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Granulozytentransfusionen: sinnvoll oder sinnlos ?
Agenda Fakten kurze Geschichte Spender Klinik
GTX Fakten • Neutropenie ist eine häufige Komplikation bei aggressiver CHT und HSCT • Neutropenie < 500/µl erhöhtes Risiko für Infektionen fungal oder bakteriell
Bodey et al. Ann. Intern. Med. 1966
GTX Fakten Granulozyten (x109) 70kg Erwachsener • • • •
peripheres Blut Knochenmark tgl. Umsatz tgl . Umsatz bei Infektion
• Granulozytenkonzentrat
40 280 60 300 ≈ 10 -20
ohne G-CSF
Historisches
WasteBags agsfromLRAshowing WBC/Blast layer
Day2
Day1
CGL Patienten als Spender • • • • •
Große Mengen von Granulozyten verfügbar > 100 x 109 gute klinische Resultate bei GTX > 50x109 Spender nicht regelmäßig verfügbar Gefahr von Engraftment HLA und GvHD noch nicht bekannt
Historisches Randomisierte Studien mit gesunden Spendern von 1975 - 1982
CL Zentrifugation Leukapherese (Aminco, Haemonetics) FL Filtrationsleukapherese
• • •
Erfolg nur bei ausreichender Zahl Therapeutisch wirksam Dosis Granulozyten > 2x1010/sqm tgl. Granulozytenkonzentrationen bei normalen Spendern zu niedrig
Bedeutung der Granulozytendosis
gesichert Frühe unkontrollierte Fallstudien (CML-Patienten) Kontrollierte Studien und Fallbeobachtungen mit normalen Spendern GTX bei Neugeborenen und Kindern Gute Behandlungsergebnisse da ausreichend Granulozyten bei geringem Gewicht tierexperimentiell: Überleben bei gesetzten Infektionen von der Granulozytendosis abhängig
GPH G-CSF • Verwandte • CMV negativ • 5µg/kg Filgrastim® s.c. 6-12 h vor 1. GPH
Prednisolon • Unverwandter freiwilliger Spender • CMV negativ • 1mg /kg Prednisolon • i.v. 2 –4 h vor GPH • p.o 12 h vor GPH
GPH-KZT WBC x 1010
PMN x 1010
PMN/sqm x1010
G-CSF
5,78
4,81
3,31
# = 99
(1,72 – 14,98)
(0,96 – 14,38)
(0,62 – 12,13)
Predn.
1,89*
1,25*
1,09*
# = 99
(0,29 – 3,99)
(0,20 – 3,55)
(0,16 – 6,60)
* p < 0,0001
Ergebnisse GTX # pts. infection
respond
Hester
15
fungal
9/15 respond
Taylor
18
fungal / bacterial
15/18 recovered
Grigg
11
3 bacterial
3/3 recovered
5 fungal
5/5 died
3 pneumonia
1/3 died
fungal>/bacterial
7/19 clear infection
PSBC
19
9/16 survived till graft
Clinical outcome of pts receiving GTX infection
n
invasive aspergillosis fusariosis candiasis monomicrobial bacteremia mixed infections neutropenic enterocolitis
3 2 6 2 5 1
Clearance of infection 0/3 0/2 3/6 2/2 2/5 1/1
overall
19
8/19
Price: Blood 2000
Faktoren, die den Erfolg einer GTX Therapie beeinflussen • Zustand des Patienten • Alloimmunisierung • Wahrscheinlichkeit einer Erholung der Myelopoiese • Schwere und Art der Infektion • Ansprechen der Keime auf eine AB Therapie • Verfügbarkeit von Spendern
Referenz
US
# Pat. Contr.
Alter
GT dose
Schema
Peters 1999
P
30
0
2-23
2,1x1010
Tgl.
Illerhaus 2002
P
42
0
29-52
2,6x1010
alle 2 Tage
Kerr 2003
P
9
18
32
6,0x1010
3 x wöchtl.
Safdar 2005
R
29
462
48-52
5,5x1010
3 x wöchtl.
Mousset 2005
P
44
0
52 -56
4x1010
3 x wöchtl.
Grigill 2006
R
32
0
7,4
6x1010
3 x wöchtl.
Sachs 2006
P
27
0
8
8,0x108/kg
alle 2 Tage
Seidel 2008
P rc
40
39
47
6,6x108/kg
3 x wöchtl.
