Y N320K Q321E Q321X Tabelle 3: Nicht auf Galafold (Migalastat) ansprechende Mutationen Nukleotidveränderung c.974 G>A c.979 C>A c.982 G>A c.982 G>T c.983 G>A c.983 G>T c.988 C>T c.997 C>T c.998 A>G c.1012 G>T c.1016 T>G c.1018 T>C c.1020 G>A c.1021 G>A c.1023 A >C c.1024 C>G c.1024 C>T c.1025 G>A c.1025 G>C c.1025 G>T c.1031 T>C c.1034 C>G c.1042 G>C c.1045 T>C c.1046 G>A c.1048 G>C c.1054 G>C c.1055 C>A c.1065 C>A c.1069 C>T c.1072 G>A c.1081 G>A c.1088 G>C c.1095 T>A c.1115 T>A c.1115 T>C c.1115 T>G c.1117 G>C c.1118 G>A c.1124_1129del c.1129_1140dup c.1130 C>A c.1132 T>C c.1133 G>A c.1144 T>C c.1145 G>A c.1146 C>G c.1151 T>A c.1153 A>C c.1156 C>T Nukleotidveränderung c.G974A c.C979A c.G982A c.G982T c.G983A c.G983T c.C988T c.C997T c.A998G c.G1012T c.T1016G c.T1018C c.G1020A c.G1021A c.A1023C c.C1024G c.C1024T c.G1025A c.G1025C c.G1025T c.T1031C c.C1034G c.G1042C c.T1045C c.G1046A c.G1048C c.G1054C c.C1055A c.C1065A c.C1069T c.G1072A c.G1081A c.G1088C c.T1095A c.T1115A c.T1115C c.T1115G c.G1117C c.G1118A c.1124_1129del c.1129_1140dup c.C1130A c.T1132C c.G1133A c.T1144C c.G1145A c.C1146G c.T1151A c.A1153C c.C1156T 18 Änderung der Proteinsequenz G325D Q327K G328R G328W G328E G328V Q330X Q333X Q333R E338X V339G W340R W340X E341K E341D R342G R342X R342Q R342P R342L L344P S345X A348P W349R W349X A350P A352P A352D N355K Q357X E358K G361R R363P Y365X L372Q L372P L372R G373R G373D G375_V376del A377_P380dup A377D C378R C378Y C382R C382Y C382W I384N T385P Q386X Tabelle 3: Nicht auf Galafold (Migalastat) ansprechende Mutationen Nukleotidveränderung c.1157 A>C c.1165 C>G c.1166 C>G c.1166 C>T c.1181_1183dup c.1187 T>A c.1192 G>T c.1196 G>A oder 1197 G>A c.1202 C>G c.1215 T>A c.1217 A>G c.1219 A>G c.1220 T>A c.1220 T>G c.1226_1231del c.1228 A>C c.1229 C>A c.1241 T>C c.1243 C>T c.1244 T>C c.1246 C>T c.1247A>C c.1247_1248CT>AA c.1250 T>G g.941_5845del g.?_?del c.18delA c.26delA c.32delG c.33delC c.34_42del c.34_57del c.35_47del c.147_148 Ins CCC c.58_83del c.58_72del c.85dupG c.123delC c.123_126dupCATG c.124_125del c.125_137del c.154delT c.162delT c.181_182dupA c.184delT g.2594_10904dup g.3422_6041delinsCG g.?_?del g.?_?dup Nukleotidveränderung c.A1157C c.C1165G c.C1166G c.C1166T c.1181_1183dup c.T1187A c.G1192T c.G1196A oder G1197A c.C1202G c.T1215A c.A1217G c.A1219G c.T1220A c.T1220G c.1226_1231del c.A1228C c.C1229A c.T1241C c.C1243T c.T1244C c.C1246T c.A1247C c.C1247A/T1248A c.T1250G c.1-179_369+577del c.?_? c.18delA c.26delA c.32delG c.33delC c.34_42del c.34_57del c.35_47del c.147_148 Ins CCC c.58_83del c.58_72del c.85dupG c.123delC c.123_126dupCATG c.124_125del c.125_137del c.154delT c.162delT c.181_182dupA c.184delT c.195-2500_999+197dup c.194+2049_369+773del2620insCG c.195-?_547+?del c.?_?dup 19 Änderung der Proteinsequenz Q386P P389A P389R P389L L394_G395InsV F396Y E398X W399X S401X S405R H406R I407V I407K I407R p.409_410delinsR T410P T410K L414S L415F L415P Q416X Q416P L417K L417R p.?(Exon1_2del) UNBEKANNT (del Exon1_2?) p.P6fs 114 p.H9Lfs 111 p.G11Afs 109 p.G11fs 109 p.C12_L14del p.C12_L19del p.C12Ffs 104 p.49Ins P p.A20_G28delfs 2 p.A20_W24del p.A29Gfs 1 p.T41fs 79 p.G43Hfs 13 p.M42Gfs 12 p.M42Tfs 74 p.C52Afs 68 p.L54fs 66 p.D61Efs 5 p.S62Pfs 58 UNBEKANNT UNBEKANNT UNBEKANNT (del Exon2_3?) UNBEKANNT (Exon2_4dup?) Tabelle 3: Nicht auf Galafold (Migalastat) ansprechende Mutationen Nukleotidveränderung Nukleotidveränderung g.2934_6378del c.194+1561_370-891del g.3396_6012del c.194+2023_370-1257del g.3260_6410del c.194+1887_370-859del g.2979_6442del c.256delT g.5106_5919delins231 c.259_276Del c.267_268dupCT c.270delC c.281_286delinsT c.297_298del c.305delC c.317_327del c.323_324insCAGA c.336 Del18 c.358 Del6 c.363delT c.194+1606_369+1174del c.256delT c.207_369+651del814ins231 c.259_276 Del c.267_268dupCT c.270delC c.281_286delinsT c.297_298del c.305delC c.317_327del c.323_324insCAGA c.336 Del18 c.358 Del6 c.363delT g.5271_9366del4096insT g.7086_7487del g.6736_11545del c.369+3_639+954del3129insT c.370-183_547+41del c.370-533_c.1290+277del g.6009_9741del c.369+741_640-390del g.6547_9783del c.369+1279_640-348del g.>5.5 kb del nach 3UTR c.[374 A>T;383 G>A] c.402delT c.409delG c.413dupG c.421delA c.426dupC c.452delA c.457_459del c.477delT c.486_498del c.516 InsGAC c.520delT c.[604 T>C;644 A>G] c.568delG c.590delG c.606delT c.613_621del c.614delC c.618_619del c.?_?del c.A374T/G383A c.402delT c.409delG c.413dupG c.421delA c.426dupC c.452delA c.457_459del c.477delT c.486_498del c.516 InsGAC c.520delT c.T604C/A644G c.568delG c.590delG c.606delT c.613_621del c.614delC c.618_619del 20 Änderung der Proteinsequenz UNBEKANNT (E66_Y123del; del Exon2?) UNBEKANNT (E66_Y123del; del Exon2?) UNBEKANNT (E66_Y123del; del Exon2?) UNBEKANNT (E66_Y123del; del Exon2) p.Y88Mfs 42 UNBEKANNT (del Exon2?) p.87_92del p.C90Sfs 31 p.C90X p.C94Ffs 26 p.Q99fs 22 p.S102X p.S102fs 16 p.D109Rfs 14 p.113del6aa p.120del2aa/L120H p.A121fs 8 UNBEKANNT (del Exon3 und 4?) UNBEKANNT (del Exon3?) UNBEKANNT (del Exon3_7?) UNBEKANNT (del Exon3 und 4?) UNBEKANNT (del Exon3 und 4?) UNBEKANNT (del Exon3_3’UTR?) H125L/G128E p.Y134X p.V137Lfs 27 p.G138fs 2 p.T141Pfs 23 p.A143Rfs 13 p.Y151Sfs 13 p.153delD p.F159Lfs 5 p.W162Cfs 1 p. 152 Ins D p.C174Vfs 17 p. C202R/N215S p.A190Pfs 1 p.S197Tfs 42 p.C202Wfs 37 p.205_207del p.P205Lfs 34 p.L206fs 24 Tabelle 3: Nicht auf Galafold (Migalastat) ansprechende Mutationen Nukleotidveränderung c.621dupT g.?