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Gilenya – Wechselwirkungen Gilenya® (Wirkstoff: Fingolimod) ist ein orales Medikament zur krankheitsmodifizierenden Monotherapie einer hochaktiven schubförmig verlaufenden Multiplen Sklerose (MS) bei erwachsenen Patienten mit entweder hoher Krankheitsaktivität trotz Behandlung mit mindestens einer krankheitsmodifizierenden Therapie oder bei Patienten mit rasch fortschreitender schwerer schubförmig-remittierend verlaufender Multipler Sklerose (1). Pharmakodynamisch bewirkt Fingolimod durch Umverteilung von Lymphozyten aus dem Blut in die Lymphknoten eine Reduktion pathogener Lymphozyten im Zentralnervensystem. Diese therapeutisch nutzbare Wirkung beruht auf einer Modulation von Sphingosin-1-Phosphat (S1P)-Rezeptoren auf Lymphozyten. S1PRezeptoren werden jedoch im gesamten Körper exprimiert, sodass durch deren Modulation unerwünschte Wirkungen auftreten können, wie z.B. eine negativ chronotrope Wirkung mit verlangsamtem Puls (Bradykardie) bei der ersten Gabe von Fingolimod. Daher sollte bei Patienten unter gleichzeitiger Therapie mit bradykardieinduzierenden Medikamenten ein Therapiebeginn mit Gilenya – wenn überhaupt – mit besonderer Vorsicht und unter individueller Risiko-Nutzen-Abwägung erfolgen. Eine gleichzeitige Anwendung von Substanzen mit Einfluss auf das Immunsystem – außer kurzfristiger Kortikosteroidgabe zur Schubbehandlung – sollte wegen eines Risikos für additive Effekte nicht erfolgen. Die Wirkung von Impfungen kann während und bis zu zwei Monate nach einer Fingolimod-Behandlung beeinträchtigt sein, Lebendimpfstoffe sollten vermieden werden. Hinsichtlich pharmakokinetischer Arzneimittelwechselwirkungen ist – basierend auf In-vitro- und In-vivo-Daten – dagegen insgesamt unwahrscheinlich, dass Fingolimod mit anderen Arzneimitteln in klinisch relevantem Ausmaß interagiert – so auch beispielsweise nicht mit oralen Kontrazeptiva. Pharmakodynamik Die pharmakodynamischen Effekte von Fingolimod beinhalten eine dosisabhängige, reversible Reduktion der peripheren Lymphozytenzahlen sowie eine vorübergehende negativ chronotrope Wirkung mit verlangsamtem Puls (Bradykardie) bei der ersten Gabe. Antineoplastische, immunsuppressive oder immunmodulierende Therapien: Die gleichzeitige Anwendung antineoplastischer, immunsuppressiver oder immunmodulierender Therapien sollte nicht erfolgen, da ein Risiko von additiven Effekten auf das Immunsystem besteht. Besondere Vorsicht ist auch geboten, wenn Patienten von lang wirksamen Substanzen, die das Immunsystem beeinflussen, wie z.B. Natalizumab oder Mitoxantron, auf Gilenya umgestellt werden. Hierbei müssen Wirkungsweise und dauer jener Wirkstoffe berücksichtigt werden, um additive immunsuppressive Effekte zu vermeiden. Die gleichzeitige Anwendung einer kurzfristigen Kortikosteroidtherapie zur Schubbehandlung war in klinischen Studien zur Multiplen Sklerose dagegen nicht mit einer erhöhten Infektionsrate assoziiert.
