Grupo De Estudo Da Insulino

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Manual sobre INSULINO-RESISTÊNCIA Realizado pelo: GEIR – Grupo de Estudo da Insulino-Resistência da Sociedade portuguesa de endocrinologia, diabetes e doenças do metabolismo Índice 3 Índice Introdução Manuela Carvalheiro 0 Insulino-Resistência: O que é? 0 Sensibilidade à Insulina: como medir Manuela Carvalheiro 0 Síndromo de Resistência à Insulina, S. Metabólico - Definições Luís Raposo Sandra Paiva Etiopatogenia 00 Etiopatogenia da insulino-resistência 00 Causas genéticas 00 Iatrogenia Martim Martins Mariana Monteiro Claudia Horta 00 Estilo de vida Helena Cardoso Insulino-resistência e morbilidades 00 Insulino-Resistência e Obesidade Helena Cardoso 00 Insulino-Resistência e Alterações do Metabolismo Glicídico 00 Insulino-Resistência e Hipertensão Silva Nunes 00 Insulino-Resistência e Dislipidemia Isabel Palma Sequeira Duarte Prevenção e tratamento 00 Insulino-Resistência e Exercício 00 Insulino-Resistência e Alimentação Themudo Barata Mª João Oliveira 00 Síndroma Metabólico: Estratégias de prevenção 00 Síndromo Metabólico: Tratamento 00 Conclusões Helena Cardoso Elisabete Rodrigues Mª Helena Ramos Introdução 5 INTRODUÇÃO Manuela Carvalheiro Serviço de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo; Hospital da Universidade de Coimbra No momento actual, o conceito de insulino-resistência ou diminuição da sensibilidade à insulina a nível dos tecidos alvo (principalmente músculo, fígado e rim) é da maior importância para a compreensão de um conjunto de entidades clínicas, que partilham entre si idêntica base etiopatogénica. De entre elas, teremos de referir as "epidemias" de doenças não transmissíveis que ensombram o nosso século como a obesidade e a diabetes tipo 2, com o corolário de dismetabolismos que originam e cuja história natural termina na doença cardio-vascular, causa primeira de morte nos países ditos desenvolvidos A possibilidade de se poder quantificar o grau de resistência á insulina, pelo uso de técnicas específicas, o conhecimento mais aprofundado dos seus mecanismos indutores quer a nível molecular quer bioquímico, e consequentemente à cascata de eventos patológicos a que pode dar origem, veio aguçar a curiosidade científica, na perspectiva do diagnóstico, da prevenção e do tratamento. É imperioso ter presente a relação directa entre o estilo de vida ocidental e o aumento da resistência à insulina o que desde logo implica o reforço da vertente dita comportamental, não farmacológica na sua prevenção e tratamento A indústria farmacêutica não tem ficado alheia a esta modernidade e hoje temos ao alcance um armamentário terapêutico que é preciso saber quando e como utilizar. Todos estes e outros aspectos relacionados com a resistência à insulina, levaram a que o Grupo de Estudo da Insulino-resistência (GEIR), da SPEDM, considerasse premente escrever sobre o tema, um pequeno manual de caracter educativo e informativo Os textos nele reunidos foram da responsabilidade dos diversos membros do grupo, entusiasticamente coordenados pela Prof. Doutora Helena Cardoso. Não pretende o GEIR, que o manual seja interpretado como um consensus, mas apenas, um instrumento de consulta cientificamente correcto e actual adaptado à realidade nacional. 6 Manual sobre Insulino-resistência Insulino-resistência. O que é? Insulino-resistência é um estado patológico comum, no qual as células alvo têm uma resposta insuficiente aos níveis normais de insulina circulante O conceito engloba toda a acção biológica da insulina: crescimento e desenvolvimento, metabolismo glicídico, lipídico e proteico, função endotelial e expressão genética. Mecanismos moleculares indutores de insulino-resistência: 1. mutações ou modificações de post-translação do receptor à insulina (RI), ou das suas moléculas efectoras 2. defeitos na ligação da insulina a nível do IR ou a nível do pósreceptor 3. ⇓ da actividade da cinase a nível do RI, com eventuais mutações do gene do RI. 4. ⇑ da expressão do TNF-α, translocação dos GLUT4, e eventuais mutações das moléculas PPARγ. Na base destes processos celulares alterados há sempre uma componente genética e ambiental, nomeadamente através da acção dos ácidos gordos livres A resistência à insulina, com carácter transitório ou definitivo é uma alteração fisiopatológica de base nas seguintes situações: • Fisiológicas: puberdade, gravidez, menopausa... • Patológicas: obesidade,DM tipo 2, dislipidemia, HTA, S. metabólico, PCOS... Insulino-resistência. O que é? 7 Insulino-resistência. O que é? Manuela Carvalheiro Serviço de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo; Hospital da Universidade de Coimbra O conceito de insulino-resistência ou mais exactamente diminuição da sensibilidade à insulina (sinónimo de insulino-resistência), foi introduzido por Himsworth e Kerr em 1939, para definir a relação entre uma deficiente resposta glicémica à insulina exógena, encontrada num grupo de pessoas obesas com diabetes. O avanço tecnológico (destaca-se a capacidade de medir a insulina pelas técnicas RIA na década de 60) permitiu rapidamente esclarecer este conceito. Primeiro, mostrou-se pela evidência que a obesidade induzia um aumento da resistência à insulina, que por sua vez aumentava o stresse secretor da célula b pancreática, conducente à sua insuficiência e posterior exaustão. Depois, veio a evidenciar-se que o hiperinsulinismo, estimado em valor absoluto, poderia estar presente independente-mente do habitus corporal e ser um marcador de um estádio pré-diabético. Posteriormente verificou-se um grande avanço em termos conceptuais, ao demostrar-se que a resistência à insulina, definida como uma resposta biológica diminuída à insulina, quer endógena quer exógena, não se confinava ao metabolismo dos hidratos de carbono. De facto estende-se a toda e qualquer acção biológica da insulina, o que deve incluir o crescimento e desenvolvimento, o metabolismo glicídico, lipídico e proteico, a função vascular endotelial e a expressão genética. O avanço da biologia molecular e celular, também se revelou extremamente proveitosa na compreensão dos mecanismos indutores de insulino-resistência. A insulina circulante atinge rapidamente os tecidos alvo onde interage com o seu receptor, (uma tirosina cinase transmembranária), largamente expresso a nível tecidular. A redução da acção da insulina parece resultar de mutações ou modificações de posttranslação do receptor à insulina (RI) em si mesmo, ou das suas moléculas efectoras. A insulino-resistência pode ser devida a defeitos na ligação da insulina a nível do IR ou a nível do pós-receptor. Foram ainda encontrados outros tipos de defeitos relacionados com a redução da actividade da cinase a nível do RI, com ocorrência ou não de mutações do gene do RI. Outras alterações a nível celular têm vindo a ser demonstradas, embora os seus efeitos interajam directamente na cascata metabólica desencadeada pela ligação da insulina ao RI. Referimo-nos ao aumento da expressão do TNF-α, à translocação dos GLUT4 de 8 Manual sobre Insulino-resistência que resulta redução da actividade destes transportadores de glicose, e eventuais mutações das moléculas PPARγ. Na base de todos estes processos celular alterados há sempre uma componente genética e ambiental, nomeadamente através da acção dos ácidos gordos livres. Tendo em conta estes conhecimentos, podemos redefinir insulino-resistência como um estado patológico comum, no qual as células alvo (por diminuição do "insulin signaling") têm uma resposta insuficiente aos níveis normais de insulina circulante. A noção de que a insulino-resistência é um estado patológico comum capaz de induzir aumento de morbilidade e mortalidade, é da maior relevância. São hoje conhecidas diversas situações fisiológicas, (puberdade, gravidez, menopausa etc.) e patológicas (obesidade, diabetes tipo 2, dislipidemia, hipertensão arterial, síndroma metabólico, síndroma do ovário poliquístico (PCOS), infecções crónicas entre outras), em que a resistência à insulina, com carácter transitório ou definitivo é uma alteração fisiopatológica de base. Acresce ainda, que o estado de insulino-resistência, pode preceder por vezes em anos o eclodir das situações de morbilidade. Concluindo, poderemos afirmar, que o conhecimento quanto à natureza da insulinoresistência, nomeadamente o seu impacto na saúde e na doença, as suas bases bioquímicas e as formas da sua avaliação, permitem compreender e implementar um conjunto de medidas de ordem preventiva e terapêutica, que privilegie e combata esta alteração fisiopatológica. Sensibilidade à insulina: como medir 9 Sensibilidade à insulina: como medir Luís Raposo Serviço de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo; Hospital Egas Moniz A resistência à insulina é um fenómeno de reconhecida importância na patogénese da diabetes mellitus tipo 2, estando ainda associada a diversas entidades patológicas de que se destaca a obesidade, a hipertensão arterial e outros factores de risco vascular. A avaliação da sensibilidade à insulina reveste-se assim, de grande interesse na prática clinica. De um ponto de vista genérico, podemos considerar duas metodologias para a medição da sensibilidade à insulina: na sequência de uma intervenção dinâmica (por exemplo a injecção ou perfusão de glicose e/ou insulina) ou em condições basais. As técnicas de maior rigor utilizadas para a determinação da sensibilidade à insulina recorrem a uma intervenção dinâmica e são de execução complexa e não apropriadas à prática e investigação clínicas; destacam-se o clamp euglicémico hiperinsulinémico1 e o teste de tolerância à glicose iv (TTGIV) com a análise do modelo mínimo - "minimal model analysis"2. O clamp euglicémico hiperinsulinémico é a técnica de referência na avaliação da sensibilidade à insulina (SI). Consiste na infusão contínua de insulina com o objectivo de induzir uma hiperinsulinémia; durante o exame a glicémia é fixada ("clampada") dentro de valores normais, à custa de uma infusão variável de glicose, que acaba por atingir uma fase estacionária ("steady-state"). O cálculo de SI é feito com base nas necessidades de glicose e nos níveis de insulinémia em condições de "steady-state". O teste de tolerância à glicose iv com colheitas frequentes (para doseamentos de glicose e insulina) apresenta uma grande correlação com a técnica anterior. O cálculo de SI é efectuado de acordo com a análise do modelo mínimo, que utiliza os resultados dos vários doseamentos de glicémia e insulinémia efectuados no decurso do teste. Em condições basais fisiológicas (após um jejum nocturno) os níveis sanguíneos da insulina (I0) e da glicose (G0) podem ser correlacionados e permitem o cálculo de um índice da sensibilidade (ou resistência) à insulina. Destacam-se a razão glicose / insulina3, o índice de resistência à insulina do HOMA (homeostasis model assessment)4,5, o índice de resistência à insulina FIRI (fasting insulin resistance index)6, o índice de sensibilidade à insulina QUICKI (quantitative insulin sensitivity check index)7,8. 