_?del g.[10237_11932del; 11933_12083inv; 12084_12097del] c.646dupT c.646delT c.650_663dup14 c.672_673ins37 c.674_732del c.678delG c.715_717 del c.716dupT c.718_719del c.719dupA c.722delG c.723dupT c.732delC c.741ins9 c.744delT c.744_745del c.746_747del c.759delT c.760dupG c.761_762del c.774_775del c.777delA c.782dupG c.807delG c.833dupA c.833delA c.842_844del c.881delT c.892_893insT c.893_894insG c.902dupG c.909_918del c.914delC c.931delC c.941_961del c.946delG c.950_954dupTTGCC c.974dupG c.986delA c.988delC c.946_966del c.994delA c.996_999del c.997dupC c.1011_1029del Nukleotidveränderung c.621dupT c.?_?del g.[10237_11932del; 11933_12083inv; 12084_12097del] c.646dupT c.646delT c.650_663dup14 c.672_673ins37 c.674_732del c.678delG c.715_717 del c.716dupT c.718_719del c.719dupA c.722delG c.723dupT c.732delC c.741ins9 c.744delT c.744_745del c.746_747del c.759delT c.760dupG c.761_762del c.774_775del c.777delA c.782dupG c.807delG c.833dupA c.833delA c.842_844del c.881delT c.892_893insT c.893_894insG c.902dupG c.909_918del c.914delC c.931delC c.941_961del c.946delG c.950_954dupTTGCC c.974dupG c.986delA c.988delC c.946_966del c.994delA c.996_999del c.997dupC c.1011_1029del 21 Änderung der Proteinsequenz p.M208Yfs 24 UNBEKANNT (del Exon5_7?) UNBEKANNT p.Y216Lfs 15 p.Y216Ifs 23 p.Q221fs 23 p.H225Tfs 18 p.H225Lfs 5 p.A230Lfs 9 p.del I239 p.I239fs 10 p.K240Efs 8 p.K240fs 9 p.S241Ifs 27 p.S238fs 8 p.D244fs 24 p.247ins3 p.F248Lfs 20 p.F248Lfs 6 p.N249Tfs 5 p.I253Mfs 15 p.V254Gfs 1 p.V254Gfs 9 p.G258fx 5 p.P259fs 9 p.G261fs 3 p.V269fs 12 p.N278Kfs 20 p.N278Ifs 3 p.V281AdelT282 p.L294Yfs 22 p.N298I 1 p.N298Kfs 1 p.R301fs 13 p.I303Mfx 10 p.P305Lfs 11 p.L311Ffs 5 p.D315_Q321del p.V316X p.A318fs 31 p.G325fs 7 p.Y329Sfs 18 p.Q330Sfs 17 p.V316_D322del p.R332Dfs 15 p.R332fs 14 p.Q333Pfs 5 p.F337fs 4 Tabelle 3: Nicht auf Galafold (Migalastat) ansprechende Mutationen Nukleotidveränderung c.1017_1020delins24 c.1017_1027del c.1021delG c.1025delG c.1030_1031insT c.1033_1034del c.1037delG c.1040dupT c.1041dupA c.1042dupG c.1043_1044insG c.1049delC c.1151_1152delinsAT c.1055_1057dup c.1057_1058del c.1072_1074del c.1074_1075del c.1077delT c.1081_1100del c.1086_1098del c.1088delG c.1091_1092del c.1093dupT c.1095delT c.1096_1100del c.1102delGinsTTATAC c.1122_1125del c.1123_1175del c.1139delC c.1145_1149del c.1146_1148del c.1156_1157del c.1167dupT c.1168 Ins T c.1176_1179del c.1177_1178del c.1187dupT c.1187delT c.1188delC c.1201dupT c.1208delT c.1208ins21 c.1209_1211del c.1223delA c.1235_1236del c.1277_1278del c.1284_1287del c.359 T>C; c.361 G>A c.644 A>G; c.811 G>A c.[644 A>G; 811 G>A; 937 G>T] Nukleotidveränderung c.1017_1020delins24 c.1017_1027del c.1021delG c.1025delG c.1030_1031insT c.1033_1034del c.1037delG c.1040dupT c.1041dupA c.1042dupG c.1043_1044insG c.1049delC c.1151_1152delinsAT c.1055_1057dup c.1057_1058del c.1072_1074del c.1074_1075del c.1077delT c.1081_1100del c.1086_1098del c.1088delG c.1091_1092del c.1093dupT c.1095delT c.1096_1100del c.1102delGinsTTATAC c.1122_1125del c.1123_1175del c.1139delC c.1145_1149del c.1146_1148del c.1156_1157del c.1167dupT c.1168 Ins T c.1176_1179del c.1177_1178del c.1187dupT c.1187delT c.1188delC c.1201dupT c.1208delT c.1208ins21 c.1209_1211del c.1223delA c.1235_1236del c.1277_1278del c.1284_1287del c.T359C/G361A c.A644G; c.G811A c.A644G/G811A/G937T 22 Änderung der Proteinsequenz p.V339fs 7 p.V339fs 5 p.E341Nfs 6 p.R342Hfs 5 p.L344fs 30 p.S345Rfs 28 p.G346Afs 1 p.L347Ffs 27 p.L347fs 27 p.A348Gfs 26 p.A348fs 26 p.A350Vfs 1 p.I384N p.353InsT p.M353Dfs 20 p.358delE p.E358Dfs 15 p.I359Mfs 31 p.G360fs 7 p.P362fs 24 p.R363Pfs 27 p.S364Lfs 9 p.Y365Lfs 9 p.Y365X p.Y365fs 7 p.A368delinsFYfs 23 p.K374fs 15 p.G375_R392del p.380Lfs 10 p.C382Yfs 14 p.383delF p.Q386Afs 10 p.P389fs 9 p. V390fs 9 p.R392Sfs 1 p.K393Afs 4 p.F396fs 2 p.F396Sfs 7 p.F396fs 7 p.S401Ffs 49 p.L403X UNBEKANNT p.404delR p.N408Ifs 9 p.T412Sfs 37 p.K426Rfs 23 p.L428Ffs 23 L120P/A121T N215S/G271S N215S/G271S/D313Y Tabelle 3: Nicht auf Galafold (Migalastat) ansprechende Mutationen Nukleotidveränderung Nukleotidveränderung Änderung der Proteinsequenz c.790 G>T; c.805 G>A c.G790T/G805A D264Y/V269M c.963_964 GG>CC c.G963C/G964C Q321H/D322N c.1288 T>C c. T1288C X430Q IVS1+2 T>C c.194+2 T>C UNBEKANNT IVS1-1 G>A c.195-1 G>A UNBEKANNT IVS1-1 G>T c.195-1 G>T UNBEKANNT IVS1-2 A>G c.195-2 A>G UNBEKANNT IVS1-2 A>G;IVS1-49 T>C c.[195-2 A>G;195-49 T>C] UNBEKANNT IVS2+1 G>A c.369+1 G>A UNBEKANNT IVS2+2 T>G c.369+2 T>G UNBEKANNT IVS2-2 A>G c.370-2A>G UNBEKANNT IVS3+1 G>A c.547+1 G>A UNBEKANNT IVS3+1 G>C c.547+1 G>C UNBEKANNT IVS3-2 A>G c.548-2 A>G UNBEKANNT IVS3-1 G>A c.548-1 G>A UNBEKANNT IVS3-1 G>C c.548-1 G>C UNBEKANNT IVS3-1 G>T c.548-1 G>T UNBEKANNT IVS4-1 G>T c.639-1 G>T UNBEKANNT IVS4+1 G>A c.639+1 G>A UNBEKANNT IVS4+1 G>C c.639+1 G>C UNBEKANNT IVS4+4 A>T c.639+4 A>T UNBEKANNT IVS4+861 C>T c.639+861 C>T UNBEKANNT IVS4+919 G>A c.639+919G>A UNBEKANNT IVS4-11 T>A c.640-11 T>A UNBEKANNT IVS4-3 C>G c.640-3 C>G UNBEKANNT IVS4-2 A>T c.640-2 A>T UNBEKANNT IVS4-1 G>A c.640-1 G>A UNBEKANNT IVS5+2 T>C c.801+2 T>C UNBEKANNT IVS5+3 A>G c.801+3 A>G UNBEKANNT IVS5+4 A>G c.801+4 A>G UNBEKANNT IVS5-2 A>G c.802-2 A>G UNBEKANNT IVS6+1 G>T c.999+1 G>T UNBEKANNT IVS6+2 T>C c.999+2 T>C UNBEKANNT IVS6-2 A>G c.1000-2 A>G UNBEKANNT IVS6-2 A>T c.1000-2 A>T UNBEKANNT IVS6-1 G>A c.1000-1 G>A UNBEKANNT IVS6-1 G>C c.1000-1 G>C UNBEKANNT UNBEKANNT in der Spalte „Änderung der Proteinsequenz“ zeigt an, dass die durch die Mutationen verursachten Änderungen der Proteinsequenz nicht einfach von Nukleotidveränderungen abgeleitet werden können und experimentell bestimmt werden müssen. In diesen Fällen zeigen die Fragezeichen in den Klammern an, dass die hier angegebenen Änderungen experimentell nicht bestätigt wurden und möglicherweise nicht korrekt sind. Nicht alle Mutationen wurden untersucht. 