Medical Competence Center Bei Umstellung von Interferonen oder Glatirameracetat auf Gilenya ist keine Auswaschphase erforderlich, d.h. die Therapie mit Gilenya kann unmittelbar nach deren Absetzen begonnen werden - vorausgesetzt, eventuelle Effekte jener Therapien auf das Immunsystem (z.B. Zytopenie) sind abgeklungen. Impfungen: Während und bis zu zwei Monate nach einer Behandlung mit Gilenya kann die Wirksamkeit von Impfungen beeinträchtigt sein. Die Anwendung von attenuierten Lebendimpfstoffen kann ein Infektionsrisiko beinhalten und sollte daher vermieden werden. Substanzen mit Wirkung auf Pulsfrequenz und Reizweiterleitung im Herzen: Weil der Beginn einer Fingolimod-Behandlung die Pulsfrequenz reduziert, sollte Gilenya bei Patienten nicht gegeben werden, die mit Klasse-Ia- oder Klasse-IIIAntiarrhythmika behandelt werden (1). Wegen deren additiver Effekte auf die Herzfrequenz mit einem potentiellen Risiko für ausgeprägte Bradykardie und Herzblock sollten Patienten unter Betablockern, negativ chronotropen Kalziumkanal-Blockern (wie Verapamil, Diltiazem oder Ivabradin) oder anderen, potenziell die Herzfrequenz verringernden Substanzen (wie Digoxin, Cholinesterasehemmern oder Pilocarpin) nur dann mit Gilenya behandelt werden, wenn der zu erwartende Nutzen die möglichen Risiken überwiegt (1). Fingolimod zusammen mit Atenolol angewendet, führte in einer Studie bei Beginn der Fingolimod Behandlung zu einer mäßig niedrigeren minimalen Pulsfrequenz als Fingolimod alleine gegeben. Bei Kombination mit Diltiazem wurde dieser Effekt nicht beobachtet (2). In Studien wurde gezeigt, dass sowohl der Beta-Agonist Isoproterenol als auch das Anticholinergikum Atropin die vorübergehende Bradykardie bei Therapiebeginn mit Gilenya umkehren kann bzw. dieser mit Atropin vorgebeugt werden kann (3,4). Pharmakokinetik Pharmakokinetische Wirkungen von anderen Wirkstoffen auf Fingolimod: Fingolimod wird beim Menschen vorwiegend durch das Cytochrom-PeroxidaseEnzym CYP4F2 metabolisiert, aber auch andere Enzyme wie CYP2D6*1, CYP2E1, CYP3A4 und CYP 4F12 tragen zu seiner Verstoffwechslung bei. Inhibition: Die Beteiligung unterschiedlicher Cytochrom-Enzyme zur Oxidation von Fingolimod macht es unwahrscheinlich, dass der Stoffwechsel von Fingolimod oder Fingolimod-Phosphat durch das Vorhandensein eines einzelnen, spezifischen CYPInhibitors substanziell gehemmt wird. Dennoch ist laut Fachinformation bei Wirkstoffen, die CYP3A4 hemmen können (Proteaseinhibitoren, Azol-Antimykotika, einige Makrolide wie Clarithromycin oder Telithromycin) besondere Vorsicht angebracht, beispielsweise resultierte die gleichzeitige Gabe von Fingolimod und Ketoconazol (einem CYP4F- und starken CYP3A-Inhibitor) in einer allerdings mäßigen 1,7-fachen Erhöhung der Exposition (AUC) von Fingolimod und FingolimodPhosphat (unveröffentlichte Daten). Dagegen beeinflusste die gleichzeitige Verabreichung von Ciclosporin (Substrat für CYP3A und potenter Transporterinhibitor) in Kombination mit Fingolimod die Pharmakokinetik beider Medikamente nicht signifikant (5).