10 Manual sobre Insulino-resistência Estes índices são de simples determinação, têm uma boa correlação com as técnicas mais fiáveis de medição da sensibilidade à insulina e são reprodutíveis; poderão ser por isso adequados para uma utilização alargada em estudos de investigação clínica. Os índices referidos têm porém algumas limitações: não podem ser aplicados em indivíduos com defeitos da secreção de insulina (como é o caso da diabetes mellitus); fornecem alguma informação indirecta sobre a retroalimentação entre o figado e as células beta mas muito pouca sobre o efeito da insulina nos tecidos periféricos (nomeadamente no tecido adiposo e músculo); de referir ainda, que nestas equações é apenas considerado um valor de insulinémia, pelo que os resultados dependem da precisão da sua medição. Tendo em atenção as limitações dos índices de sensibilidade à insulina, o valor da insulinémia em jejum poderá ser usado, em sua substituição como mero indicador da sensibilidade à insulina, desde que exista um estudo populacional que suporte especificamente a população em que é aplicado. – Cálculo dos diversos índices de sensibilidade (resistência) à insulina: A razão glicose / insulina é dada por: Razão G / I = G0 (mg/dL) / I0 (µU/ml) (uma razão < 6 sugere resistência à insulina)3 O índice de resistência à insulina determinado por HOMA é definido pela equação: HOMA-RI = I0 (µU/ml) / 22.5 e – Ln Go ( mmol/l ) ou HOMA-RI = [ I0 (µU/ml) x G0 ( mmol/l ) ] / 22.5 (valores médios: 2.06 ± 0.14)5 O índice de resistência à insulina FIRI é definido por: FIRI = [ I0 (µU/ml) x G0 ( mmol/l ) ] / 25.0 (valor médio teórico de 1)6 O índice de sensibilidade à insulina denominado por QUICKI é definido por: QUICKI = 1 / [ log I0 (µU/ml ) + log G0 (mg/dL) ] (valores médios: 0.382 ± 0.007)7 Sensibilidade à insulina: como medir 11 12 Manual sobre Insulino-resistência Síndroma de insulinoresistência, síndroma metabólica: definições Sandra Paiva Serviço de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo; Hospital da Universidade de Coimbra A constatação da coexistência frequente de hipertensão arterial, alterações da homeostase da glicose, obesidade e dislipidémia em determinados grupos populacionais ou no indivíduo, levou à descrição de uma síndroma clínica que as associa e agrupa. Assim, em 1988, G. Reaven propõe a designação de síndroma X, que engloba alterações da glicose, aumento das VLDL, diminuição das HDL e hipertensão arterial1. Propõe também serem a insulinoresistência e o consequente hiperinsulinismo os responsáveis fisiopatológicos desta associação, que determina um risco cardiovascular acrescido. No entanto, a descrição inicial não incluiu a obesidade, posteriormente referida com base na evidência de que a acumulação de tecido adiposo intra- abdominal é fundamental para o aparecimento das alterações metabólicas descritas. Em 1995, em artigo de revisão, Reaven propõe integrarem a síndroma X a elevação do PAI-1 (inibidor do activador do plasminogénio) bem como a hiperuricémia2. A importância desta síndroma torna-se cada vez mais conhecida, tomando designações múltiplas na literatura: síndroma de insulinoresistência, síndroma plurimetabólica e quarteto mortal3. Os componentes que a definem variam também nas diversas publicações, o que acentua a confusão terminológica. Alguns autores sugerem que as alterações homorreológicas (alterações da homeostase e da reactividade vascular)4 e elevação dos níveis séricos de leptina5 estão frequentemente presentes nesta entidade. O relatório da Organização Mundial de Saúde de 19996 propõe a designação de síndroma metabólica (argumentando não estar a obesidade central incluída na definição original de Reaven ), definida como: – intolerância á glicose (diminuição da tolerância ou diabetes mellitus) e/ou – insulinorresistência (definida como captação da glicose inferior ao quartil mais baixo para a população estudadad em clamp euglicémico) associadas a dois ou mais dos seguintes componentes: – hipertensão arterial (≥ 140/90 mmHg) – hipertrigliceridémia (≥ 150 mg/dl) e/ou diminuição do colesterol-HDL (< 35 mg/dl nos homens e < 39mg/dl nas mulheres) Síndroma de insulinoresistência, sindrome metabólica: definições 13 – obesidade central ( relação cintura anca > 0,9 nos homens e > 0,85 nas mulheres) e/ou IMC >30 Kg m-2 – microalbuminúria ≥ 20 £gg/24 horas ou relação albumina creatinina ≥ 30 mg/g – outras componentes da síndroma foram descritas mas não são necessárias para o diagnóstico Esta definição impõe a realização de clamp euglicémico hiperinsulinémico, só realizado em centros especializados, facto que lhe fez merecer algumas críticas. Neste contexto, o EGIR (European Group for the Study of Insulin Resistance) defende a utilização de uma definição com critérios mais simples e aplicáveis na prática clínica, sugerindo a seguinte definição (aplicável apenas a indivíduos não diabéticos dada a dificuldade em determinar a resistência à insulina nos últimos)7: – insulinoresistência ou hiperinsulinémia de jejum e dois dos seguintes critérios: – hiperglicémia (>110 mg/dl mas < 126 mg/dl) – hipertensão arterial (≥ 140/90 mmHg) – dislipidémia ( trigliceridios > 180 mg/dl ou colesterol-HDL < 40 mg/dl ) – obesidade central (cintura ≥ 94 cm nos homens e ≥ 80 cm nas mulheres). Salienta-se que os componentes da síndroma metabólica podem anteceder por mais de dez anos as alterações à homeostase da glicose, pelo que se torna mandatório o seu reconhecimento para a prevenção e diminuição do risco cardiovascular. 14 Manual sobre Insulino-resistência Etiopatogenia 16 Manual sobre Insulino-resistência Etiopatogenia da insulino-resistência / hiperinsulinismo 17 Etiopatogenia da insulino-resistência / hiperinsulinismo Martim Martins Serviço de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo; Hospital Curry Cabral Em termos conceptuais a insulino-resistência define-se como uma situação com uma resposta biológica insuficiente à insulina endógena ou exógena. Para manter a homeostase da glicemia é então necessário o desenvolvimento de um hiperinsulinismo mantido, o que requer a capacidade adaptativa e de reserva da célulaβ; quando esta falha, em geral ao fim de algumas décadas, surge então a hiperglicemia e a Diabetes Mellitus1-3. Sob o ponto de vista metabólico, a insulino-resistência evidencia-se nas células hepáticas, musculares e adiposas. O músculo e o tecido adiposo são os principais órgãos responsáveis pela utilização periférica da glicose em condições pós-prandiais; assim a diminuição da produção dos transportadores de glicose GLUT-4, responsáveis pela captação de glicose e defeitos de actividade da glicogénio sintetase muscular, contribuem para hiperglicemia pós-prandial. O fígado é o principal responsável pela produção de glicose em condições de jejum; assim a insuficiente inibição da glicogenólise e gliconeogénese hepática, aparentemente em relação com alterações da glicocinase hepática, contribuem para a hiperglicemia de jejum. O aumento relativo dos níveis da glicemia e dos ácidos gordos circulantes que ocorrem nessas circunstâncias podem contribuir para a insulino-resistência e para a lesão progressiva da célulaβ glico- e lipotoxicidade. O receptor de insulina é constituído por quatro subunidades; 2 subunidades α, extracelulares e duas subunidades β, transmembrana, formando dois pares αβ. A insulina liga-se à subunidade a, e estimula a auto-fosforilação de três resíduos de tirosina da subunidade b adjacente, o que resulta numa estimulação marcada da actividade da ATP-ase incluída nessa subunidade β. Pelo contrário a fosforilação dos resíduos de serina e treonina da subunidade β, que ocorre noutras circunstâncias, resulta numa inibição da actividade da referida ATP-ase. A estimulação da actividade desta ATP-ase resulta na activação de diversos mensageiros intracelulares de natureza proteica, genericamente designados de substratos do receptor de insulina (IRS). Estes activam por sua vez múltiplas outras proteínas intracelulares, nomeadamente as fosfatidilinositol-3-cinases (PI3Ks) numa cascata amplificadora que afecta o metabolismo intracelular das proteínas, hidratos de carbono e lípidos, além de resultar em importantes efeitos sobre o crescimento celular. Os defeitos básicos da insulinoresistência não são completamente conhecidos, mas devem ocorrer na autofosforilação dos resíduos de tirosina da subunidade β, ou nos fenómenos celulares pós-receptor. 