23 Pharmakodynamische Wirkungen Die Behandlung mit Galafold in pharmakodynamischen Studien der Phase 2 ergaben im Allgemeinen bei einem Großteil der Patienten Anstiege der endogenen α-Gal A-Aktivität in Leukozyten sowie in der Haut und den Nieren. Bei Patienten mit geeigneten Mutationen sank der GL-3-Spiegel im Urin und in interstitiellen Kapillaren der Niere tendenziell. Klinische Wirksamkeit und Sicherheit Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von Galafold wurde in zwei Pivotstudien der Phase 3 und in einer unverblindeten Verlängerungsstudie untersucht. Alle Patienten erhielten jeden zweiten Tag die empfohlene Dosis von 123 mg Galafold. Bei der ersten Phase-3-Studie (ATTRACT) handelte es sich um eine 18-monatige randomisierte, unverblindete, aktive Vergleichsstudie, in der die Wirksamkeit und Sicherheit von Galafold im Vergleich zur Enzymersatztherapie (Agalsidase beta, Agalsidase alfa) bei 52 männlichen und weiblichen Patienten mit Morbus Fabry beurteilt wurde, die vor Aufnahme in die Studie EET erhielten und die geeignete Mutationen aufwiesen (Studie mit EET-Vorbehandlung). Bei der zweiten Phase-3-Studie (FACETS) handelte es sich um eine 6-monatige randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie (bis Monat 6) mit einem 18-monatigen unverblindeten Zeitraum zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Galafold bei 50 männlichen und weiblichen Patienten mit Morbus Fabry und geeigneten Mutationen, die zuvor entweder keine EET erhalten hatten oder zuvor eine EET erhalten und die Behandlung mindestens 6 Monate vorher beendet hatten (Studie ohne vorhergehende EET). Nierenfunktion In der Studie mit vorhergehender EET blieb die Nierenfunktion während bis zu 18 Monate der Behandlung mit Galafold stabil. Die mittlere annualisierte eGFRCKD-EPI-Veränderungsrate betrug in der Galafold-Gruppe -0,40 ml/min/1,73 m2 (95 % Konfidenzintervall [KI]: -2,272; 1,478), verglichen mit -1,03 ml/min/1,73 m2 (95 % KI: -3,636; 1,575) in der EET-Gruppe. In der unverblindeten Verlängerungsstudie ohne vorhergehende EET blieb die Nierenfunktion unter der Behandlung mit Galafold über 3 Jahre stabil. Nach einer durchschnittlichen Behandlungsdauer von 36 Monaten betrug die mittlere annualisierte eGFRCKD-EPI-Veränderungsrate -0,81 ml/min/1,73 m2 (95 % KI: -2,00; 0,37). Während des anfänglichen 6-monatigen verblindeten placebokontrollierten Zeitraums wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede beobachtet. Linksventrikulärer Massenindex (LVMI) Nach 18 Monaten der Behandlung mit Galafold in der Studie mit vorhergehender EET ergab sich eine statistisch signifikante Senkung des LVMI (p< 0,05). Die Veränderung des LVMI ab Baseline bis Monat 18 (g/m2) betrug bei Patienten mit linksventrikulärer Hypertrophie (Frauen mit Baseline-LVMI > 95 g/m2 sowie Männer mit Baseline-LVMI > 115 g/m2) unter Migalastat -8,4 (95 %-KI: -15,7; 2,6; n=13) und unter EET 4,5 (95 %-KI: -10,7; 18,4; n=5). In der Studie ohne vorhergehende EET führte die Behandlung mit Galafold zu einer statistisch signifikanten Senkung des LVMI (p< 0.05). Die mittlere Veränderung des LVMI in Monat 18 bis 24 gegenüber Baseline betrug -7,7 (95 %-KI: -15,4; -0,01; n=27). Nach der Nachbeobachtung in der unverblindeten Verlängerungsstudie betrug die mittlere Veränderung des LVMI in Monat 30 bis 36 gegenüber Baseline -17,0 (95 %-KI: -26,2; -7,9; n=15). Die mittlere Veränderung des LVMI in Monat 18 bis 24 betrug bei Patienten mit linksventrikulärer Hypertrophie bei Baseline (Frauen mit Baseline-LVMI > 95 g/m2 oder Männer mit Baseline-LVMI > 115 g/m2) -18,6 (95 %-KI: -38,2; 1,0; n=8). Nach der Nachbeobachtung in der unverblindeten Verlängerungsstudie betrug die mittlere Veränderung des LVMI in Monat 30 bis 36 gegenüber Baseline bei Patienten mit linksventrikulärer Hypertrophie -30,0 (95 %-KI: -57,9; -2,2; n=4). Während des anfänglichen 6-monatigen verblindeten placebokontrollierten Zeitraums wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede in Bezug auf den LMVI beobachtet. 