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Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenasemangel Die Reaktion Das Enzym Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase(G6PD) gehört zum Zuckerstoffwechsel. Es katalysiert den ersten Schritt im Pentose-Phosphat-Weg: Durch eine Reihe von Reaktionen wird Glucose-6Phosphat zu Ribose-5-Phosphat und dabei entsteht NADPH. Dieses wiederum wird in der Zelle als Kofaktor bei der Reduktion des Tripeptids Glutathion benötigt. Glutathion, das in fast allen Zellen vorkommt, schützt als Antioxidans die Zelle vor Radikalen und anderen Oxidantien. Fehlt NADPH, kann kein Glutathion entstehen; als Folge davon häufen sich zellschädigende Oxidantien an. Erythrozyten sind besonders von einem G6PD-Mangel betroffen, denn einerseits ist die eingangs genannte Reaktion der G6PD in den Erythrozyten die einzige Quelle für NADPH, andererseits hat es hier besonders viel Sauerstoffradikale. Werden diese nicht neutralisiert, schädigen sie die Membranen und es kommt zur Hämolyse. (1)
Die Symptome Die Symptome eines G6PD-Mangels sind sehr unterschiedlich und reichen von Beschwerdefreiheit bis zu letaler Anämie. Bei Neugeborenen äussert sich der Enzymdefekt durch eine verlängerte Neugeborenengelbsucht. Die meisten von der Mutation betroffenen Menschen sind beschwerdefrei. Eine hämolytische Krise kann jedoch durch eine bestehende Anämie begünstigt werden und durch Infektionen oder durch bestimmte radikalisch wirkende Stoffe (siehe unten) ausgelöst werden. Wenn einer dieser Stoffe zu sich genommen hat, treten die Symptome nach 1-3 Tagen auf: Blässe, Abgeschlagenheit, Bauch- und Rückenschmerzen, Fieber, Erbrechen und Durchfall, Leberschmerzen, Schleimhautblutungen. Je nach Schwere der Hämolyse bildet sich ein Ikterus mit entsprechend verfärbtem Urin. In den schwersten Fällen kann es tödlich enden. (2) Entsprechend der gemessenen Funktionsfähigkeit (Enzymaktivität) von G6PD wird der G6PD-Mangel in fünf Klassen eingeteilt von chronischer hämolytischer Anämie über schweren Mangel, mässigen Mangel, normaler Aktivität bis gesteigerte Aktivität. (1)
Die Risikostoffe Zu den gefährlichen Substanzen gehören zum Beispiel: Die Alkaloide Vicin und Convicin der Ackerbohne (Fava-Bohne). Das Einatmen vom Blütenstaub oder der Genuss der Bohnen kann zu einer hämolytischen Krise führen. Darum ist die Krankheit auch unter dem Namen Favismus bekannt. Verschiedene Stoffe, die gewerblich genutzt werden oder in der Umwelt vorkommen. Zum Beispiel Naphthalin, das in Mottenkugeln vorkommt oder Henna und Menthol. (3) Bestimmte Medikamente. Es gibt eine Liste von über 100 problematischen Medikamenten auf der unter anderen auch Aspirin steht. Ausserdem einige Malariamedikamente (Chloroquin, Primaquin u. a.) und Antibiotika aus der Gruppe der Sulfonamide. (3) Es ist wichtig, dass die Betroffenen um ihren Enzymdefekt wissen. Nur so können Sie diese Risikostoffe meiden. Weltweit weisen mehr als 400 Mio. Menschen eine verminderte Enzymaktivität auf . (1) Damit gehört der G6PD-Mangel zu den häufigsten Erbkrankheiten. Malaria
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Die Vererbung Das betroffene Gen ist auf dem langen Arm des X-Chromosoms, ganz am Schluss auf dem Abschnitt Xq28. (1) Somit wird das Merkmal rezessiv und X-chromosomal geschlechtsgekoppelt vererbt. Menschen, bei denen das intakte Gen fehlt, zeigen in aller Regel Symptome. Dies betrifft die hemizygoten Männer sowie die homozygoten Frauen. Bei heterozygoten Frauen wird eines der beiden X-Chromosomen inaktiviert. Da dies zufällig verläuft, gibt es zwei Gruppen von Erythrozyten: solche mit verändertem und solche mit normalem Gen. Darum ist die Merkmalsausprägung sehr variabel aber meist schwach und es gibt wenig bis keine Krankheitszeichen, auch dann nicht, wenn radikalisch wirkende Stoffe eingenommen werden. (5)
Das Enzym Von der G6PD gibt es zwei Isoformen, eine kurze und eine lange. Die kurze ist ein Homodimer aus 249 Aminosäuren und kommt in der Leber und den Erythrozyten vor. Die lange ist ein Homotetramer aus 515 Aminosäuren und kommt in Lymphoblasten, Granulozyten und Spermazellen vor.
