Genetische Ursachen Spät Beginnender Hereditärer

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FWF-Projekt P27634-B19 Projekt Titel: Genetische Ursachen spät beginnender hereditärer Neuropathien Schlagwörter: Hereditäre Neuropathie, später Beginn, Charcot-Marie-Tooth, CMT2, CMT axonal, HMSN, Exomsequenzierung, Genomsequenzierung Zusammenfassung: Hereditäre Neuropathien, auch Charcot-Marie-Tooth (CMT) Syndrom genannt, sind die häufigsten vererbten Erkrankungen des peripheren Nervensystems mit einer geschätzten Prävalenz von 1:2500. Hauptmerkmale sind Fußdeformitäten, eine langsam fortschreitende Muskelschwäche und -atrophie der distalen Muskulatur mit daraus folgender Gangstörung. Die Beschwerden setzen meist in der 1. -2. Lebensdekade ein, selten aber auch erst nach dem 35. Lebensjahr. Manchmal bestehen auch distale Gefühlsstörungen sowie ein Muskelschwund in den Händen oder andere Zusatzsymptome. Die hereditären Neuropathien sind klinisch und genetisch sehr heterogen. Unsere Arbeitsgruppe war eingehend an der Entdeckung von fünf verantwortlichen Genen (BSCL2, TRPV4, ATL1, FBLN5, REEP1) involviert. Dennoch bleibt die genetische Ursache bei vielen Patienten mit hereditären Neuropathien weiterhin unklar. Dieses Projekt konzentriert sich auf die Identifikation neuer CMT-Gene, in denen Mutationen zu spät beginnenden Neuropathien führen. Letzte zeigen oft einen schweren Verlauf mit ausgeprägter Gangstörung bis zur Rollstuhlabhängigkeit. Die Abgrenzung gegenüber erworbenen Formen ist meistens schwierig, da eine Familienanamnese oft fehlt. Die Verzögerung der korrekten Diagnose führt daher nicht selten zur Anwendung nicht effizienter, teurer und auch nebenwirkungsreicher Therapien. Zur Identifikation ursächlicher Gene werden “Next Generation Sequencing = NGS” Methoden (Whole Exome und Whole Genome Sequencing in ausgewählten Fällen) angewandt, die es erheblich erleichtern, den genetischen Hintergrund auch in kleinen Familien oder bei Einzelpersonen aufzudecken. Die Kenntnis über die genaue Ursache dieser Erkrankung ist entscheidend für die Differentialdiagnose gegenüber erworbenen Neuropathien und deren gezielte Behandlung. Die Entdeckung neuer Gene ermöglicht funktionelle Studien und Tierversuche, die für die Entwicklung und Anwendung zukünftiger Therapien entscheidend sind, die dann sowohl für hereditäre als auch erworbene Formen abwendbar sein könnten. Project title: Genetic background of late onset inherited peripheral neuropathies Keywords: Hereditary neuropathy, Charcot-Marie-Tooth, CMT2, CMT axonal, HMSN, Whole exome sequencing, Whole genome sequencing Abstract: Hereditary motor and sensory neuropathies also known as Charcot-Marie-Tooth (CMT) disease are one of the most frequently inherited causes of neurological and orthopaedic disability with an estimated prevalence of 1 in 2500. Hallmark features comprise foot-deformities, slowly progressive weakness in the distal parts of the lower limbs due to considerable muscle wasting which often leads to severe gait disturbances and sometimes even wheelchair dependence. Distal sensory loss, weakness of the small hand muscles and other additional features may also be present to a variable degree. Age at onset is usually within the first two decades but rarely late onset forms after age 35 years have been reported. Molecular genetic studies have shown marked genetic heterogeneity. Our group has found five of these genes (BSCL2, TRPV4, ATL1, FBLN5, REEP1). Still, in many CMT patients and families the underlying gene has to be identified. In particular, the genetic causes of inherited neuropathies with late disease onset (>35 years) remain unknown in the majority of affected individuals. Because family history is often lacking in these cases delineation of acquired inherited neuropathies is frequently challenging and a correct diagnosis may happen late or may even never be made. This research project will focus on the identification of genes involved in the pathogenesis of late onset inherited neuropathies using next generation sequencing methods. These methods (including whole exome sequencing and whole genome sequencing in selected cases) open promising possibilities to find the disease causing gene in small families and sporadic cases. The discovery of genes underlying late onset inherited neuropathies will provide the first step to understand the pathogenesis of these disorders and will enable to elucidate pathways shared by different forms of CMT but also acquired neuropathies. In particular, misclassification and expensive though insufficient treatment of sporadic cases may be avoided once a gene test is available to confirm the genetic cause of the disease. Subsequently, the knowledge of such genes will enable functional and animal studies which may serve to find reasonable therapies for patients with both inherited and acquired forms of neuropathies. Diplomarbeiten (SS16):  Titel: Demyelinating and intermediate hereditary neuropathies: phenotype - genotype correlation in Austria  Titel: Whole Exome Sequencing bei axonalen Formen der Charcot-Marie-Tooth Erkrankung  Titel: Hereditary Spastic Paraplegia - Genetic and clinical spectrum in Austria Projektleiterin: Univ.-Prof. Dr. Michaela Auer-Grumbach Projektmitarbeiterin: Ing. Maria Schabhüttl