24 Krankheitssubstrat In der Studie mit vorhergehender EET blieb der lyso-Gb3-Spiegel im Plasma bei Patienten mit geeigneten Mutationen, die von EET auf Galafold umgestellt worden waren, sowie bei Patienten, die die EET fortsetzten, bis zu 18 Monaten niedrig und stabil. In der Studie ohne vorhergehende EET wies Galafold bei Patienten mit ansprechenden Mutationen einen signifikanten Rückgang der lyso-Gb3-Konzentration im Plasma und von GL-3 Ansammlungen in den interstitiellen Kapillaren der Niere auf. Patienten, die in Abschnitt 1 randomisiert der Behandlung mit Galafold zugewiesen wurden, wiesen in Monat 6 eine statistisch signifikante größere Reduktion (± SEM) der mittleren GL-3-Ansammlung in den interstitiellen Kapillaren (-0,25 ± 0,10; -39 %) als mit Placebo behandelte Patienten auf (+0,07 ± 0,13; +14 %) (p=0,008). Patienten, die in Abschnitt 1 randomisiert der Behandlung mit Placebo zugewiesen und in Monat 6 (Abschnitt 2) auf Galafold umgestellt wurden, wiesen in Monat 12 ebenfalls eine statistisch signifikante Reduktion der GL-3-Ansammlung in den interstitiellen Kapillaren auf (-0,33 ± 0,15; -58 %) (p=0,014). In zahlreichen Nierenzelltypen wurde über 12 Monate der Behandlung mit Galafold ein qualitativer Rückgang des GL-3-Spiegels in Podozyten, Mesangiumzellen und glomeruläre Endothelzellen beobachtet. Gesamtbild der klinischen Ergebnisse In der Studie mit vorhergehender EET betrug bei einer Analyse des Gesamtbilds der klinischen Ergebnisse in Bezug auf Ereignisse der Nieren, des Herzens sowie zerebrovaskuläre Ereignisse und Tod die Häufigkeit, der in der Galafold-Behandlungsgruppe beobachteten Ereignisse 29 % und in den EET-Gruppen 44 %. Von Patienten berichtete Ergebnisse - Bewertungsskala für gastrointestinale Symptome In der Studie ohne vorhergehende EET wurde mittels Analyse der Bewertungsskala für gastrointestinale Symptome nachgewiesen, dass Galafold im Vergleich zu Placebo von Baseline bis Monat 6 bei Patienten mit Symptomen bei Baseline mit statistisch signifikanten (p<0,05) Verbesserungen in der Subskala Durchfall und in der Subskala Reflux zusammenhing. In der unverblindeten Verlängerungsstudie wurden statistisch signifikante (p<0.05) Verbesserungen ab Baseline in Bezug auf Durchfall und Verdauungsstörungen beobachtet, sowie eine tendenzielle Verbesserung in der Subskala Verstopfung. Kinder und Jugendliche Die Europäische Arzneimittelagentur hat für Galafold eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen bei der Behandlung von Morbus Fabry gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen). 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Resorption Die absolute Bioverfügbarkeit (AUC) für eine orale Einzeldosis mit 150 mg Migalastathydrochlorid oder eine einzelne 2-stündige intravenöse Infusion mit 150 mg betrug ungefähr 75 %. Nach einer oralen Einzeldosis mit 150 mg Migalastathydrochloridlösung betrug die Zeit bis zum Spitzenplasmaspiegel ungefähr 3 Stunden. Die Migalastat-Exposition im Plasma (AUC0-∞) und Cmax zeigten bei oralen Migalastatdosierungen von 50 mg bis 1250 mg einen dosisproportionalen Anstieg. Im Vergleich zum nüchternen Zustand führte die Gabe von Migalastathydrochloridmit einer sehr fetthaltigen Mahlzeit, 1 Stunde vor einer sehr fetthaltigen oder leichten Mahlzeit oder 1 Stunde nach einer leichten Mahlzeit zu signifikanten Reduktionen der gesamten Migalastat-Exposition (AUC0-∞) von 37 % bis 42 % und Reduktionen von 15 % bis 40 % der mittleren Spitzen-Migalastat-Exposition (Cmax). Siehe Abschnitt 4.2. Verteilung Bei gesunden Freiwilligen reichte das Verteilungsvolumen (Vz/F) von Migalastat nach ansteigenden oralen Einzeldosen (25-675 mg Migalastathydrochlorid) von 77 bis zu 133 l. Dies deutet darauf hin, dass es sich gut 25 im Gewebe verteilt und höher als das gesamte Körperwasser (42 l) ist. Nach der Gabe von [14C]-Migalastathydrochlorid in einem Konzentrationsbereich von 1 bis 100 µM kam es zu keiner erkennbaren Plasma-Proteinbindung. Biotransformation Basierend auf in vivo-Daten ist Migalastat ein Substrat von UGT und stellt einen untergeordneten Eliminationsweg dar. Migalastat ist in vitro kein Substrat von P-Glykoprotein (P-gP) und es gilt als unwahrscheinlich, dass Migalastat mit Cytochrom P450s wechselwirken würde. Eine pharmakokinetische Studie an gesunden männlichen Freiwilligen mit 150 mg [14C]-Migalastathydrochlorid zeigte, dass 99 % der im Plasma nachgewiesenen radiomarkierten Dosis aus unverändertem Migalastat (77 %) sowie 3 dehydrierten mit O-Glucuronid konjugierten Metaboliten, M1 bis M3 (13 %), bestand. Ungefähr 9 % der gesamten Radioaktivität war unbestimmt. Elimination Bei einer pharmakokinetischen Studie an gesunden männlichen Freiwilligen mit 150 mg [14C]-Migalastathydrochlorid wurden ungefähr 77 % der radiomarkierten Dosis im Urin nachgewiesen. Als unverändertes Migalastat wurden 55 % der Dosis ausgeschieden, 4 % als M1 bis M3, und 5 % in Form von unbestimmten Bestandteilen, dies summiert sich zu 64 % auf. Die verbleibenden 5 % sind Metaboliten in nicht quantifizierbaren Konzentrationen. Ungefähr 20 % der gesamten radiomarkierten Dosis wurde mit dem Stuhl ausgeschieden, wobei unverändertes Migalastat den einzigen gemessenen Bestandteil darstellte. Nach ansteigenden Einzeldosierungen (25-675 mg Migalastathydrochlorid) wurden keine Tendenzen in Bezug auf die Clearance (CL/F) festgestellt. Bei der 150 mg-Dosis betrugen die CL/F-Werte 11 bis 14 l/Std. Nach Gabe der gleichen Dosierungen lag die Eliminationshalbwertszeit (t1/2) bei ca. 3-5 Stunden. Besondere Bevölkerungsgruppen Patienten mit Niereninsuffizienz Galafold wurde nicht bei Patienten mit Morbus Fabry untersucht, die eine GFR von weniger als 30 ml/min/1,73 m2 aufwiesen. In einer Einzeldosisstudie mit Galafold bei nicht an Morbus Fabry