Transcript
Dr. med. Hans-Dieter Hüwer Kinder- und Jugendarzt
PRAXIS
œ Spessartstraße 27 D-63505 Langenselbold ' Telefon 06184/62002 Ê Telefax 06184/62003  eMail
[email protected]
Arbeitsbereich Lernen Verhalten Aufmerksamkeit Verhaltenstherapie nach Dr. Jansen œ Spessartstraße 25
Hämophilie A Faktor VIII-Mangel, Inzidenz 1:10.000, X-chromosomal rezessiv, schon im Talmud erwähnt; Gen an der Spitze des langen Arms des X-Chromosoms (Xq28), 186 kB mit der 26 Exons (5%) und 25 Introns (95%), mRNA von ca. 9000 Nukleotiden, Protein mit 2332 Aminosäuren, Glykoprotein von 256 kD mit mehreren Domänen: schwere Kette mit den Domänen A1 und A1 verbunden über die BDomäne mit der leichten Kette (Domänen A3, C1 und C2); viele verschiedene Mutationen des Gens sind bekannt, häufigste Variante: Inversion im Intron 22 (45 bis 50% der Betroffenen) Synthese in der Leber, zirkuliert im Blut an von-Willebrand-Faktor gebunden (Schutz vor Proteolyse, Stabilisierung), Plasmahalbwertzeit 8 bis 12 Stunden; Aktivierung durch Thrombin und auch Faktor Xa durch Ausbildung von Heterodimeren aus der schweren Kette mit variablem Anteil der B-Region und der leichten Kette; Inaktivierung durch Faktor Xa, Thrombin und aktiviertes Protein C Funktion: Faktor VIIIa beschleunigt (im Komplex mit Phospholipiden und Calcium) die aktivierende 9 Wirkung von Faktor IXa auf den Faktor X um das 10 fache; klinische Bedeutung: keine Störung des primären Gefäßverschlusses durch Thrombozyten, jedoch fehlende Stabilisierung dieses Thrombus durch Ausbildung eines Fibringerinnsels. Hämophilie B: Faktor IX-Mangel, Inzidenz 1: 100.000, X-chromosomal rezessiv, auf dem langen Arm des X-Chromosoms (Xq27), 34 kB mit 8 Exons und 7 Introns, einkettiges Glykoprotein von 57 kD aus 415 Aminosäuren, Plasmahalbwertzeit 24 bis 32 Stunden, Aktivierung durch Faktor VIIa oder Faktor
Klinik: Je nach genetischer Variante gibt es verschiedene Schweregrade abhängig vom Blutspiegel des Faktor VIII. Spontanblutungen bei Konzentrationen <1%, Restaktivität von 2% bis 5% Blutungen bei leichten bis mittleren Verletzungen, Restaktivität von 5% bis 25% für zu Blutungen bei größeren Operationen, keine Spontanblutungen, Restaktivität 25% bis 50% "Subhämophilie" in der Regel keine Symptome und nur auffällig bei Gerinnungsdiagnostik. Gelenkblutungen (Knie, Ellenbogen, Sprunggelenke, Schulter, Hüftgelenke, Handgelenke), Gefahr der Ausbildung einer Arthropathie. Hautblutungen, solange oberflächlich nicht sehr problematisch. Intrakranielle und intrazerebrale Blutungen, gefürchtet, aber selten (meist bei Geburt) Muskelblutungen: problematisch M. psoas (wegen N. femoralis), Mundboden, Rachen, Kehlkopf Diagnose: typisch Verlängerung der aPTT bei zugleich unauffälliger Prothrombinzeit (PTZ = Quick), Faktorenbestimmungen, gegebenenfalls genetische Untersuchungen
Differentialdiagnose: von-Willebrand-Jürgens-Syndrom, Faktor XI-Mangel, Faktor XII-Mangel; VitaminK-Mangel, Verbrauchskoagulopathien, Lebererkrankungen, Thrombopenien (z.B. ITP), Vaskulitiden (z.B. Morbus Schoenlein-Henoch) usw. von-Willebrand-Jürgens-Syndrom: autosomal dominant, großes Glykoprotein im Multimeren von 500 bis 10.000 kD, bewirkt Plättchenadhäsion und Thrombusformation an der Blutungsstelle, stabilisiert Faktor VIII; Symptome: Schleimhautblutungen, Nasenbluten, Blutungen nach Zahnextraktion, Menorrhagien, mit unterschiedlicher Ausprägung da verschiedene Subtypen (Multimerenanalyse)