P= prospektiv nicht randomisiert, P rc prospektiv randomisiert controlliert, R = retrospektiv Nach Peters 2009
Referenz
US
# Pat.
Ergebnis, Kommentare
ST-S -
Peters 1999
P
30
Tag 100 ÜL u. Beherrschung d. Infektion 82% bakt. Infekte, 56% invasive Aspergillose, 50% Candiasis
Illerhaus 2002
P
42
Stabilisierung, Besserung schwerer Infektionen
NS
Kerr 2003
P
9
deutl . Effekt auf Entzündungsparameter
NS
Safdar 2005
R
29
Geringe Auswirkung auf Mortalität
NS
Mousset 2005
P
44
verbessertes Überleben
-
Grigill 2006
R
32
verringerte Mortalität durch GT
-
Sachs 2006
P
27
Verbesserte Therapieergebnisse
-
Seidel 2008
P rc
40
keine sichere Aussage mgl. Kontrollen fast gleich gut
P= prospektiv nicht randomisiert, P rc prospektiv randomisiert kontrolliert, R = retrospektiv, ST-S statistische Signifikanz nach Peters 2009
NS
aktueller Versuch einer RCT . RING Studie (2008) • Patienten – <500 G/µl – nachgewiesene/wahrscheinliche Infektion bakteriell oder fungal
• Randomisierung – Standard antimikrobielle Therapie (SAT) – SAT + tgl GTX von G-CSF/Dexamethasone stimulierten Spendern mit zumindest 40x109 G/Transfusion
• Stopp der GTX wenn: – Erholung des KM mit Anstieg der Granulozyten – vollständige/teilweise Beherrschung der Infektion – Schwere Nebenwirkungen Price ASH 2014
aktueller Versuch einer RCT . RING Studie (2008)
Primäre Endpunkte • Überleben 42 Tage ab Randomisierung und • Beherrschung der Infektion innerhalb 42 Tage – negative Blutkulturen – Besserung der Zeichen und Symptome der Infektion bei Gewebebefall
• Verblindetes Panel von Klinikern u. Radiologen zur Beurteilung der AB-Therapie und des klinischen Erfolge Price ASH 2014
Bisher letzter Versuch einer RCT . RING Studie (2008) angenomme Sample Größe n =236 Dauer 05-08-2008 - 31-03-2013 tatsächliche Größe n = 114 114 Control 58
GTX 56
49 ITT Analyse
48 ITT Analyse
39 PP Analyse
35 PP Analyse
aktuller Versuch einer RCT . RING Studie (2008) Primäres Endziel: Überleben und Besserung der Infektion in 42 Tagen N Intention to treat Analyse Per Protocol Analyse Price ASH 2014
97
74
Control 21/49 (43%)
GTX 20/48 (42%)
16/39 (41%)
17/35 (49%)
p > 0.99
0.64
Ring Study bacterial infection Fungal infection
Control GT P - Value (% success) (% success) 25 (32%) 26 (35%) > 0,99 34 (54%) 22 (50%) > 0,99
Bacteremia only Tissue bacterial infection Fungemia only Tissue fungal infection
11 (18%) 14 (43%) 8 (75%) 16 (44%)
14 (29%) 12 (42%) 3 (33%) 19 (53%)
0,66 > 0,99 0,49 0,74
overall
49 (43%)
48(42%)
> 0,99
Price ASH 2014
8,0 7,0
# Patienten
6,0 5,0 4,0 3,0 2,0 1,0 0,0
1
2
3
4
5
6
7
8
9 10 11 12 13 14 15 16 17
Durchschnittliche Anzahl der Granulozyten/Transfusion pro Kg x 108 Gran. Price 2014
Einfluss der Granulozytendosis
Control group Low dose (< 6 x 108/kg) High dose (≥ 6 x 108/kg)
N (% success) 43 (37%) 14 (14%) 29 (59%)
P-value Ref. 0,20 0,12
Control group Low dose (< 6 x 108/kg) High dose (≥6 x 108/kg)
43 (37%) 14 (14%) 29 (59%)
0,2 Ref. 0,01
Price ASH 2014
aktueller Versuch einer RCT: RING Studie (2008) Summary: Overall, we saw no effect of GTX Therapy on the primary endpoint with either Intention to treat or Per Protocol analysis
???
Price ASH 2014
aktueller Versuch einer RCT: RING Studie (2008) Aber: kein Beweis dass GTX ohne Wert sind • Rekrutierung von nur 50% der geforderten Patientenzahl damit Reduzierung der statistischen Aussagekraft auf ca. 40% • 32% der Patienten im GTX Arm erhielten nicht die angestrebte hohe Dosis an Granulozyten Subanalysen zeigen dass Patienten, die höhere Dosen an Granulozyten erhielten, ein besseres Outcome hatten. Price ASH 2014
Granulozytentransfusion Fazit eine eindeutige Aussage ist schwierig Viele Kliniker sind überzeugt a) GT wirken nicht b) GT wirken
only the numbers can annihilate Horatio Nelson