18 Manual sobre Insulino-resistência Embora os mecanismos exactos da insulino-resistência não sejam conhecidos e possam até ser variáveis, tem sido possivel isolar vários factores. Assim o hiperinsulinismo de qualquer causa determina insulino-resistência desde logo por fenómenos de regulação homóloga negativa dos receptores de insulina ("receptor downregulation") e também por fenómenos pós-receptor – dessensibilização. A este respeito poderão ser relevantes os dados relativos á hiperactividade parassimpática pelo menos relativa, que ocorre na resistência à leptina que caracteriza a obesidade humana, na medida em que esse é um factor conhecido da secreção de insulina. O defeito da insulino-resistência é em grande parte reversível, podendo depender de eventuais inibidores endógenos, ou diversas hormonas e factores nalguns casos de identificação recente e com origem no tecido adiposo, como o factor de necrose tumoral a e a resistina. De facto outras alterações do tecido adiposo, por exemplo ao nível dos PPARs, ou dos receptores adrenérgicos β3, poderão justificar a insulino-resistência a nível deste tecido. De uma forma mais geral insulino-resistência e/ou o hiperinsulinismo podem ocorrer em diversas fases do desenvolvimento e em diversas situações patológicas: 1) puberdade, gravidez e idade avançada; 2) sedentarismo; 3) plano alimentar inadequado; 3) obesidade, sobretudo a obesidade abdominal visceral; 4) Diabetes Mellitus tipo 2; 5) endocrinopatias com excesso de hormona de crescimento (acromegalia), glicocorticóides (síndrome de Cushing), catecolaminas (feocromocitoma), insulina (insulinoma), glicagina (glucagunoma), hormonas tiroideias (hipertiroidismo) ou androgénios (sindrome dos ovários poliquísticos). 6) Insuficiência hepática e insuficiência renal; 7) Hipertensão Arterial; 8) Aterosclerose; 9) síndromes genéticos de insulinoresistência extrema como o Leprecaunismo ou o síndrome de RabsonMendenhall, em algumas situações de lipodistrofia, a ataxia de Friedreich, a distrofia miotónica e o síndrome de Alstrom; 10) autoanticorpos adquiridos contra o receptor de insulina muitas vezes no contexto de outras doenças autoimunes, incluindo as conectivites ou associado a uma forma de ataxia com telangiectasias; 11) autoanticorpos adquiridos contra a insulina associados ou não à administração de insulina; 12) alguns fármacos como os corticoesteróides, os progestagénios, agentes β-adrenérgicos, diuréticos do tipo das tiazidas, ciclosporina e alguns anti-virais do tipo dos inibidores das proteases1-3. O problema é que ainda antes do aparecimento da diabetes com a sua fisiopatologia própria, esta situação de insulino-resistência e hiperinsulinismo é em si mesma patogénica constituindo o vulgarmente designado de Síndrome X, vulgarizado por Reaven, que será discutido noutra secção deste manual. Etiopatogenia da insulino-resistência / hiperinsulinismo 19 20 Manual sobre Insulino-resistência Causas genéticas Mariana Pereira Monteiro Serviço de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo; Hospital Geral de Santo António A espécie humana debateu-se com milhares de anos de escassez nutricional condição à qual teve de se adaptar desenvolvendo mecanismos de defesa favorecedores do armazenamento energético em detrimento do gasto de energia. È possível que tenham sido seleccionados genes que assegurassem o armazenamento óptimo da energia nos períodos de jejum prolongado1. O aumento da prevalência do síndrome metabólico, que tem sido observado nas últimas décadas, pode, em parte, ser explicado por modificações ocorridas no ambiente, nomeadamente o acesso fácil a alimentos de alta densidade energética associado a estilos de vida com escassa actividade física. No entanto, estudos epidemiológicos que demonstram a agregação familiar deste síndrome sugerem que factores genéticos que condicionam insulino-resistência possam ter uma influência nos efeitos do ambiente sobre o aumento das manifestações do síndrome metabólico1,2. Os estudos a decorrerem com o objectivo de identificar os genes é baseada nos conhecimentos actuais da cadeia de sinalização da insulina, desde a sua ligação ao receptor até à activação do transporte da glicose4. A insulina ao ligar-se ao seu receptor na membrana celular, estimula a autofosforilação da porção intracelular da subunidade beta, que por sua vez induz a fosforilação ao nível de resíduos de tirosina de um segundo mensageiro - o Substrato do Receptor da Insulina (IRS), que actua como intermediário entre o receptor de insulina e outros substratos intracelulares, como o fosfatidilinositol 3-cinase, activando-os. Inicia-se então uma cascata de fosforilações com consequente activação de proteínas citoplasmáticas, que permite a translocação de transportadores da glicose insulino-dependente 4 (GLUT4) do citoplasma para a membrana e concomitantemente a entrada de glicose para o fluído intracelular. Os principais genes que podem estar implicados na patogénese da insulino-resistência são: o gene do receptor da insulina, os genes do IRS-1 e –2, o gene do PI 3-cinase e o gene do GLUT44,5. Estudos em animais transgénicos sugeriram que mutações com inactivação do gene do receptor da insulina causa um síndroma de insulino-resistência grave com atraso de crescimento intra-uterino e morte pós-natal precoce. Os animais com delecção do gene IRS-1 desenvolvem insulino-resistência mas não hiperglicemia e a delecção do gene Causas genéticas 21 IRS-2 causa um fénotipo idêntico ao da diabetes tipo 2 humana4. Quando a pesquisa de mutações destes genes candidatos é aplicada em humanos com insulino-resistência constata-se que as mutações do gene do receptor da insulina com inactivação do mesmo ocorrem em síndromes muito raros com insulino-resistência grave e incompatíveis com a vida, como o leprechaunismo e o síndrome de RabsonMendenhall. As mutações do gene do IRS-1 e –2, ocorrem com igual frequência em populações com insulino-resistência e populações normais, ou seja, não concordantes com os dados obtidos em animais de laboratório. As mutações do gene do PI 3-cinase são difíceis de pesquisar por existirem múltiplas isoformas no homem. Em relação a outros genes candidatos, como o GLUT 4, os dados são ainda escassos3,4,5. Pode concluir-se que embora pareça existir um substrato genético para a insulinoresistência, não existem ainda dados definitivos que nos permitam afirmar qual o gene ou genes implicados nesta entidade patológica2,5. 22 Manual sobre Insulino-resistência Insulino-resistência e iatrogenia 23 Insulino-resistência e iatrogenia Cláudia Horta Serviço de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo; Hospital Geral de Santo António Na prática clínica, são utilizados vários fármacos que podem induzir fenómenos de resistência à insulina, com implicações metabólicas mais ou menos importantes para o doente. Os corticosteróides são os mais frequentemente implicados. Podem ter acção directa diminuindo o número de receptores de insulina e estimulando a produção de glicose hepática por gluconeogénese1, ou actuar indirectamente aumentando a actividade da lipoproteíno-lipase com o consequente aumento da captação de lípidos pelo tecido adiposo visceral2. No contexto de diminuição da acção da insulina, a mobilização de lípidos está deficiente, pelo que o resultado é a acumulação de gordura visceral. Por outro lado, os corticosteróides aumentam a secreção de glucagon, hormona hiperglicemiante por excelência, que naturalmente agrava o quadro de hiperinsulinémia e resistência à insulina3. Os progestativos aumentam a secreção de hormona de crescimento, mas o maior contributo para a insulino-resistência advém do seu efeito glicocorticóide4. O papel dos estrogénios e androgenios não é tão claro. Apesar de alguns dados serem contraditórios, pensa-se que os estrogénios não induzam insulino-resistência clinicamente significativa1. Relativamente aos androgénios, é bem conhecida a sua capacidade de reduzir a acção da insulina in vivo, diminuindo a ligação da insulina ao seu receptor e induzindo defeitos pós-receptor em mulheres com hiperandrogenismo1. Todavia, tanto os estrogénios como os androgénios utilizados como forma terapêutica em mullheres e homens com hipogonadismo e insulino-resistência, demonstraram que facilitavam a mobilização de lípidos e diminuíam a acumulação de gordura visceral, pelo que contribuíam para uma melhoria do síndrome2. Um estudo recente demonstrou que a Diabetes tipo 2 era seis vezes mais frequente em crianças tratadas com hormona de crescimento5. Sabe-se que o seu efeito antiinsulínico faz-se sentir não só na utilização periférica e hepática de glicose, como no aumento da lipólise e libertação de ácidos gordos livres, contribuindo para o quadro de insulino-reistência. Alguns anti-hipertensores, como os diuréticos, beta-bloqeantes selectivos e não selectivos e hiralazina, são passíveis de induzir resistência à insulina, intolerância à glicose e dislipidemia6. 