erkrankten Teilnehmern mit verschiedenen Graden der Niereninsuffizienz war die Exposition bei Teilnehmern mit schwerer Niereninsuffizienz um das 4,3-fache erhöht (GFR < 30 ml/min/1,73 m2). Patienten mit Leberfunktionsstörung Es wurden keine Studien an Patienten mit Leberfunktionsstörung durchgeführt. Angesichts des Metabolismus und der Ausscheidungswege ist nicht zu erwarten, dass eine verminderte Leberfunktion die Pharmakokinetik von Migalastat beeinflusst. Ältere Patienten (> 65 Jahre) Klinische Studien zu Galafold schlossen eine kleine Anzahl an Patienten im Alter von 65 oder mehr Jahren ein. Die Auswirkung des Alters wurde in einer populationspharmakokinetischen Analyse der Plasma-Migalastat-Clearance in der Studienpopulation beurteilt, die zuvor keine EET erhalten hatte. Der Unterschied der Clearance zwischen Fabry-Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren und < 65 Jahren betrug 20 % und wurde als klinisch nicht signifikant betrachtet. Geschlecht Die pharmakokinetischen Merkmale von Migalastat unterschieden sich zwischen Männern und Frauen weder bei gesunden Freiwilligen noch bei Patienten mit Morbus Fabry signifikant. 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit Basierend auf Studien mit Einmalgabe oder wiederholter Gabe deuten präklinische Studien auf kein bestimmtes Risiko für den Menschen hin, mit Ausnahme einer mit der Migalastat-Behandlung assoziierten 26 vorübergehenden, jedoch vollständig reversiblen Infertilität bei männlichen Ratten. Die mit der Migalastat-Behandlung assoziierte Infertilität trat unter klinisch relevanter Exposition auf. Eine vollständige Reversibilität wurde 4 Wochen nach dem Absetzen beobachtet. Ähnliche Ergebnisse wurden präklinisch nach der Behandlung mit anderen Iminozuckern festgestellt. In der embryo-fetalen Toxizitätsstudie an Kaninchen wurden Befunde wie embryo-fetaler Tod, Verringerung des mittleren fetalen Gewichts, verzögerte Ossifikation und leicht erhöhte Inzidenz kleinerer Skelettanomalien nur unter mit maternaler Toxizität assoziierten Dosierungen beobachtet. In einer 104-wöchigen Karzinogenitätsstudie an Ratten traten bei einem 19-fach höheren Dosisniveau als der Exposition (AUC) unter der klinisch wirksamen Dosis bei männlichen Tieren vermehrt Inselzelladenome des Pankreas auf. Es handelt sich hierbei um einen häufigen spontanen Tumor bei ad libitum-gefütterten männlichen Ratten. In Abwesenheit ähnlicher Befunde bei weiblichen Tieren, keinen Befunden aus Testreihen hinsichtlich der Genotoxizität oder in der Karzinogenitätsstudie mit Tg.rasH2-Mäusen sowie in Abwesenheit präneoplastischer Befunde des Pankreas bei Nagetieren oder Affen wird diese Beobachtung als nicht mit der Behandlung in Zusammenhang stehend angesehen, und ihre Relevanz für Menschen ist unbekannt. 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile Kapselinhalt Vorverkleisterte Stärke (Mais) Magnesiumstearat Kapselhülle Gelatine Titandioxid (E171) Indigotin (E132) Drucktinte Schellack Eisen(II,III)-oxid Kaliumhydroxid 6.2 Inkompatibilitäten Nicht zutreffend. 6.3 Dauer der Haltbarkeit 3 Jahre 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses PVC- / PCTFE- / PVC- / Al-Blisterpackung. Packungsgröße von 14 Kapseln. 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung 27 Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen. 7. INHABER DER ZULASSUNG Amicus Therapeutics UK Ltd, Phoenix House, Oxford Road, Tatling End, Gerrards Cross, Buckinghamshire SL9 7AP Vereinigtes Königreich Tel: +44 1753 888 567 Fax: +44 1753 437 192 E-Mail: [email protected] 8. ZULASSUNGSNUMMER(N) EU/1/15/1082/001 9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG Datum der Erteilung der Zulassung: TT. Monat JJJJ 10. STAND DER INFORMATION TT. Monat JJJJ Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar. 28 ANHANG II A. HERSTELLER, DER FÜR DIE CHARGENFREIGABE VERANTWORTLICH IST B. BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE ABGABE UND DEN GEBRAUCH C. SONSTIGE BEDINGUNGEN UND AUFLAGEN DER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN D. BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE SICHERE UND WIRKSAME ANWENDUNG DES ARZNEIMITTELS 29 A. HERSTELLER, DER FÜR DIE CHARGENFREIGABE VERANTWORTLICH IST Name und Anschrift des Herstellers, der für die Chargenfreigabe verantwortlich ist Almac Pharma Services Limited Seagoe Industrial Estate Portadown, Craigavon BT63 5UA Vereinigtes Königreich B. BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE ABGABE UND DEN GEBRAUCH Arzneimittel auf eingeschränkte ärztliche Verschreibung (siehe Anhang I: Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels, Abschnitt 4.2). C. SONSTIGE BEDINGUNGEN UND AUFLAGEN DER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN • Regelmäßig aktualisierte Unbedenklichkeitsberichte Die Anforderungen an die Einreichung von regelmäßig aktualisierten Unbedenklichkeitsberichten für dieses Arzneimittel sind in der nach Artikel 107 c Absatz 7 der Richtlinie 2001/83/EG vorgesehenen und im europäischen Internetportal für Arzneimittel veröffentlichten Liste der in der Union festgelegten Stichtage (EURD-Liste) - und allen künftigen Aktualisierungen - festgelegt. Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen legt den ersten regelmäßig aktualisierten Unbedenklichkeitsbericht für dieses Arzneimittel innerhalb von 6 Monaten nach der Zulassung vor. D. BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE SICHERE UND WIRKSAME ANWENDUNG DES ARZNEIMITTELS • Risikomanagement-Plan (RMP) Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen führt die notwendigen, im vereinbarten RMP beschriebenen und in Modul 1.8.2 der Zulassung dargelegten Pharmakovigilanzaktivitäten und Maßnahmen sowie alle künftigen vereinbarten Aktualisierungen des RMP durch. Ein aktualisierter RMP ist einzureichen: • nach Aufforderung durch die Europäische Arzneimittel-Agentur; • jedes Mal wenn das Risikomanagement-System geändert wird, insbesondere infolge neuer eingegangener Informationen, die zu einer wesentlichen Änderung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses führen können, oder infolge des Erreichens eines wichtigen Meilensteins (in Bezug auf Pharmakovigilanz oder Risikominimierung). 30 ANHANG III ETIKETTIERUNG UND PACKUNGSBEILAGE 31 A. ETIKETTIERUNG 32 ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG UMKARTON 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS Galafold 123 mg Hartkapseln Migalastat 2. WIRKSTOFF(E) Jede Kapsel enthält Migalastat-Hydrochlorid, entsprechend 123 mg Migalastat. 3. SONSTIGE BESTANDTEILE 4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT 14 Hartkapseln 5. HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG Auf nüchternen Magen, mindestens 2 Stunden vor oder frühestens 2 Stunden nach einer Mahlzeit und immer zur gleichen Uhrzeit einnehmen. Die Kapsel im Ganzen schlucken. Kapseln nicht zerteilen, zerkleinern oder zerkauen. Packungsbeilage beachten. Zum Einnehmen. Jeden zweiten Tag eine Galafold-Kapsel einnehmen und an den Tagen, an denen Galafold nicht eingenommen wird, jeweils den perforierten Kreis auf dem Streifen der Blisterpackung durchstechen. Anweisungen zum Öffnen 1. 2. 3. 4. Die Lasche links DRÜCKEN und halten Streifen rechts HERAUSZIEHEN Kapsel durch die Folie DRÜCKEN Streifen zurück in den Halter SCHIEBEN Um die Packungsbeilage abzurufen, scannen Sie den nachstehenden Code. + www.galafoldsmpc.co.uk 33 6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH AUFZUBEWAHREN IST Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren. 7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH 8. VERFALLDATUM verwendbar bis 9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN BEI DER AUFBEWAHRUNG In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. 10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN 11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS Amicus Therapeutics UK Ltd Phoenix House, Oxford Road, Tatling End, Gerards Cross, Buckinghamshire SL9 7AP Vereinigtes Königreich 12. ZULASSUNGSNUMMER(N) EU/1/15/1082/001 13. CHARGENBEZEICHNUNG Ch.-B. 14. VERKAUFSABGRENZUNG 15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH 34 16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT Galafold 123 mg Hartkapseln 35 MINDESTANGABEN AUF DER ZWISCHENVERPACKUNG STREIFEN DER BLISTERPACKUNG 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS Galafold 123 mg Hartkapseln Migalastat 2. NAME DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS Amicus Therapeutics UK Ltd 3. VERFALLDATUM verwendbar bis 4. CHARGENBEZEICHNUNG Ch.-B. 5. WEITERE ANGABEN Weitere Anweisungen siehe Packungsbeilage. An den Tagen, an denen Galafold nicht eingenommen wird, jeweils den perforierten Kreis durchstechen. Galafold muss jeden zweiten Tag eingenommen werden. Datum des Einnahmebeginns: 36 MINDESTANGABEN AUF ZWISCHENVERPACKUNGEN FOLIE DER BLISTERPACKUNG 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS 2. NAME DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS 3. VERFALLDATUM 4. CHARGENBEZEICHNUNG Ch.-B. 5. WEITERE ANGABEN 37 B. PACKUNGSBEILAGE 38 Gebrauchsinformation: Information für Patienten Galafold 123 mg Hartkapseln Migalastat Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Sie können dazu beitragen, indem Sie jede auftretende Nebenwirkung melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen siehe Ende Abschnitt 4. Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme dieses Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen. Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen. Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal. Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie. Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt 4. Was in dieser Packungsbeilage steht 1. 2. 3. 4. 5. 6. 