Das Gen und die Allele Das Gen hat ca. 18‘000 Basenpaare und besteht aus 13 Exons. (1) Vom Enzym G6PD kennt man mehr als 400 genetische Varianten (1), die auf Punktmutationen oder Deletionen beruhen. Wenn die Mutation so gross ist, dass das Enzym zu 100% ausfällt (zum Beispiel bei umfangreichen Deletionen), führt das zum Tod. Dies ist aber häufig nicht der Fall: Viele Mutationen sind voll funktionsfähig, andere führen zu einer mehr oder weniger verminderten Enzymaktivität. Besonders häufige Allele sind die (gesunden) Typen A (Afrikanisch) und B (westlicher Typ). Die A-Variante wird durch Austausch eines Nukleotids an Position 376 definiert (G statt A, das gibt dann die Aminosäure Asn statt Asp. Diese Variante findet sich vor allem bei Menschen in Afrika südlich der Sahara (und bei Afroamerikanern in den USA) sowie in China. Die B-Variante hat diese Änderung nicht. Sie ist für Menschen im Mittelmeerraum typisch: Südeuropa, Nahost, Nordafrika. Beide Varianten funktionieren gleich gut. Erst wenn das Gen mutiert, gibt es Probleme und diese sind bei der A-Variante in der Regel weniger schlimm als bei der B-Variante. Drei Beispiele von Mutationen: Die Mediterrane und die Canton-Variante haben hochgradig verminderte Enzymaktivität (Klasse 2) Die afrikanische Mahidol Variante zeigt weniger starken Mangel. Die Änderungen dieser Varianten gegenüber den normalen Proteinen sind in der Tabelle 1a dargestellt.
G6PD und Malaria Heterozygote Träger eines G6PD-Mangels haben ein geringeres Risiko, an Malaria zu erkranken. Dafür gibt es zwei Erklärungen: Erstens ist die Lebensdauer der Erythrozyten bei G6PD-Mangel verkürzt und damit wird die Fortpflanzungschance von Plasmodium vermindert.
Malaria
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Zweitens: Wenn Plasmodien Erythrozyten befallen, zerstören sie das Hämoglobin. Dabei wird oxidiertes Fe3+ frei, das den Parasiten gefährlich wird. In einer gesunden Zelle hat es genügend Glutathion, damit das Eisen reduziert werden kann. In Zellen mit G6PD-Mangel hingegen ist dies nicht der Fall und die Parasiten werden geschädigt. Tatsächlich konnte man nachweisen, dass bei heterozygoten Frauen, die aufgrund der XChromosom-Inaktivierung sowohl gesunde als auch betroffene Erythrozyten haben, die betroffenen von weniger Parasiten befallen werden als die gesunden. Im Weiteren hat man festgestellt, dass die Plasmodien sich nach ein paar Generationen an den G6PD-Mangel anpassen, indem sie das Enzym selber bilden. Dies passiert in hemizygoten Männern und in homozygoten Frauen eher als in heterozygoten, weshalb letztere einen besseren Schutz gegen Malaria haben (1). Homozygote Träger der Mutation haben auch einen Selektionsnachteil, weil die Bohne eines der Grundnahrungsmittel in der betroffenen Gegend ist. Die Leute bereiten die Bohnen traditionellerweise mit Gewürzen zu, die den Betroffenen bei der Verdauung helfen (7).