24 Manual sobre Insulino-resistência Utilizados em menor escala, mas com repercussões não menos importantes, encontram-se os inibidores da protease retroviral usados no tratamento da infecção HIV, que diminuem de uma forma significativa a actividade do transportador de glicose GLUT4 e que com grande probabilidade serão a causa da lipodistrofia, dislipidemia, intolerância à glicose e Diabetes encontradas nestes doentes7. O interferon também demonstrou ser capaz de induzir resistência à insulina nos tecidos periféricos e esplâncnicos em doentes com hepatite crónica activa8. A própria insulina regula o seu receptor por um mecanismo de "feed-back" negativo, pelo que a hiperinsulinémia endógena ou exógena, é um potente antagonista da sua acção1. Concluindo, numerosos fármacos são capazes de induzir fenómenos de insulinoresistência mais ou menos acentuados, que num terreno susceptível, se traduzirão em repercussões metabólicas mais ou menos importantes. Cabe ao clínico conhecê-los e pesquisá-los, sempre que a instituição terapêutica tenha sido prioritária. Insulino-resistência e iatrogenia 25 26 Manual sobre Insulino-resistência Insulino-resistência e estilo de vida Helena Cardoso Serviço de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo; Hospital Geral de Santo António, Porto Para além dos factores genéticos, também os factores ambientais parecem estar envolvidos na ocorrência da resistência à insulina, da diabetes tipo 2 e dos restantes elementos da síndrome metabólica, como o demonstra a natureza epidémica da obesidade e da diabetes tipo 2 a nível mundial. A dimensão do problema em Portugal é semelhante. Segundo um estudo patrocinado pela Sociedade Portuguesa para o Estudo da Obesidade, 49,6% da população portuguesa tem excesso de peso e 14,4% tem obesidade1. Outro factor de preocupação é o aumento da prevalência da obesidade que se tem vindo a verificar nos últimos anos, como ficou demonstrado num estudo realizado em mancebos presentes à inspecção militar, em que se mostra que a prevalência do excesso de peso aumentou de 8,1% para 18%. de 1960 para 19902. A nossa geração é provavelmente uma das mais sedentárias na história do mundo e na verdade seria de espantar que com estas alterações do estilo de vida não houvesse repercussões na prevalência das doenças a que nós chamamos doenças da civilização. É interessante a correlação encontrada entre a sensibilidade à insulina e o número de passos médios diários3. O aumento da prevalência da obesidade, da resistência à insulina e da diabetes tipo 2 associado à mudança de uma alimentação rica em grãos, frutos e vegetais para uma alimentação de grande densidade energética rica em gorduras e hidratos de carbono e à alteração dos padrões de actividade física com a mudança para um estilo de vida sedentário, fisicamente inactivo, tem sido observado em diferentes populações4,5. Demonstrou-se em animais a rápida indução de resistência à leptina e à insulina provocadas pelo excesso de nutrientes, com colapso de todo o sistema da leptina e da sua capacidade de inibição do apetite, num processo sugestivo de facilitação do armazenamento de nutrientes sob a forma de reservas lipídicas6. Estes mecanismos estarão particularmente bem desenvolvidos nos individuos e animais predispostos ao ganho de peso e à diabetes em consistência com a hipótese do genótipo poupador7 e chamam a atenção para a importância da prevenção versus tratamento pela sua maior eficácia. Também a recente constatação de um risco aumentado de diabetes tipo 2 associado ao tabagismo materno durante a gravidez e ao tabagismo em jovem vem reforçar a Insulino-resistência e estilo de vida 27 importância da mudança do estilo de vida em várias vertentes8. Como médicos, devemos ter sempre presente a dualidade do nosso papel: a nível da micro-intervenção e da macro-intervenção. Na micro-intervenção actuando a nível do nosso doente, pensando sempre que é mais fácil prevenir que tratar e, uma vez que a resistência à insulina surge antes do aparecimento dos restantes elementos da sindrome metabólica torna-se importante identificar essas pessoas uma vez que o seu tratamento terá maior eficácia preventiva. Deve suspeitar-se de insulino resistência perante a existência de antecedentes familiares de diabetes mellitus tipo 2, história pessoal de diabetes gestacional, tolerância alterada à glicose ou síndrome de ovário poliquístico e obesidade, principalmente obesidade visceral9. Nestes doentes as alterações do estilo de vida com aumento da actividade física diária, aumento da ingestão de fibras e a obtenção de um peso saudável são atitudes prioritárias devendo ser bem explicadas ao doente as implicações de atingir este objectivo na alteração da história natural da doença. Devemos também tentar intervir a nível da família do nosso doente demonstrando que cada um de nós individualmente tem de tomar medidas para se proteger e proteger a sua família lutando contra a criação e manutenção de hábitos que a sociedade actual estimula e pressiona a adquirir e que vão desencadear ou facilitar todo um processo metabólico dirigido à reserva de nutrientes que numa época de abundância nutricional e de sedentarismo vai ser altamente prejudicial. A nível da macro-intervenção devemos actuar com a consciência que cada um de nós deve também tentar intervir socialmente tentando lutar contra este estado de coisas. Para impedir que a anunciada pandemia de obesidade e de diabetes tipo 2 se torne realidade é urgente que em cada país as autoridades de saúde lancem campanhas para promover mudanças do estilo de vida e dos hábitos nutricionais10,11. campanhas estas que para serem eficazes terão de ser acompanhadas de intervenções a nível da política dos transportes, da educação, das obras públicas, com acções concertadas visando combater o sedentarismo - e estas acções, se bem publicitadas, serão bem recebidas pela população. Só com este tipo de intervenção conseguiremos impedir o aumento galopante das doenças da civilização: a obesidade, a diabetes, as doenças cardiovasculares11. Torna-se urgente criar organismos estatais de promoção da saúde e controlo e prevenção das doenças crónicas, tal como já há noutros países, organismos esses que estando sensibilizados para as medidas sociais que conduzem à prevenção destas e de outras doenças, intervenham em prol da adopção deste tipo de medidas. Há urgência em desenvolver planos globais e nacionais para prevenção da obesidade, diabetes mellitus tipo 2 e toda a síndrome metabólica. 28 Manual sobre Insulino-resistência Insulino-resistência e comorbilidades 30 Manual sobre Insulino-resistência Insulino-resistência e obesidade 31 Insulino-resistência e obesidade Helena Cardoso Serviço de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo; Hospital Geral de Santo António A associação entre obesidade e resistência à insulina parece corresponder a uma relação de causa efeito. Um dado a favor é o facto de, quer nos modelos de experimentação animal, quer no Homem, o aumento de peso diminuir a sensibilidade à insulina e a perda de peso aumentá-la, com repercussões também a nível da tolerância à glicose1,2. O mecanismo subjacente a esta relação é porém discutível. Os ácidos gordos livres parecem constituir uma importante ligação entre obesidade, resistência à insulina e diabetes mellitus. Os ácidos gordos elevados provocam resistência à insulina a nível hepático e periférico3,4,5. Os mecanismos possíveis para esta relação entre a resistência à insulina e o nível plasmático de ácidos gordos livres são a inibição da fosforilação e do transporte da glicose e a diminuição da actividade da sintase do glicogénio muscular6. Os ácidos gordos livres também estimulam a secreção de insulina nos indivíduos não diabéticos7, compensando assim a resistência periférica à insulina que eles próprios medeiam. Outros autores propõem como explicação para a hiperinsulinemia uma redução da captação de insulina pelo figado em resultado da sua exposição a níveis elevados de ácidos gordos livres8. Boden defendeu que nos indivíduos predispostos geneticamente à diabetes tipo 2 os ácidos gordos livres seriam incapazes de promover uma secreção de insulina capaz de compensar o aumento da resistência à insulina, o que resultaria em hiperglicemia9,10. Vários autores demonstraram uma associação entre as reservas aumentadas de triglicerídeos intramusculares e a diminuição da sensibilidade muscular à insulina medida pela determinação da síntase de glicogénio estimulada pela insulina, e os índices de resistência à insulina determinados pelo clamp euglicémico11. O estudo cardiovascular de Quebec Cardiovascular Study demonstrou a associação da obesidade visceral com a hiperinsulinemia, a resistência à insulina, a hipertrigliceridemia, o aumento da concentração da apolipoproteína B, o aumento da proporção das LDL pequenas e densas e a diminuição das concentrações do colesterol HDL. Das variáveis estudadas foi a apolipoproteína B a que se correlacionou mais fortemente com a doença cardíaca isquémica12,13,14. Perante a frequente observação de níveis de colesterol total muito próximos do normal em doentes com obesidade visceral, com história de doença cardíaca isquémica, Després descreve uma tríada aterogénica de que fazem parte a hiperinsulinemia, o aumento das partículas LDL pequenas e densas e o aumento da apolipoproteína B, associada a risco aumentado de doença coronária mesmo na ausência dos factores de risco clássicos como a diabetes tipo 2, a hipercolesterolemia e a hipertensão15,16. O nível dos triglicerídeos de jejum de 12 horas (>180mg/dl) 32 Manual sobre Insulino-resistência associado ao perímetro da cintura (>90cm) tem demonstrado boa capacidade par identificar esta tríada metabólica aterogénea em homens17. A importância do perímetro da cintura na identificação da obesidade visceral resulta de ser o parâmetro antropométrico com maior correlação com a área de tecido adiposo visceral medida por TAC ou RM. A OMS e a SPEO consideram os valores de 80 e 88 cm na mulher e de 94 e 102 cm no homem indicadores de dois níveis crescentes de risco. A associação da hipertrigliceridemia ao aumento do perímetro da cintura será um fenótipo identificador de obesidade/excesso de peso de alto risco. É de salientar a importância da resistência à insulina como factor de risco cardiovascular chamando a atenção para os diferentes fenótipos que o síndrome metabólico pode apresentar, o perímetro da cintura devendo ser usado como um parâmetro vital a medir em todos os doentes pela sua capacidade de identificar a obesidade visceral e de monitorizar a sua modificação no tempo. Insulino-resistência e alterações do metabolismo glicídico 33 Insulino-resistência e alterações do metabolismo glicídico J. Sequeira Duarte Serviço de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo; Hospital Egas Moniz A resistência à insulina e a falência da célula β do pâncreas, representam as duas características mais marcantes da diabetes tipo 2 relacionada com a obesidade, mas não é ainda claro como decorrem estas duas perturbações. Há no entanto um crescente número de provas que indicam que estas duas alterações podem resultar, pelos menos em parte, de uma modificação da normal dinâmica dos lípidos. Foi proposto que o problema inicial, presumivelmente de origem genética, seja um defeito na via da leptina de que resulta uma diminuição do tonus simpático do SNC e a reduzida