1. Was ist Galafold und wofür wird es angewendet? Was sollten Sie vor der Einnahme von Galafold beachten? Wie ist Galafold einzunehmen? Welche Nebenwirkungen sind möglich? Wie ist Galafold aufzubewahren? Inhalt der Packung und weitere Informationen Was ist Galafold und wofür wird es angewendet? Galafold enthält den Wirkstoff Migalastat. Dieses Arzneimittel wird zur langfristigen Behandlung von Morbus Fabry bei Erwachsenen und Jugendlichen im Alter von 16 Jahren oder älter mit bestimmten Genmutationen (Veränderungen) angewendet. Morbus Fabry wird durch einen Mangel oder einen Defekt eines Enzyms verursacht, das als Alpha-Galactosidase A (α–Gal A) bezeichnet wird. Je nach Art der Mutation (Veränderung) des Gens, das α–Gal A produziert, funktioniert das Enzym entweder nicht ordnungsgemäß oder es fehlt vollständig. Dieser Enzymdefekt führt zu abnormen Ablagerungen eines als Globotriaosylceramid (GL-3) bezeichneten Fettstoffs in den Nieren, dem Herzen und anderen Organen. Dies führt zu den Symptomen von Morbus Fabry. Dieses Arzneimittel stabilisiert das Enzym, welches Ihr Körper auf natürlichem Wege produziert, damit es die in Ihren Zellen und Geweben angesammelte Menge GL-3 besser abbauen kann. 2. Was sollten Sie vor der Einnahme von Galafold beachten? Galafold darf nicht eingenommen werden, • wenn Sie allergisch gegen Migalastat oder einen der in Abschnitt 6. genannten sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind. 39 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt, bevor Sie Galafold einnehmen, wenn Sie zurzeit eine Enzymersatztherapie einnehmen. Sie sollten Galafold nicht einnehmen, wenn Sie gleichzeitig eine Enzymersatztherapie erhalten. Ihr Arzt wird Ihren Gesundheitszustand und die Wirksamkeit Ihres Arzneimittels während der Einnahme von Galafold alle 6 Monate überprüfen. Wenn sich Ihr Gesundheitszustand verschlechtert, wird Ihr Arzt die Weiterbehandlung überprüfen oder gegebenenfalls abbrechen. Kinder und Jugendliche Dieses Arzneimittel wurde nicht bei Kindern und Jugendlichen im Alter von unter 16 Jahren untersucht, daher konnte die Sicherheit und Wirksamkeit in dieser Altersgruppe nicht bestimmt werden. Einnahme von Galafold zusammen mit anderen Arzneimitteln Informieren Sie Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen, kürzlich andere Arzneimittel eingenommen haben oder beabsichtigen, andere Arzneimittel einzunehmen, da bestimmte andere Arzneimittel die Menge von Galafold in Ihrem Körper erhöhen oder senken können. Schwangerschaft, Stillzeit und Fortpflanzungsfähigkeit Schwangerschaft Die Erfahrung mit diesem Arzneimittel bei schwangeren Frauen ist sehr begrenzt. Wenn Sie schwanger sind bzw. wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder beabsichtigen, schwanger zu werden, sprechen Sie vor der Einnahme dieses Arzneimittels mit Ihrem Arzt, Apotheker oder dem medizinischen Fachpersonal. Während der Einnahme von Galafold sollten Sie eine wirksame Verhütungsmethode anwenden. Stillzeit Falls Sie stillen, nehmen Sie dieses Arzneimittel nicht ein, bevor Sie mit Ihrem Arzt, Apotheker oder dem medizinischen Fachpersonal gesprochen haben. Es ist nicht bekannt, ob dieses Arzneimittel in die Muttermilch übergeht. Ihr Arzt wird entscheiden, ob Sie abstillen oder das Arzneimittel vorübergehend absetzen müssen. Fortpflanzungsfähigkeit bei Männern Es ist bislang nicht bekannt, ob dieses Arzneimittel die Fortpflanzungsfähigkeit von Männern beeinflusst. Die Auswirkung von Galafold auf die Fortpflanzungsfähigkeit beim Menschen wurde nicht untersucht. Fortpflanzungsfähigkeit bei Frauen Es ist bislang nicht bekannt, ob dieses Arzneimittel die Fortpflanzungsfähigkeit von Frauen beeinflusst. Falls Sie schwanger werden möchten, fragen Sie Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal um Rat. Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen Es ist unwahrscheinlich, dass dieses Arzneimittel Ihre Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinflusst. 3. Wie ist Galafold einzunehmen? Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt, Apotheker oder medizinischem Fachpersonal ein. Fragen Sie bei Ihrem Arzt, Apotheker oder medizinischem Fachpersonal nach, wenn Sie sich nicht sicher sind. Nehmen Sie jeden zweiten Tag zur gleichen Uhrzeit eine Kapsel ein. Nehmen Sie Galafold nicht an zwei aufeinander folgenden Tagen ein. 40 Nehmen Sie das Arzneimittel auf nüchternen Magen mindestens 2 Stunden vor der Nahrungsaufnahme ein. Falls Sie gerade gegessen haben, warten Sie 2 Stunden, bevor Sie die Kapsel einnehmen. Der Grund dafür ist, dass Ihr Körper das Arzneimittel möglicherweise nicht vollständig aufnimmt, wenn es mit Nahrung eingenommen wird. Schlucken Sie die Kapsel im Ganzen. Zerteilen, zerkleinern oder kauen Sie sie nicht. Ein Galafold-Streifen der Blisterpackung = 14 Hartkapseln = 28 Behandlungstage Schreiben Sie am ersten Tag, an dem Sie dieses Arzneimittel aus einem neuen Streifen der Blisterpackung herausnehmen, das Datum auf den Streifen der Blisterpackung. Stanzen Sie dann die ganz linke Kapsel mit der Beschriftung „Tag 1“ aus. 41 Drücken Sie am nächsten Tag den perforierten weißen Kreis heraus. Dies wird Ihnen helfen, einen Überblick darüber zu behalten, an welchem Tag Sie das Arzneimittel nicht eingenommen haben. Sie sollten Galafold an jedem zweiten Tag einmal einnehmen. Nach Tag 2 bewegen Sie sich auf dem Streifen der Blisterpackung nach rechts. Wechseln Sie täglich zwischen der Einnahme einer Kapsel an ungeraden Tagen und dem Herausstanzen eines perforierten weißen Kreises an geraden Tagen über einen Zeitraum von einschließlich 28 Tagen. Wenn Sie eine größere Menge von Galafold eingenommen haben, als Sie sollten Wenn Sie mehr Kapseln eingenommen haben, als Sie sollten, sollten Sie die Einnahme abbrechen und Ihren Arzt verständigen. Sie können Kopfschmerzen bekommen und Ihnen kann schwindelig werden. Wenn Sie die Einnahme von Galafold vergessen haben Wenn Sie die Einnahme Ihrer Kapsel zur üblichen Uhrzeit vergessen haben, sich aber zu einem späteren Zeitpunkt an diesem Tag erinnern, nehmen Sie die Kapsel am gleichen Tag ein, sobald Sie sich erinnern. Falls Sie eine Dosis dieses Arzneimittels an einem Tag vollständig vergessen haben, nehmen Sie die vergessene Kapsel nicht ein. Warten Sie mit der Einnahme der nächsten Kapsel bis zum nächsten Tag und bis zur Uhrzeit, zu der Sie sie normalerweise einnehmen würden. Nehmen Sie nicht zwei Kapseln ein, wenn Sie die vorherige Einnahme vergessen haben. Wenn Sie die Einnahme von Galafold abbrechen Brechen Sie die Einnahme dieses Arzneimittels nicht ab, ohne dies mit Ihrem Arzt zu besprechen. Wenn Sie weitere Fragen zur Einnahme dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal. 4. Welche Nebenwirkungen sind möglich? Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen. Sehr häufig: kann mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen • Kopfschmerzen 42 Häufig: kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen • Herzklopfen (Palpitationen) • Schwindel • Durchfall (Diarrhoe) • Übelkeit (Nausea) • Bauchschmerzen • Verstopfung • Mundtrockenheit • Stuhldrang • Verdauungsstörungen (Dyspepsie) • Müdigkeit • Erhöhte Kreatinkinasewerte im Blut • Gewichtszunahme • Muskelspasmen • Muskelschmerzen (Myalgie) • Schmerzhaft verspannter Hals (Torticollis) • Kribbeln in den Gliedmaßen (Parästhesie) • Benommenheit • Verminderung der Berührungs- und Drucksensibilität (Hypästhesie) • Depression • Eiweiß im Urin (Proteinurie) • Kurzatmigkeit (Dyspnoe) • Nasenbluten (Epistaxis) • Hautausschlag • Andauernder Juckreiz (Pruritus) 43 Meldung von Nebenwirkungen Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das in Anhang Vaufgeführte nationale Meldesystem anzeigen. Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden. 5. Wie ist Galafold aufzubewahren? Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf. Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Umkarton und der Blisterpackung nach „verwendbar bis“ angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats. Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der Umwelt bei. 6. Inhalt der Packung und weitere Informationen Was Galafold enthält Der Wirkstoff ist Migalastat. Jede Kapsel enthält Migalastat-Hydrochlorid, entsprechend 123 mg Migalastat. Die sonstigen Bestandteile sind: Kapselinhalt: Vorverkleisterte Stärke (Mais) und Magnesiumstearat Kapselhülle: Gelatine, Titandioxid und Indigotin Drucktinte: Schellack, Eisen(II,III)-oxid und Kaliumhydroxid Wie Galafold aussieht und Inhalt der Packung Blickdichte, blaue und weiße Hartkapseln mit Aufschrift „A1001“ ; in schwarzer Tinte; sie enthalten ein weißes bis hellbraunes Pulver. Galafold ist in einer Packung als Blisterpackung mit 14 Kapseln erhältlich. Pharmazeutischer Unternehmer Amicus Therapeutics UK Ltd Phoenix House, Oxford Road, Tatling End, Gerards Cross, Buckinghamshire SL9 7AP Vereinigtes Königreich Tel. +44 1753 888 567 Fax +44 1753 437 192 E-Mail [email protected] 44 Hersteller Almac Pharma Services Limited Seagoe Industrial Estate Portadown, Craigavon BT63 5UA Vereinigtes Königreich Falls Sie weitere Informationen über das Arzneimittel wünschen, setzen Sie sich bitte mit dem örtlichen Vertreter des pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung: België/Belgique/Belgien Amicus Therapeutics, UK Ltd Tél/Tel: + 0800-79245 Lietuva Amicus Therapeutics, UK Ltd Tel: + 8800-33167 България Amicus Therapeutics, UK Ltd Teл.: + 00 800 0010 Luxembourg/Luxemburg Amicus Therapeutics, UK Ltd Tél/Tel: + 8002-7003 Česká republika Amicus Therapeutics, UK Ltd Tel: + 800-142207 Magyarország Amicus Therapeutics, UK Ltd Tel.: + 06-800-21202 Danmark Amicus Therapeutics, UK Ltd Tlf: + 80-253262 Malta Amicus Therapeutics, UK Ltd Tel: + 80062674 Deutschland Amicus Therapeutics GmbH Tel: + 49 89 20 802 6527 Nederland Amicus Therapeutics BV Tel: + 31 20 235 8510 Eesti Amicus Therapeutics, UK Ltd Tel: + 800-0111911 Norge Amicus Therapeutics, UK Ltd Tlf: + 800-13837 Ελλάδα Amicus Therapeutics, UK Ltd Τηλ: + 00800-12-6169 Österreich Amicus Therapeutics, UK Ltd Tel: + 800005475 España Amicus Therapeutics, UK Ltd Tel: + 34 91 7916615 Polska Amicus Therapeutics, UK Ltd Tel.: + 0-0-800-1215475 France Amicus Therapeutics SAS Tél: + 33 1 72 75 72 54 Portugal Amicus Therapeutics, UK Ltd Tel: + 800-8-12531 Hrvatska Amicus Therapeutics, UK Ltd Tel: + 0800-222452 România Amicus Therapeutics, UK Ltd Tel: + 0808 03 4288 Ireland Amicus Therapeutics, UK Ltd Tel: + 1800936230 Slovenija Amicus Therapeutics, UK Ltd Tel: + 0800-81794 45 Ísland Amicus Therapeutics, UK Ltd Sími: + 800-7634 Slovenská republika Amicus Therapeutics, UK Ltd Tel: + 0800-002437 Italia Amicus Therapeutics, UK Ltd Tel: + 800-795572 Suomi/Finland Amicus Therapeutics, UK Ltd Puh/Tel: + 0800-9-17780 Κύπρος Amicus Therapeutics, UK Ltd Τηλ: + 44 1753 888 567 Sverige Amicus Therapeutics, UK Ltd Tel: + 020-79-5493 Latvija Amicus Therapeutics, UK Ltd Tel: + 8000-5391 United Kingdom Amicus Therapeutics, UK Ltd Tel: + 08-082346864 Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im Weitere Informationsquellen Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar. Sie finden dort auch Links zu anderen Internetseiten über seltene Erkrankungen und Behandlungen. 46