Medical Competence Center Für Atenolol und Diltiazem (ein mäßig starker CYP3A-Inhibitor) (2) sowie Atropin und Isoproterenol (3) wurden keine Anzeichen einer Arzneimittelwechselwirkung mit Fingolimod beobachtet. Induktion: Hinsichtlich einer Enzyminduktion belegen Untersuchungen des FingolimodStoffwechsels an primären humanen Hepatozyten, dass bekannte Induktoren arzneimittelmetabolisierender Enzyme wie Rifampicin, Phenytoin, Phenobarbital oder Carbamazepin die oxidative metabolische Clearance von Fingolimod in der Leber mäßig erhöhen können, wahrscheinlich durch Induktion von CYP4F. Das Potenzial für Wechselwirkungen mit diesen Arzneimitteln bei den Patienten hängt wahrscheinlich von der klinischen Dosis, dem Therapieschema sowie den systemischen Blutkonzentrationen dieser potenziellen Induktoren ab. Proteinbindung: Von Änderungen an der Proteinbindung wird nicht erwartet, dass klinisch relevante Wirkungen auf den Stoffwechsel und die Elimination von Fingolimod eintreten, da Fingolimod ein niedriges hepatisches Extraktionsverhältnis hat. Pharmakokinetische Wirkungen von Fingolimod auf andere Wirkstoffe: In-vitro-Studien mit gepoolten menschlichen Leber-Mikrosomen und spezifischen metabolischen Prüfsubstanzen haben gezeigt, dass Fingolimod sowie FingolimodPhosphat wenig oder gar keine Potenz haben, die Aktivität folgender CYP450Enzyme zu inhibieren: CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 sowie CYP4A9/11. Daher ist es unwahrscheinlich, dass Fingolimod die Clearance von Wirkstoffen reduziert, die hauptsächlich durch die wichtigsten CYP450-Enzyme eliminiert werden. Ebenso wenig wird erwartet, dass Fingolimod oder Fingolimod-Phosphat die Aufnahme von anderen Medikamenten oder Biologika bzw. deren Transport durch Transportproteine wie Solute Carrier Organic Anion Transporter 1B1 (SLCO1B1, OATP1B1), Solute Carrier Organic Anion Transporter 1B3 (SLCO1B3, OATP1B3) oder Na+-Taurocholate Cotransporting Polypeptide (NTCP, SLC10A1, LBAT) behindert. Gleichermaßen wird bei therapeutischen Konzentrationen keine Behinderung der Ausschleusung von anderen Medikamenten oder Biologika erwartet, die durch Transportproteine wie ABCG2 (BCRP, MXR=Breast Cancer Resistant Protein), ABCB11 (BSEP=Bile Salt Export Pump), Multidrug Resistance-associated Proteine 2 (MRP2, ABCC2) oder P-Glykoprotein (PGP, Multi-Drug-ResistanceProtein 1, MDR1, ABCB1) vermittelt werden. Studien an primären humanen Hepatozyten haben überdies gezeigt, dass Fingolimod die Aktivität oder Expression humaner CYP-Enzyme oder des PGlykoproteins (PGP, Multi-Drug Resistance Protein 1, MDR1, ABCB1) nicht induziert. Das Fehlen einer Induktion der Leberenzyme durch Fingolimod wird ferner durch die Ergebnisse toxikokinetischer Tierstudien und durch klinische, pharmakokinetische Studien am Menschen bestätigt (unveröffentlichte Daten). Details zu Interaktions-Studien In einer teil-randomisierten, einfach-blinden, plazebokontrollierten, dreizeitigen Cross-Over-Studie zur Untersuchung der Wirkung einer FingolimodEinfachgabe auf Herzfrequenz und mittleren Blutdruck erhielten die jeweils 5 Tage lang mit entweder 50 mg Atenolol oder 240 mg Diltiazem im SteadyState behandelten Freiwilligen am 5. Tag eine Einzeldosis von 5 mg Fingolimod. Die Vergleichsgruppen erhielten entweder Fingolimod alleine oder