capacidade dos tecidos periféricos para oxidar os ácidos gordos livres (FFAs). Recentemente foi isolada uma proteína desta família, denominada Resistina, num modelo experimental com troglitazona. Os autores reclamam que a resistina pode explicar a etiopatogenia do sindrome metabólico mas este trabalho precisa de ser confirmado e desenvolvido. Neste modelo, a concomitante produção de acyl-CoA (LC-CoA) de longa cadeia na célula muscular, para a qual a acumulação de gordura no interior das células musculares é um marcador indirecto, interfere com a captação de glicose mediada pela insulina e produz Insulino-Resistência. Paralelamente a redução do tonus simpático na célula b causa hipersecreção de insulina que compensa a Insulino-Resistência, muscular mas também promove a excessiva acumulação de gordura no fígado, em conjunto com a produção excessiva de VLDL e o aparecimento de hipertrigliceridemia. A maior captação de FFA das VLDL pelo músculo e a deposição de gordura exacerba a insulinoresistencia e leva à obesidade. A certa altura a gordura torna-se refractária ao efeito antilipolítico da insulina, pelo que os níveis circulantes de FFA começam a subir. Isto agrava o grau de hiperinsulinemia, hipertrigliceridemia e a resistência muscular à insulina, e também reduz a capacidade da insulina para suprimir a produção hepática de glicose, conduzindo assim à tolerância diminuída à glicose (IGT). Nos indivíduos geneticamente predispostos, suspeita-se que a exposição crónica da célula β do pâncreas aos FFA é prejudicial à sua função e tem um papel importante na progressão de IGT para um quadro completo de diabetes tipo 2. As provas que suportam este modelo têm algum valor. Daqui resulta que qualquer estratégia que reduza a sobrecarga de lipídios no músculo, fígado e nas células b possa conduzir a salutares efeitos nas perturbações metabólicas da diabetes tipo 2. 34 Manual sobre Insulino-resistência A resistência à insulina sobre os tecidos alvo traduz-se por um aumento da produção hepática de glicose (também aumentada pela hiperglucagonémia) e uma diminuição da sua utilização muscular. 0 aumento da lip6lise no tecido adiposo provoca um aumento da produção de ácidos gordos livres cuja oxidação estimula a neoglucogénese hepática e inibe a utilização muscular da glicose. Não está provado que a resistência à insulina é o primeiro defeito da Síndrome metabólica. Um defeito genético (X) ainda não identificado deverá ser o problema inicial. Insulino-resistência e hipertensão arterial essencial 35 Insulino-resistência e hipertensão arterial essencial José Silva Nunes Serviço de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo; Hospital Curry Cabral 1) Hipertensão arterial (HTA) essencial como componente da síndrome de insulinoresistência (IR) A HTA essencial constitui um dos componentes da síndrome de IR, conforme descrito por Reaven em 1988. Contudo, a primeira descrição de aumento dos níveis de insulina na HTA foi efectuada por Welborn na revista "Lancet", em 1966. Vários estudos posteriores demonstraram a associação presente entre os níveis de insulina, não só com os níveis tensionais (uma duplicação nos níveis de insulina associa-se a um aumento médio de 31% nos níveis tensionais sistólicos e de 25% nos diastólicos), mas também com outros factores de risco cardiovascular (triglicéridos, HDL-colesterol, ácido úrico, fibrinogénio, PAI-1, ...). Contudo, só em 1987, Ferrannini demonstrou um aumento do grau de IR, em doentes hipertensos, recorrendo à técnica padrão (clamp euglicémico hiperinsulinémico); foi demonstrado que os doentes hipertensos apresentavam uma redução média de 37% de sensibilidade à insulina, comparativamente aos controlos. Foi também demonstrado que filhos, normotensos, de doentes com HTA essencial apresentam já uma redução média de 15% na sensibilidade à insulina, redução esta semelhante à verificada em filhos, normoglicémicos, de doentes com diabetes mellitus tipo 2. Estes dados comprovam o papel da hereditariedade na transmissão do estado de IR e que este estado precede o aparecimento da HTA. Apesar da correlação comprovada entre IR e HTA, a HTA essencial é uma condição multifactorial e nem todos os doentes com HTA essencial se apresentam com IR, nem todos os doentes com IR têm HTA. A questão que persiste é saber se a IR, em indivíduos geneticamente predispostos, induz o desenvolvimento de HTA ou se IR e HTA são o resultado de um factor etiopatogénico comum que induza as duas condições, eventualmente, com desfasamento temporal. 2) Mecanismos etiopatogénicos Em indivíduos com IR, e geneticamente predispostos, vários mecanismos são sugeridos como tendo um papel etiopatogénico no desenvolvimento da HTA: a) hiperactividade adrenérgica; b) acção anti-natriurética por – aumento da reabsorção de sódio, a nível do tubo contornado proximal – níveis aumentados de aldosterona (secundários à hiperactividade adrenérgica e, possivelmente, devido ao efeito dos níveis aumentados de amilina a nível do sistema renina-angiotensina-aldosterona) 36 Manual sobre Insulino-resistência – redução da secreção de péptido natriurético auricular; c) hiperactividade do eixo hipotálamo-hipófise-suprarrenal; d) hipersensibilidade ao sal ingerido na dieta; e) redução na síntese de prostaglandinas vasodilatadoras; f) vasoconstrição secundária ao aumento do cálcio intracelular (a IR conduz à estimulação da bomba Na+/H+ e à inibição da actividade da Na+-K+-ATPase e da Cálcio-ATPase ). Contudo, embora estes mecanismos possam explicar a elevação dos níveis tensionais, não são os responsáveis pela manutenção crónica daqueles. A HTA mantida deve-se, possivelmente, ao aumento da resistência vascular periférica (RVP) induzida pela acção trófica de vários factores e pela disfunção endotelial. A insulina, bem como vários outros factores de crescimento, actua a nível da parede vascular, resultando na hipertrofia desta e aumento da relação parede / lúmen. Por outro lado, a disfunção endotelial com comprometimento da secreção de substâncias vasodilatadoras, como o óxido nítrico, e aumento na secreção de factores vasoconstritores, como a endotelina, perpetua uma RVP aumentada e subsequente aumento dos níveis tensionais. 3) Implicações na terapêutica da HTA no doente com SIR Se a HTA é induzida pela IR, é óbvio que a melhoria do estado de IR, conduz a uma melhoria da HTA. Estudos têm demonstrado uma redução dos níveis tensionais proporcional à redução do grau de IR, independentemente da redução do peso corporal. A adopção de medidas básicas de terapêutica, como a dieta e o exercício físico, conduzem, por si só, à redução dos níveis tensionais e da insulinémia, em doentes com grau significativo de IR. Além destas medidas, a introdução de terapêutica com biguanidas ou tiazolidinedionas conduz a uma adicional melhoria da sensibilidade à insulina e, assim, favorece a redução dos níveis tensionais. Se, nestes indivíduos, a introdução das medidas básicas de terapêutica para combater a IR e a HTA (dieta, exercício físico e restrição salina), junto com a terapêutica específica para redução da IR, não são suficientes para normalizar os níveis de tensão arterial, há que recorrer à terapêutica com agentes hipotensores. Um dos principais elos de ligação entre a IR e a HTA parece residir na disfunção endotelial. Uma terapêutica hipotensora que melhorasse, também, a função do endotélio pareceria ter um duplo efeito benéfico; tal objectivo é conseguido com os inibidores da enzima de conversão da angiotensina. Em relação aos restantes grupos de agentes hipotensores, existe alguma variabilidade quanto ao nível de interferência sobre o grau de IR, sendo consensual a contra-indicação relativa do uso de diuréticos tiazídicos, nestes doentes. Insulino-resistência e hipertensão arterial essencial 37 38 Manual sobre Insulino-resistência Insulino-resistência e dislipidemia 39 Insulino-resistência e dislipidemia Isabel Palma Serviço de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo; Hospital Geral de Santo António Insulinoresistência e hiperinsulinemia associam-se muitas vezes com outros factores de risco vascular, condicionando um risco elevado de doença coronária. Entre estes factores de risco inclui-se: a obesidade visceral, a hipertensão arterial, a intolerância à glicose, a dislipidemia e as alterações da coagulação. O facto do metabolismo de todas as lipoproteínas estar interrelacionado, leva a que alterações em uma ou duas lipoproteínas expliquem o perfil lipídico que caracteriza a insulinoresistência (fig. 1). Os três componentes major da dislipidemia que ocorre na insulinoresistência são: 1. aumento dos níveis plasmáticos de triglicerídeos (TG). 2. diminuição das lipoproteínas de alta densidade (HDL). 3. alteração na composição da lipoproteína de baixa densidade (LDL) . A hiperinsulinemia e a obesidade central que tipicamente acompanham a insulinoresistência contribuem para a excessiva produção hepática de lipoproteínas de muito baixa densidade (VLDL). As VLDL são constituídas por um núcleo lipídico (80-95% TG e 2-7% colesterol) rodeado por fosfolipidos, colesterol livre e apoproteínas (apo) (B 100, CI, Cll, Clll, e apo E). Então, as alterações metabólicas da insulinoresistência que levam à excessiva produção de partículas VLDL são: 1. aumento dos níveis plasmáticos de Ácidos gordos livres e glicose, os quais regulam a produção de VLDL a nível hepático (aumento da produção de VLDL). 2. aumento dos níveis de TG no fígado, que inibem a degradação de apo B, a qual tem como papel principal transportar lipídeos para fora do fígado. 3. diminuição dos níveis de lipoproteína lípase (LPL). Esta enzima é sintetizada no tecido adiposo e muscular e actua na lipólise das lipoproteínas ricas em TG. A sua diminuição leva a diminuição da "clearance" destas partículas. 