Behandlung: ®
DDAVP (Minirin ) i.v., s.c. oder intranasal, nur bei milden Formen der Hämophilie: bewirkt wahrscheinlich Freisetzung des Faktors VIII aus den Endothelzellen des Lebersinusoide, rasches Nachlassen der Wirkung (Tachyphylaxie) Faktorensubstitution: a) Prophylaktische Dauertherapie, b) Bedarfsbehandlung (wird bei Kindern nicht durchgeführt) Erforderliche Faktorenspiegel bei Kindern bei ca. 30% (vor erneuter Substitution), vor Operationen (50% -) 80% bis 100% Mittlere Dosis bei Kindern mit schwerer Hämophilie 20 bis 30 IE/kg KG dreimal/Woche Zukunft: Gentherapie Probleme der Behandlung: Virusinfektionen (HBV, HCV, HIV; Parvovirus B19) durch Virusinaktivierung bzw. durch gentechnologisch hergestellte (rekombinante) Faktorenkonzentrate vermeidbar. Antikörper/Inhibitoren: abhängig von Schweregrad der Erkrankung und Art der Mutation, betrifft etwa 50%, Kennzeichen: nicht angemessener Faktoranstieg nach Transfusion, Unwirksamkeit der Therapie nach Blutung, verminderte Halbwertzeit des Faktors; Bethesda-Test: Inkubation von verdünnter in Patientenplasma mit gepooltem Normalserum; Behandlung: hochdosierte Faktor VIII Gabe, Umgehung von Faktor VIII durch Gabe von aktivierten Prothrombin-Komplex-Konzentraten oder aktiviertem Faktor VII (Faktor VIIa), Induktion von Immuntoleranz (gelingt in 60% bis 90%) Die in Deutschland zugelassenen Faktor-VIII-Konzentrate Faktor-VIII-Konzentrate
Zusammensetzung
Hersteller/Vertreiber
Haemate HS Beriate Bioclate Helixate Monoclate-P Immunate STIM plus Hemofil M Recombinate Kogenate Haemoctin SDH Profilate Faktor VIII SDH Intersero Octanate ReFacto
pd F VIII, vWF, Albumin pd F VIII r F VIII, Albumin r F VIII, Albumin pd F VIII, Albumin pd F VIII, vWF, Albumin pd F VIII, Albumin r F VIII, Albumin r F VIII, Albumin pd F VIII pd F VIII, vWF, Albumin pd F VIII, vWF pd F VIII, vWF r F VIII
Centeon Pharma Centeon Pharma Centeon Pharma Centeon Pharma Centeon Pharma Baxter Hyland-lmmuno Division Baxter Hyland-lmmuno Division Baxter Hyland-lmmuno Division Bayer Vital Biotest Grifols Intersero Octapharma Wyeth
Präparate zur Therapie von Inhibitoren Präparate
Zusammensetzung
Hersteller
NovoSeven r F VII a Novo Nordisc FEIBA S-TIM 4 aktivierte Faktoren II, VII, IX, X Baxter Hyland-lmmuno-Division pd = plasma derived — vWF = von-Willebrand-Faktor — r = rekombinanter — F = Blutgerinnungsfaktor
Zusammenfassung: Die Hämophilie A in ihrer schweren Verlaufsform ist aufgrund der massiv gesteigerten Blutungsneigung eine lebensbedrohliche Erkrankung. Typische Symptome sind spontane Gelenks- und Muskelblutungen. Besonders gefürchtet sind Hirnblutungen. Die Therapie besteht in der regelmäßigen Gabe eines Gerinnungskonzentrates und Substitution des fehlenden Gerinnungsfaktors. Wesentliches Problem der Therapie ist die Entwicklung von Hemmkörpern. Unter der Therapie können betroffene Kinder, von den regelmäßigen Injektionen abgesehen, ein normales Leben führen.