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Atenolol bzw. Diltiazem alleine. Es zeigte sich, dass die Kombination von Fingolimod mit einem Betablocker wie Atenolol zu einer zusätzlichen Reduktion der Herzfrequenz um 15 % im Vergleich zu Fingolimod als Monotherapie führte. Bei Kombination mit Diltiazem wurde dieser Effekt nicht beobachtet. Personen mit einer ausgeprägter negativ chronotropen Reaktion auf Fingolimod alleine (Puls < 50 / Minute) hatten unter der Medikamentenkombination mit Atenolol eine minimale oder gar keine weitere Reduktion der Pulsfrequenz (2). Für den reinen Beta-Agonisten Isoproterenol wurde in einer randomisierten Studie im Cross-Over-Design an gesunden Freiwilligen (n=14) gezeigt, dass dieser die vorübergehende Herzfrequenzreduktion (negativ chronotroper Effekt) bei Initiierung einer Fingolimod-Behandlung umkehren kann (3). In einer Studie konnte Atropin in üblichen therapeutischen Dosen der Bradykardie bei Beginn einer Fingolimod-Therapie vorbeugen, wenn es gleichzeitig mit Fingolimod gegeben wurde und es kehrte auch die Absenkung der Herzfrequenz um, wenn es zum Zeitpunkt der typischerweise niedrigsten Herzfrequenz 4 Stunden nach der Fingolimod-Dosierung gegeben wurde. In dieser randomisierten, plazebokontrollierten, zweizeitigen Cross-OverStudie war 12 gesunden Freiwilligen 5 mg orales Fingolimod gleichzeitig mit intravenösem Atropin (titriert bis zu einer Herzfrequenz von 110-120 Schlägen / min.) oder intravenöses Plazebo gegeben worden. Alternativ war Atropin oder Plazebo 4 Stunden nach Erhalt der Fingolimod-Dosis gegeben worden (4) . Weder wurde die Pharmakokinetik von Fingolimod bei Gabe von Einzeldosen zusätzlich zu Ciclosporin (Substrat für CYP3A und potenter Transporterinhibitor) im Steady-State verändert, noch wurde umgekehrt die Pharmakokinetik von Ciclosporin im Steady-State durch Fingolimod als Einzelgabe oder Mehrfachgabe über 28 Tage beeinflusst. Die entsprechende PharmakokinetikStudie wurde als offene, randomisierte Cross-Over-Studie bei 12 Patienten mit Psoriasis durchgeführt. Den Patienten wurde eine Einzeldosis Fingolimod 1 mg alleine sowie an Tag 5 einer 8-tägigen Behandlungsphase mit Ciclosporin 2x200 mg gegeben (5). Anhand dieser Studienergebnisse ist nicht zu erwarten, dass Fingolimod die Pharmakokinetik von Arzneimitteln verändert, die CYP3A4-Substrate sind. Ebensowenig ist zu erwarten, dass potente Inhibitoren der TransporterProteine die Disposition von Fingolimod beeinflussen. Die gleichzeitige Gabe von Fingolimod und oralen Kontrazeptiva (Ethinylestradiol und Levonorgestrel) hatte keinen Einfluss auf die Exposition der oralen Kontrazeptiva (6). Es wurden keine Wechselwirkungsstudien mit oralen Kontrazeptiva durchgeführt, die andere Gestagene enthalten, eine Beeinflussung der Exposition durch Fingolimod ist jedoch nicht zu erwarten. Die Kombination von 2x200 mg Ketoconazol im Steady-State mit Einzelgaben von Fingolimod 5 mg führte zu einer mäßigen Erhöhung der AUC von Fingolimod und Fingolimod-Phosphat (1,7-fache Erhöhung), was darauf hindeutet, dass potente Inhibitoren von CYP3A sowie CYP4F einen schwachen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Fingolimod haben. Die entsprechende Pharmakokinetik-Studie wurde als 2-phasige, Einzelsequenz-, Cross-Over-Studie zum Einfluss des CYP4F2-Inhibitors Ketoconazol auf die Pharmakokinetik von Fingolimod durchgeführt. Die Ergebnisse erbrachten, dass Ketoconazol weder Tmax noch Halbwertszeit von Fingolimod