4. aumento da síntese de apo CIII (componente apoproteico major das VLDL). Esta apo interfere com a acção da LPL, diminuindo-a e interfere com a captação dos remanescentes VLDL por intermédio dos receptores hepáticos das LDL. Como resultado final temos aumento de lipoproteínas ricas em TG. As HDL são constituídas por 5-10% TG, 15-25% colesterol, 20-30% fosfolipidos e por uma variedade de apoproteínas (apo AI, II, IV, Apo CI, II, III, e Apo E). Apesar dos mecanismos que regulam o metabolismo da HDL não serem completamente conhecidos, a diminuição do potencial aterogénico levada a cabo por estas lipoproteínas é por todos incontestável. 40 Manual sobre Insulino-resistência Os mecanismos que na insulinoresistência podem levar a diminuir as HDL são: 1. alteração da lipólise de partículas VLDL, que impede o transporte de apo e fosfolipidos das lipoproteínas ricas em TG para as HDL. 2. troca de éster de colesterol das HDL por TG das VLDL. 3. aumento da actividade da lípase hepática (aumento da "clearance" das HDL). 4. alteração na função hepática com diminuição da produção de apo A1 e/ou diminuição da secreção hepática de partículas HDL nascentes. As partículas LDL são constituídas por colesterol 40 a 50% (70% do qual está esterificado), 5 a 15% TG e 20 a 25 % de fosfolipidos. A apo característica, quase exclusiva, é a apo B100. As LDL são caracterizadas por heterogenecidade na densidade, tamanho e composição. Vários estudos têm demonstrado que doentes com insulinoresistência têm caracteristicamente partículas LDL pequenas e densas (tipo B), as quais estão depletadas de ésteres de colesterol e enriquecidas de apo B. A associação de insulinoresistência e diâmetro de partículas LDL não se relaciona directamente com os níveis de insulinemia mas com alterações do metabolismo lipídico. Os mecanismos envolvidos na formação das LDL pequenas e densas são: 1. troca de ésteres de colesterol das LDL por TG das VLDL. Produção de partículas LDL ricas em TG que podem sofrer lipólise transformando-se em partículas pequenas e densas. 2. alteração no metabolismo das VLDL, levando à produção de partículas LDL depletadas de colesterol. Vários estudos têm demonstrado que níveis elevados de fibrinogénio e alterações da fibrinólise, são mais frequentes em diabéticos que não diabéticos e que é o estado de insulinoresistência mais que hiperinsulinemia per si que se relaciona com a hiperfibrinogenemia. Os níveis de inibidor do activador do plasminogénio (PAI 1) correlacionam-se com a quantidade de gordura visceral e estão aumentados na insulinoresistência. Todos os componentes da tríade aterogénica (aumento TG, diminuição HDL, LDL tipo B), e as alterações protrombóticas (aumento do fibrinogénio, aumento do PAI -1), estão relacionadas com a insulinoresistência e promovem independentemente o desenvolvimento de aterotrombose Insulino-resistência e dislipidemia 41 42 Manual sobre Insulino-resistência Prevenção e tratamento 44 Manual sobre Insulino-resistência Actividade física (AF) e insulino-resistência (IR) 45 Actividade física (AF) e insulino-resistência (IR) J. L. Themudo Barata Laboratório de Exercício e Saúde da Faculdade de Motricidade Humana de Lisboa Plano e objectivos deste capítulo Dado que este livro se centra na IR em concreto e não na diabetes em geral, não se analisarão as especificidades da AF nos diabéticos, como sejam os necessários ajustes da alimentação, das doses e locais de administração dos fármacos antes da AF, nem os problemas especiais que várias das complicações da diabetes, como as cardiovasculares, o pé diabético, a disautonomia, etc., levantam à prática física. As normas orientadoras em relação à AF nestas situações podem ser encontradas em literatura nacional1 e internacional11. Este capítulo centra-se em 4 pontos: 1. Análise sumaria dos mecanismos directos da AF na sensibilidade à insulina. 2. Análise sumaria dos mecanismos indirectos da AF na sensibilidade à insulina, através dos seus efeitos na composição corporal e na massa gorda. 3. Dado que a IR é o pilar central do síndroma metabólico, cujos outros constituintes também são alvo dos benefícios de prevenção primária e secundária da AF, mencionam-se os efeitos da AF nos outros componentes do síndroma metabólico. 4. Discutem-se esquemas concretos de AFs mais indicadas nestes pacientes. Distinguem-se as vantagens da AF na prevenção primária ou secundária da IR. 1. Efeitos directos da AF na sensibilidade à insulina A AF é determinante na sensibilidade do músculo esquelético à insulina, com as vantagens óbvias que daí resultam. O "Insulin-like effect of exercise" foi referido por John Ivy há mais de uma década. Indivíduos treinados, sejam obesos ou normoponderais, têm insulinémias e concentrações de triglicéridos intramusculares menores que os seus semelhantes sedentários. Está demonstrada uma nítida correlação negativa entre hábitos de AF regular e incidência de diabetes tipo 2, na qual a primeira alteração que surge é a IR. Isto tanto é claro em estudos clássicos, como o Nurses Health Study2 e o Physicians' Health Study3, como em estudos mais recentes4 e mostra a indiscutível importância dum estilo de vida activo na prevenção primária da IR e, portanto, da diabetes tipo 2. Esperam-se para daqui a 2 anos dados de grande impacto do US Diabetes Prevention Program,5 em que numa grande população a promoção de hábitos de AF será comparada com a administração de metformina. 46 Manual sobre Insulino-resistência A captação muscular da glucose do sangue aumenta apenas nas horas seguintes a uma sessão de AF (last bout effect), o que demonstra a necessidade de a AF ser regular, de modo a perpetuar esta acção. Quer a insulina, quer a AF promovem a activação dos GLUT-4, os maiores transportadores transmembranários de glucose, embora ainda não se saiba ao certo se a acção duma e outra sobre os GLUT-4 depende dos mesmos mecanismos intracelulares. Dado que têm efeitos aditivos na captação de glucose, admite-se que os seus mecanismos sejam diferentes6. 2. Efeitos indiretos da AF sobre a IR via acção sobre a gordura corporal A AF é importante na mobilização da massa gorda em geral e sobretudo da gordura abdominal profunda. Por outro lado, a IR é proporcional ao excesso de massa gorda (MG), sobretudo abdominal profunda. São estas razões que levam a afirmar que nos indivíduos com excesso de MG e obesos, estes efeitos indirectos da AF sobre a sensibilidade à insulina são mais sensíveis que os seus efeitos directos, referidos em 1. A descoberta recente da resistina, outra hormona produzida pelos adipocitos, vem consubstanciar estas relações conhecidas de há longo tempo entre obesidade e IR7. A importância da AF regular na manutenção do peso após corrigido, é ainda superior à sua importância na diminuição do peso, como tem sido repetidamente demonstrado8. 3. AF regular e outros constituintes do síndroma metabólico A IR é o pilar central do síndroma metabólico. Não sendo este o tema do presente trabalho, não queremos deixar de mencionar as vantagens provadas da AF regular sobre o perfil lipídico, a HTA, a diabetes de tipo 2 e em factores de risco trombogéneos1. 4. AF necessária e esquemas concretos Os princípios que norteiam a AF na prevenção ou correcção da IR são os mesmos que a norteiam para a promoção da saúde em geral. Os consensos actuais9,10 referem que Mínimos necessários – Grandes benefícios para a saúde podem ser obtidos por pequenas doses de AF diária (ou quase), como 45 minutos de AF ligeira (voleibol recreativo, marcha lenta, etc), 30 minutos de AF moderada (marcha rápida), ou 15 minutos de AF um pouco mais intensa (corrida lenta ou marcha atlética). Daqui se deduz que a intensidade e a duração da AF necessárias são inversamente proporcionais. Esta AF total tanto pode ser contínua como fraccionada ao longo do dia e deve corresponder a um mínimo de 2000 Kcal semanais repartidas nos vários dias, no mínimo de 5. Não se pode dizer que seja pedir muito em termos de tempo, atendendo ao que está em jogo!!!. Em muitos estudos que constataram pouca eficácia do exercício na redução do peso ou da IR, uma razão frequente para esta conclusão é que em muitos casos ele é realizado em doses insuficientes. Actividade física (AF) e insulino-resistência (IR) 47 A marcha tem várias vantagens: é acessível a todos, logisticamente fácil, não tem riscos importantes, nomeadamente é de baixo impacto osteo-articular. Com marcha conseguese fazer trabalho ligeiro, moderado ou intenso. É fácil calcular o dispêndio calórico da marcha com a equação seguinte: Kcal = Peso do indivíduo em Kg x distância em Km X 0,8. Por exemplo, um indivíduo de 90 Kg ao fim de 5 Km terá gasto em média 90 X 5 X 0,8 = 360 Kcal. Equivalentes calóricos para outras formas de AF podem ser preditos por equações similares ou por diversas tabelas11,12. Ligeiras vantagens adicionais na saúde e na condição física podem ser obtidas com o aumento destas cargas, quer em termos de tempo e/ou de intensidade, dado que os benefícios da AF são dose-dependentes até certo limite. Nos indivíduos com excesso de peso ou obesidade, a sua má condição física e/ou comorbilidades da obesidade aconselha intensidades de esforço mais baixas devendose privilegiar a quantidade de AF (duração e regularidade) em detrimento da intensidade. Quando o objectivo é emagrecer, e em termos de marcha rápida, o ideal é que ela seja de 1 hora por dia. A AF e o plano alimentar em conjunto devem proporcionar um défice energético diário de 500 a 1000 Kcal, de modo a ter perdas ponderais semanais de 0,5 a 1 Kg, que são adequadas na maioria dos casos. Papel dos exercícios de força – Idealmente, ao tipo de trabalho anterior devem associar-se, pelo menos 2 vezes por semana, estes exercícios, popularmente designados de musculação, sobretudo nas mulheres devido ao seu maior risco de osteoporose. Quando os exercícios de força se inserem num programa de emagrecimento têm características próprias. Este tipo de trabalho vai complementar os efeitos obtidos pelo treino aeróbio geral11 mas não é imprescindível. AF contínua ou fraccionada? A partir da década de 80 constatou-se que os benefícios sobre a saúde duma AF contínua ou fraccionada ao longo do dia eram iguais. Dados mais recentes do Center for Disease Control dos EUA voltam a valorizar a AF contínua, como se afirmava nas décadas de 60 e 70, sobretudo para emagrecer9. AF espontânea (informal) ou organizada (formal)? A prática de AF programada (programa de marcha, ida ao ginásio, etc.) não dispensa um estilo de vida activo durante o dia, (actividades profissionais, lúdicas e familiares da vida diária, tais como deslocarse a pé no e/ou para o trabalho, passear os animais, bricolage, passatempos familiares activos, etc.), havendo uma relação inversa entre as necessidades de cada uma destas formas de AF, conforme a importância da outra. 