Regionale Verteilung In Gebieten, die von Malaria betroffen sind oder waren kommen die Mutationen häufiger vor als in malariafreien Gebieten. Am häufigsten ist dieser Enzymmangel im Mittelmeerraum, Afrika südlich der Sahara, in nord- und südamerikanischen Bevölkerungen afrikanischer und hispanischer Herkunft und in Südostasien (5). Die tatsächlichen Zahlen sind in verschiedenen Teilen der Welt sehr unterschiedlich. Zum Beispiel sind bei den Afro-Amerikanern in den USA 12.8% aller Neugeborenen betroffen, in Bahrein 25%. In Griechenland 3.1% und in Deutschland deutlich weniger als 1% (4). Die Zahlen sind jedoch mit Vorsicht zu betrachten, da sie möglicherweise aufgrund von verschiedenen Erhebungsmethoden zusätzlich schwanken.
……………………………………………………………………………………………………………………………………………………….. Tabelle 1a: Lösung zur Aufgabe; Die Nukleotid-Mutationen sind in der 3. Spalte angegeben. Alle Mutationen können durch den Austausch von jeweils einem einzigen Nukleotid erklärt werden. Bezeichnung
Isoform
nt
AS-Position
Funktionsänderung
G6PD-A(+)
G6PD A
A 376 G
N 126 D
kein Enzymdefekt
G6PD-A(-)
G6PD A
G 376 A
N 126 D V 68 M
G6PD – Mediterran
G6PD B
C 563 T
S 188 F
Klasse 2
G6PD-Canton
G6PD A
G 1376 T
A 335 T
Klasse 2
G6PD-Mahidol
G6PD
G 487 A
G 163 S
Klasse 2
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Anhang: Aminosäuren-Sequenz der G6PD
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25
Malaria
1234567890 MAEQVALSRT QVCGILREEL FQGDAFHQSD THIFIIMGAS GDLAKKKIYP TIWWLFRDGL LPENTFIVGY ARSRLTVADI RKQSEPFFKA TPEEKLKLED FFARNSYVAG QYDDAASYQR LNSHMNALHL GSQANRLFYL ALPPTVYEAV TKNIHESCMS QIGWNRIIVE KPFGRDLQSS DRLSNHISSL FREDQIYRID HYLGKEMVQN LMVLRFANRI FGPIWNRDNI ACVILTFKEP FGTEGRGGYF DEFGIIRDVM
26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51
123456789 QNHLLQMLCL VAMEKPASTN SDDVRDEKVK VLKCISEVQA NNVVLGQYVG NPDGEGEATK GYLDDPTVPR GSTTATFAAV VLYVENERWD GVPFILRCGK ALNERKAEVR LQFHDVAGDI FHQQCKRNEL VIRVQPNEAV YTKMMTKKPG MFFNPEESEL DLTYGNRYKN VKLPDAYERL ILDVFCGSQM HFVRSDELRE AWRIFTPLLH QIELEKPKPI PYIYGSRGPT EADELMKRVG FQYEGTYKWV NPHKL
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Quellenangaben (1) Tripathy V, Reddy BM: Present status of understanding on the G6PD deficiency and natural selection. http://www.jpgmonline.com/article.asp?issn=00223859;year=2007;volume=53;issue=3;spage=193;epage=202;aulast=Tripathy (2) http://www.favismus.de (3) http://www.ksa.ch/1443/2627/2628/4969.asp (4) http://de.wikipedia.org/wiki/G6PD-Mangel (5) http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=DE&Expert=362.0 (6) http://www.uniprot.org/uniprot/P11413.fasta (die Aminosäuresequenz) (7) Krebs JR.: The gourmet ape: evolution and human food preferences. Jesus College, Oxford, United Kingdom.
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