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beeinflusste, jedoch wurde die Cmax 1,22-fach erhöht (90%-KI, 1,15-1,30). Die AUC nach 5 Tagen Ketoconazol-Kombination erhöhte sich 1,40-fach (1,31-1,50) sowie endgültig 1,71-fach (1,53-1,91). Die AUC des aktiven Metaboliten Fingolimod-Phosphat wurde in ähnlichen Umfang um das 1,67-Fache (1,50-1,85) erhöht. Umgekehrt wurden die Ketoconazol-Nüchternspiegel durch Fingolimod nicht verändert (7). Insgesamt legt diese Studie nahe, dass eine vorbeugende Dosisreduktion von Fingolimod nicht notwendig ist, falls Ketoconazol hinzukombiniert werden soll. Die Exposition mit Einzeldosen von Fingolimod bzw. Fingolimod-Phosphat wurde durch Kombination mit Isoproterenol oder Atropin nicht verändert (3,4). Ebenso wurde weder die Pharmakokinetik von Einzeldosen Fingolimod bzw. Fingolimod-Phosphat noch umgekehrt die Steady-State-Pharmakokinetik von Atenolol sowie Diltiazem bei Kombination dieser Substanzen verändert (2). Eine epidemiologische Pharmakokinetik-Evaluation bei einer großen Anzahl von MS-Patienten erbrachte keinen Anhalt für einen signifikanten Einfluss der potenten CYP2D6-Inhibitoren Fluoxetin und Paroxetin sowie dem potenten Enzym-Induktor Carbamazepin auf Fingolimod- bzw. Fingolimod-PhosphatKonzentrationen. Zudem hatten folgende häufig verordnete Substanzen keinen klinisch relevanten Einfluss (>20 %) auf Fingolimod- bzw. FingolimodPhosphat-Konzentrationen: Baclofen, Gabapentin, Oxybutinin, Amantadin, Modafinil, Amitriptylin, Pregabalin, Kortikosteroide sowie orale Kontrazeptiva (unveröffentlichte Daten). Mit Hilfe einer Auswertung von Daten aus Studien der Phase IIb und Phase III an Nierentransplantationsempfängern wurde nach Belegen für Arzneimittelwechselwirkungen bei Patienten, die Fingolimod einnehmen, gesucht (unveröffentlichte Daten). Die Auswertung der Daten von 342 Patienten, die bekannte CYP3A-Inhibitoren einnahmen, und von 61 Patienten, die bekannte CYP2D6-Inhibitoren erhielten, ergab, dass diese Medikamente keine oder nur eine schwache Wirkung auf die Pharmakokinetik von Fingolimod und Fingolimod-Phosphat im Fließgleichgewicht haben.
Stand: 07/2015 NOVARTIS Pharma GmbH LITERATUR: 1. Fachinformation Gilenya 2. Kovarik JM, Lu M, Riviere GJ, Barbet I, Maton S, Goldwater DR, et al. The effect on heart rate of combining single-dose fingolimod with steady-state atenolol or diltiazem in healthy subjects. Eur J Clin Pharmacol 457-463 (2008) 3. Kovarik JM, Riviere GJ, Neddermann D, Maton S, Hunt TL, Schmouder RL. A mechanistic study to assess whether isoproterenol can reverse the negative chronotropic effect of fingolimod. J Clin Pharmacol 48(3) 303-310 (2008) 4. Kovarik JM, Slade A, Riviere GJ, Neddermann D, Maton S, Hunt TL, et al. The ability of atropine to prevent and reverse the negative chronotropic effect of fingolimod in healthy subjects. Br J Clin Pharmacol 199-206 (2008)
Medical Competence Center 5. Kovarik JM, Schmouder RL, Barilla D, Buche M, Rouilly M, Berthier S, et al. FTY720 and cyclosporine: evaluation for a pharmacokinetic interaction. Ann Pharmacother 1153-1158 (2004) 6. Collins W. et. al.: Lack of Interaction between Fingolimod (FTY720) and Oral Contraceptives, and Pregnancy Experience in the Clinical Program of Fingolimod in Multiple Sclerosis . Neurology 76(Suppl 4) A609 (2011) (AAN 2011) 7. Kovarik J.M. et. al.: Ketoconazole increases fingolimod blood levels in a drug interaction via CYP4F2 inhibition. J Clin Pharmacol 49(2) 212-8 (2009)