48 Manual sobre Insulino-resistência A alimentação no síndrome de insulinoresistência M. João Oliveira Serviço de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo; Hospital Pedro Hispano Nos últimos 30 anos verificou-se uma mudança acentuada nos hábitos alimentares da população portuguesa quer no que diz respeito a valores quantitativos – consumo calórico – quer qualitativos. Portugal (juntamente com a Grécia) é actualmente o país europeu com maior consumo calórico médio diário por pessoa. É ainda de salientar nestes anos, o consumo crescente de proteínas e gorduras animais em contraste com o acentuado decréscimo no consumo do azeite. Paralelamente quase 30% da população portuguesa apresenta um IMC superior a 27 Kg/m21. A alimentação é um elemento crucial no campo da prevenção e tratamento do S. de Insulinoresistência ( e de todos os seus componentes, individualmente). Idealmente esta prevenção e a "educação alimentar" deveriam iniciar-se nos primeiros anos de vida pois, mais tarde, a prescrição de um plano alimentar pode implicar uma alteração radical de hábitos já enraizados. O sucesso a longo termo das chamadas "dietas" é baixo atendendo a que a aderência vai diminuindo com o passar do tempo e é assim essencial "individualizar" e "negociar" em lugar de prescrever. Ou seja, na elaboração de um plano alimentar nunca devem ser esquecidas as preferências alimentares pessoais, certos factores culturais, sociais, educacionais e económicos. Por vezes revela-se suficiente alterar o tipo de alimentação como, por exemplo, conseguir uma redução do consumo de gorduras2. Os objectivos da intervenção nutricional no S. de Insulinoresistência poderão consistir em: – Reduzir o aporte calórico em caso de excesso de peso ou obesidade, contribuindo para a redução da insulinoresistência; – Fraccionar a ingestão alimentar ao longo do dia de forma a proporcionar uma maior saciedade e reduzir as oscilações glicémicas no doente diabético; – Reduzir a ingestão de gorduras e aumentar o consumo de hidratos de carbono complexos (ricos em fibras solúveis, com baixo índice glicémico) reduzindo assim os níveis de glicemia, insulinemia e de lipídeos plasmáticos e o risco de doença cardiovascular3; – Reduzir o consumo de sódio melhorando o controlo da HTA; Na prática: 1. Número de refeições: A alimentação deve ser fraccionada ao longo do dia, evitando longos períodos de jejum alternados com refeições abundantes e densamente calóricas. Geralmente e A alimentação no síndrome de insulino resistência 49 dependendo das necessidades energéticas e da actividade do indivíduo recomendamse 3 refeições principais e 3 ou 4 snacks. É imprescindível repartir a ingestão dos hidratos de carbono por estas refeições. 2. Aporte calórico: A ingestão calórica deverá ser individualizada de acordo com a actividade física e com o índice de massa corporal (IMC). Apesar de ser rara a utilização de dietas de muito baixo valor calórico (menores que 1000 Kcal/dia) sabe-se que a restrição calórica melhora a sensibilidade à insulina ( e o controlo da diabetes - efeito este independente da perda de peso?) e reduz o nível de ácidos gordos livres circulantes4. 3. Composição alimentar: De uma forma simples e elementar a ingestão calórica diária divide-se em: Hidratos de carbono - 50 - 60% do valor calórico total; Proteínas - 15 - 20% do valor calórico total; Lípidos - até 30% do valor calórico total, dos quais os saturados devem ser <= 10% e os polinsaturados <= 10%. Hidratos de carbono Da classe dos hidratos de carbono enfatiza-se a ingestão dos polissacáridos, nomeadamente H.C. complexos ( como cereais, legumes e leguminosas) que pela sua digestão mais lenta conduzem a menores variações da glicemia, produzem um efeito maior de saciedade e concorrem para a diminuição do colesterol LDL. Os monossacáridos e também os dissacáridos caracterizam-se pela sua absorção mais rápida conduzindo a picos de glicemia pós prandiais. Enquanto a glicose e a sacarose estão contra indicados, a frutose e a lactose se ingeridos em quantidades convenientes e associados aos polissacáridos têm pouco efeito na elevação da concentração plasmática da glicose5. Na elaboração dum plano alimentar com vista à prevenção ou tratamento do síndrome de insulinoresistência parece importante atender-se ao índice glicémico dos alimentos – alimentos com baixo índice glicémico estão associados ao aumento do colesterol HDL, aumento da sensibilidade à insulina e redução do risco de aparecimento da diabetes tipo 2. É sabido que a resposta pós-prandial da glicemia e insulinemia depende da quantidade de H.C. ingeridos, da sua velocidade de absorção e também do seu índice glicémico. São exemplos de H.C. com baixo índice glicémico: lentilhas, algumas massas, pão de farinhas não refinadas e os frutos são preferidos aos respectivos sumos6,7,8,9. 50 Manual sobre Insulino-resistência Proteinas As proteinas da dieta são necessárias para a manutenção da massa magra, contudo as proteinas estão continuamente a ser sintetizadas e degradadas e os amino-ácidos resultantes podem ser reciclados, embora de forma incompleta, o que origina que o valor e a ingestão proteica diárias são geralmente superiores ao mínimo necessário. A ingestão recomendada é de 0.8 – 1.0 gr de proteína / Kg peso / dia o que representa 56 gr. de proteína dia num homem de 70 kg ou 11% da energia calórica total numa dieta de 2000 Kcal / dia. Nas crianças e jovens em crescimento e nos idosos o aporte diário eleva-se para 1.0 – 1.25 gr / Kg peso. Em caso de insuficiência renal recomenda-se uma restrição proteica (0.6 – 0.8 gr /kg /dia) que poderá retardar a progressão da doença. A ingestão de proteinas de origem animal terá de ter em conta a possibilidade de aporte simultâneo de gordura animal, nomeadamente de colesterol (com propriedades aterogénicas). Por outro lado, no diabético, a ingestão proteica isolada não conduz a aumento da glicemia plasmática e beneficia a insulino-secreção se conjunta com hidratos de carbono5. Lípidos A restrição da gordura da dieta resulta em perda de peso e restringir as gorduras saturadas (essencialmente gorduras sólidas de origem animal muito ricas em colesterol) para menos de 10% do valor calórico total tem um efeito benéfico no nível de lipidos e na sensibilidade à insulina10. Um estudo realizado em indivíduos saudáveis mostrou que uma dieta rica em gordura monoinsaturada melhora a sensibilidade à insulina quando comparada a uma com predomínio de gorduras insaturadas. Contudo, este efeito benéfico desaparece se a ingestão total de lipidos excede 38% do valor calórico total diário8. É menos evidente como a percentagem das gorduras poliinsaturadas (essencialmente óleos de origem vegetal) duma dieta pode afectar os níveis plasmáticos de lipidos e glicose, contudo é de consenso que esta não ultrapasse 10% do valor calórico total. Logo, as gorduras monoinsaturadas (azeite, óleo de amendoim) devem representar pelo menos 10% do valor calórico da dieta. Os ácidos gordos omega 3 são o principal constituinte dos óleos de peixe de água fria. Reduzem os triglicerídeos e parecem diminuir a trombogenicidade e melhorar a A alimentação no síndrome de insulino resistência 51 actividade plaquetária, contudo elevam o colesteroal LDL e não têm efeito no controlo glicémico. Devem ser utilizados como suplemento apenas naqueles casos em que não se consegue controlar os triglicerídeos11. Alcool Poucas vezes e em pequenas quantidades ou nunca? Sabe-se que a ingestão regular em pequenas quantidades de alcool eleva o colesterol HDL e a secreção de insulina estimulada pela glicose e reduz a gluconeogenese hepática reduzindo a insulinoresistência. Contudo, o alcool é responsável pela elevação dos triglicerideos, implica um maior consumo calórico e um maior risco de hipoglicemias principalmente no diabético insulinotratado. O seu uso deve ser ponderado e criterioso5,12. Micronutrientes - vitaminas e anti-oxidantes Não há necessidade de suplementação vitaminica desde que a dieta seja variada e equilibrada e o seu uso restringe-se a casos específicos de défice ou outros como grávidas, lactantes, lactentes e pessoas em dietas hipocalóricas com ingestão de menos de 1200 Kcal/dia. Os anti-oxidantes como a vitamina E e C e os carotenoides neutralizam os radicais livres prevenindo processos oxidativos de lesão celular como os existentes na aterogenese. A vantagem da sua suplementação por rotina permanece em estudo5. 52 Manual sobre Insulino-resistência Sindrome metabólico – estratégias de pervenção 53 Sindrome metabólico – estratégias de prevenção Elisabete Rodrigues Serviço de Endocrinologia do Hospital S. João - Porto Num contexto internacional pode considerar-se o estado nutricional de grande parte da população dos países ocidentais como sendo bom. À medida que a situação sócioeconómica foi melhorando, também a saúde e o estado nutricional melhoraram, visto que, o acesso aos alimentos tornou-se facilitado, deixando de existir problemas de saúde por défices energéticos ou nutricionais. De facto, a esperança média de vida nunca foi tão elevada como nos dias de hoje. Contudo este padrão de vida elevado nas últimas décadas também criou novos problemas. Actualmente as doenças mais prevalentes nos países industrializados são o cancro e as doenças cardiovasculares, ambas claramente relacionadas com o estilo de vida. O grande aumento, nos últimos anos, destas e doutras doenças crónicas, incluindo o síndrome metabólico, tornou imperativo o desenvolvimento de uma abordagem preventiva destas doenças, além das medidas terapêuticas. O sindrome metabólico consiste no agrupamento no mesmo indivíduo de vários factores de risco cardiovascular, nomeadamente obesidade abdominal, dislipidemia caracterizada por aumento dos triglicerídeos e diminuição do colesterol HDL e hipertensão arterial. O denominador comum a estes factores parece ser a insulino-resistência, e de facto em termos de fisiopatologia do sindrome metabólico tem sido proposto que a insulinoresistência parece ser o defeito primário. Todavia é também possível que a insulinoresistência possa ser secundária, por exemplo à obesidade abdominal. Em geral a contribuição genética para a insulino-resistência é da ordem dos 40% o que significa que os factores ambientes desempenham um papel mais importante que os factores genéticos. Poder-se-á concluir que para o desenvolvimento da insulinoresistência predominam factores ambientes e que a obesidade, particularmente a gordura intra-abdominal desempenha um papel específico. Por outras palavras, na maioria dos casos o sindrome metabólico é originado pelo estilo de vida excessivo das sociedades ocidentais, mas tende a desenvolver-se em indivíduos geneticamente susceptíveis. De facto, cada um dos componentes deste sindrome está relacionado com a dieta: obesidade (balanço entre ingestão e dispêndio energético; densidade energética); hipertensão arterial (obesidade; ingestão de sal); dislipidemia (obesidade; ingestão de gordura). 54 Manual sobre Insulino-resistência Os avanços no conhecimento dos factores genéticos responsáveis pelo sindrome metabólico poderão ajudar na sua prevenção. Porém, de momento, assume crucial importância a promoção de um plano alimentar adequado, e a modificação do estilo de vida com aumento da actividade física e diminuição do sedentarismo, sem os quais não será possível evitar/ tratar a obesidade, que é central no desenvolvimento deste sindrome. A abordagem em termos de prevenção deverá combinar esforços em 3 níveis diferentes: 1. Prevenção universal ou medidas de Saúde Pública (dirigida a toda a população) 2. Prevenção selectiva (dirigida a subgrupos da população com maior risco individual de desenvolver insulino-resistência) 3. Prevenção específica (dirigida a indivíduos de alto risco) Recomendações gerais para a prevenção do sindrome metabólico: – Actividade física regular, de preferência diária – Evitar sobrecarga ponderal, através da adaptação da ingestão calórica ao dispêndio energético; para a maioria das pessoas significa aumentar a actividade física diária e reduzir ingestão calórica. – A ingestão de gordura não deve exceder 30% do valor calórico total; para a maioria das pessoas significa diminuir a ingestão de gordura e tal diminuição deve ser fundamentalmente através da redução de ácidos gordos saturados, os quais não devem ultrapassar 10% da energia ingerida. – A ingestão de fibra deve aumentar para 25-30 g/dia – A ingestão de açúcares refinados deve ser igual ou inferior a 10% da ingestão calórica, especialmente em dietas hipocalóricas – A ingestão de sal deve diminuir . 5-6 g/dia – A ingestão de álcool deve ser moderada ou mesmo abolida – Deve aumentar o consumo de hidratos de carbono complexos (pão, massa, arroz, batata) – Deve consumir-se diáriamente alimentos de todos os grupos da pirâmide alimentar – Evitar modos de confecção com gordura (ex. fritos, molhos) – A ingestão diária deve ser repartida por 3 refeições principais e 2 ou mais snacks Sindrome metabólico – estratégias de pervenção 55 56 Manual sobre Insulino-resistência Terapêutica farmacológica 57 Terapêutica farmacológica M. Helena Ramos Serviço de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo; Hospital Geral de Santo António - Porto Devido à estreita correlação entre insulinoresistência e hiperinsulinemia, devemos utilizar como terapêutica farmacológica, agentes que reduzam aumentem ou melhorem a acção intracelular da insulina e agentes que reduzam a hiperglicemia. Dentro destas acções, podemos dispôr de três tipos de fármacos – biguanidas (metformina) – inibidores da _ glicosídase (acarbose) e – tiazolidinedionas. Biguanidas Desta classe farmacológica, a única de que dispomos actualmente é a metformina comercializada sob as designações de: "Risidon" – cloridrato de metformina – 850 mg/cp "Stagid" – embonato de metformina – 700 mg/cp_ 280 mg metformina "Glucophage" – cloridrato de metformina – 500 mg/cp A metformina tem vários mecanismos de acção de que se destaca a diminuição da produção hepática de glicose, redução do peso corporal e do hiperinsulinismo acompanhado de diminuição do inibidor do activador do plasminogénio (PAI – 1) e ainda a redução dos triglicerídeos, colesterol total e LDL e aumento do colesterol HDL, o que se torna altamente benéfico no tratamento da dislipidemia que acompanha a insulinoresistência. A metformina está contra-indicada em casos de cetose, doença grave intercorrente, cirurgias, traumatismo grava, gravidez, aleitamento, insuficiência hepática, renal, respiratória ou cardíaca. No caso de exames radiológicos com contraste, deve suspender-se 48 horas antes da sua realização por risco de acidose láctica. Os efeitos laterais são gastro-intestinais como diarreia, náuseas, sabor metálico, má absorção de vitamina B12 e folatos em terapêuticas muito prolongadas e com deficiente aporte nutricional e muito raramente acidose láctica. Recomenda-se começar a terapêutica com uma dose baixa a seguir às principais refeições, que se pode aumentar progressivamente até à dose máxima de 2 a 2,5 g/dia. Inibidores da glicosídase Podemos dispôr da acarbose em doses de 50 e 100 mg/cp ("Glucobay 50" e Glucobay 100") e do miglitol nas mesmas doses ("Diastabol 50" e Diastabol 100"). 58 Manual sobre Insulino-resistência O seu mecanismo de acção permite atenuar as elevações da glicemia póst-prandial, diminuindo o estímulo pancreático e consequentemente o hiperinsulinismo. Como efeitos laterais apontam-se essencialmente os gastro-intestinais como dores abdominais, meteorismo, flatulência e por vezes diarreia. Aconselha-se começar com uma dose baixa (50mg) no início duma refeição principal que se vai aumentando semanalmente de acordo com as necessidades terapêuticas até um máximo de 300 mg/d. Estão contra-indicados em doentes com doença inflamatória intestinal, ulceração do cólon, obstrução intestinal, hérnias abdominais, gravidez e aleitamento. Tiazolidinedionas São agentes sensibilizadores da insulina, estando o seu mecanismo de acção relacionado com o receptor gama activado de proliferação dos peroxizomas (PPAR_) de que são agonistas. O PPAR_ é um receptor nuclear que se expressa sobretudo no tecido adiposo e em menor grau no músculo liso, fígado e outros tecidos. Actuam formando um complexo com o receptor do retinóide X aumentando a transcrição de vários genes sensíveis à insulina. Este mecanismo de acção induz a utilização de glicose e ácidos gordos pelo adipócito, promovendo a lipogénese. Aumentam a glicogénese e a utilização periférica da glicose, podendo ainda reduzir a produção hepática da glicose. Todas estas acções contribuem para a redução da resistência à insulina. Conhecem-se vários compostos químicos deste grupo tais como a troglitazona, rosiglitazona, pioglitazona e outros. A rosiglitazona está comercializada no nosso país com a designação de Avandia na dose de 4 mg. Ao contrário da troglitazona, não interfere com qualquer das enzimas do citocromo P450. Embora o risco da doença hepática seja baixo, é recomendável vigilância analítica da função hepática. Como efeitos laterais, temos cefaleias, dores musculares e retenção de líquidos. Pode aumentar o peso como consequência do aumento de apetite que provoca. Conclusões Conclusões 61 Conclusões Helena Cardoso Serviço de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo; Hospital Geral de Santo António É preciso lançar a semente.... E nós médicos temos a obrigação de a lançar e mais do que tratar, devemos prevenir, educar, mostrar as atitudes a tomar e as razões para o fazer. Para sermos eficazes nas nossas prescrições temos de explicar os motivos, falar dos trabalhos que levaram a certas conclusões e daí a derterminadas prescrições. O Grupo de Estudos da Insulino-resistência (GEIR) da Sociedade Portuguesa de Endocrinologia Diabetes e Metabolismo assume essa obrigação e lança este manual com o objectivo de sensibilizar os colegas para a Síndrome Metabólica e para todo o risco cardiovascular que lhe está associado, para as manifestações desta síndrome e para a sua identificação precoce, para a sua prevenção. Tentar com um imenso esforço impedir os estragos que todo um estilo de vida da sociedade actual provoca é tarefa muito dura. É um trabalho árduo e inglório. Tratar as sequelas desta síndroma, os pós-enfartes, as sequelas dos acidentes vasculares cerebrais é desgastante. É a chamada micro-intervenção. Não podemos porém esquecer-nos que só macro-inervenções poderão melhorar este estado de coisas. Devemos pois sentirmo-nos mais próximos do poder e tentar intervir no sentido de levar a medidas globais que tenham como objectivo mudar o estilo de vida actual. E assim, sempre que qualquer um de nós possa intervir, tem a obrigação moral e social de o fazer. O GEIR está aberto a todos os colegas que connosco queiram colaborar... Índice bibliográfico 63 Índice bibliográfico Insulino-resistência. O que é? Manuela Carvalheiro Himsworth HP, Kerr RB. Insulin-sensitive and insulin-insensitive types of diabetes mellitus. Clin Sci 4:119152, 1939 Consensus Development Conference on Insulin Resistance. ADA. Diabetes Care, 21: 310-314, 1998 Reaven GM. Role of insulin resistance in human disease. 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