Klassifikation Primärer (angeborener) Immundefekte – Stand 2015 V

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Klassifikation Primärer (angeborener) Immundefekte – Stand 2015 V. Wahn Klinik für Pädiatrie m.S. Pneumologie und Immunologie Virchow-Klinikum der Charité Augustenburger Platz 1 13353 Berlin Die Klassifikation primärer Immundefekte wird in mehrjährigen Abständen als Report einer wissenschaftlichen Arbeitsgruppe der International Union of Immunological Societies (IUIS) publiziert. Im deutschsprachigen Update werden die neuesten Änderungen dargestellt, basierend auf der Arbeit von Picard C et al. (2015). Gegenüber 2014 sind 34 neue Immundefekte integriert worden. Das Gliederungskonzept von 2014 wurde geringfügig verändert. Warum einige Defekte nicht mehr aufgeführt werden, ist nicht ganz plausibel. Nach Auffassung des Autors sind sie als Immundefekte gut definiert und sollten in der Klassifikation enthalten sein. Sie werden mit ??? gekennzeichnet. Gene sollten eigentlich in Kursivschrift gekennzeichnet sein. Darauf wurde der Einfachheit halber verzichtet. Sofern verfügbar, wird der Name der Gene in den Spalten 1 oder 2 erläutert. Tabelle 1. Übersicht. Einteilung der Immundefekte gemäß IUIS Klassifikation (2015) 1. Kombinierte T- und B-Zell-Immundefekte incl. SCID 2. Kombinierte T- und B-Zell-Immundefekte mit syndromalen Eigenschaften 3. Immundefekte, bei denen der Antikörpermangel im Vordergrund steht 4. Störungen der Immunregulation 5. Defekte der Phagozytenzahl und/oder -funktion 6. Defekte der intrinsischen und natürlichen Immunität (innate immunity) 7. Autoinflammatorische Erkrankungen (hier nicht berücksichtigt) 8. Komplementdefekte 9. Phänokopien (Differentialdiagnosen) primärer Immundefekte Autoinflammatorische Erkrankungen (Punkt 7) präsentieren sich klinisch nicht unter dem Leitsymptom der vermehrten Infektanfälligkeit, und werden daher an dieser Stelle im Gegensatz zur IUIS weiterhin nicht erwähnt. Hier wird auf die Originalliteratur verwiesen. 1 Tabelle 2: Kombinierte Immundefekte (ohne syndromale Veränderungen) Bezeichnung 1. SCID (T-B+)* X-chromosomal (c Defekt) Pathogenese/Gendefekt Vererbung Besondere Merkmale Autosomal rezessiv (JAK3 Defekt) Mutationen in -Kette der XL IL-2,4,7,9,15,21Rezeptoren Mutationen im JAK3-Gen, AR kodiert für Januskinase IL-7R Defekt AR CD45 Defekt Mutationen im IL7R-Gen Mutationen im PTPRC- AR Gen, CD45-Defekt CD3-Defekt Mutationen im CD3-Gen AR Normale NK-Zellen Keine  T-Zellen CD3-Defekt Mutationen im CD3-Gen AR Normale NK-Zellen Keine  T-Zellen CD3-Defekt Mutationen im CD3-Gen AR Normale NK-Zellen Keine  T-Zellen Coronin 1A-Defekt Mutation im Coronin 1A- AR Gen 2. SCID (T-B-) (i) DNA-Rekombinationsdefekte RAG-1 (recombination Mutationen im RAG1-Gen activating genes) Defekt RAG-2 Defekt Mutationen im RAG2-Gen AR AR DCLRE1C (DNA cross-link Mutationen im Artemis- AR repair 1C, = Artemis)-Defekt Gen, Defekt im DNARekombinase Reparatur Protein, defekte VDJRekombination DNA PKcs (DNA-dependent Mutation im PRKDC-Gen, AR protein kinase catalytic Defekt im DNA PKcs subunit) Defekt Rekombinase Reparatur Protein Cernunnos/XLF Defekt Mutation bei Cernunnos AR DNA-Ligase IV Defekt Mutation bei LIG4 AR Stark verminderte Anzahl auch an NK Zellen Stark verminderte Anzahl auch an NK Zellen Normale Anzahl an NK Zellen Normale Anzahl an -T- Zellen Thymus vorhanden, aber kein Output von TZellen; EBV-induzierte Lymphoproliferation Störung bei der VDJ Rekombination Störung bei der VDJ Rekombination Radiosensitiv: Erhöhte Sensitivität gegenüber ionisierenden Strahlen Radiosensitiv; Gestörte VDJ-Rekombination, Mikrozephalie, Entwicklungsdefekte. Autoimmunität und Granulome möglich Radiosensitiv; Gestörte VDJ-Rekombination, Mikrozephalie, Entwicklungsdefekte. Radiosensitiv; Gestörte VDJ-Rekombination, Mikrozephalie, Entwicklungsdefekte. 2 Retikuläre Dysgenesie, mitochondrialer AK2(mitochondriale Adenylatkinase) Defekt Adenosindesaminase (ADA) Mangel Mutationen im AK2-Gen, AR Defekte Reifung von T- und B-Zellen und myeloischen Zellen (Stammzelldefekt) Tund B-Zelldefekte AR aufgrund von toxischen Metaboliten (z.B. dATP, Sadenosylhomocystein) in Folge eines Enzymmangels Neutropenie, Taubheit t.w. NK-Zellen vermindert. Skelettveränderungen im Bereich costochondraler Verbindungen, Leberund ZNS-Symptome möglich, Harnsäure normal. Cave: Milde late onset Variante möglich mit späteren und milderen Symptomen Kombinierte Immundefekte (CID), oft weniger gravierend als ein SCID DOCK2 (dedicator cytokinesis 2) Defekt of Mutationen bei DOCK2 AR (nötig für RAC1 Aktivierung, Aktinpolymerisation, T-ZellProliferation u.a.) CD40-Ligand Mangel (X- Mutationen im CD40- XL chromosomales Hyper IgM Ligand-Gen (TNFSF5 = CD Syndrom) 154), gestörte Signalübertragung in Bund dendritischen Zellen, gestörter Switch-Vorgang CD40 Mangel Mutationen im CD40-Gen, AR gestörte Signalübertragung in B- und dendritischen Zellen ICOS Defekt Mutationen bei ICOS, AR einem induzierbaren kostimulatorischen Molekül auf T-Zellen Mutationen im Gen für AR CD3 CD3 Defekt CD8 Defekt ZAP-70 Defekt Mutationen bei CD8A AR (CD8 Gen) Mutationen im ZAP-70 AR Kinase-Gen. ZAP-70 ist ein wichtiges mit der -Kette assoziiertes Signaltransduktions- NK-Anzahl normal, aber Funktion gestört. Niedrige PHA-Reaktion, niedrige TREC, gestörte Reaktionen auf IFN Neutropenie, Thrombozytopenie, hämolytische Anämie, Gastrointestinal& Leberbeteiligung, opportunistische Infektionen. Cave: IgM kann normal sein Neutropenie, Gastrointestinal& Leberbeteiligung, opportunistische Infektionen Cave: IgM kann normal sein Pathologische Infektanfälligkeit, Autoimmunität. Granulome möglich Reduzierte Expression des T-Zell-Rezeptors. Einzelfälle mit Autoimmunität CD8 stark reduziert oder fehlend CD8-Zellen vermindert, CD4 normal. Einzelfälle mit Autoimmunität 3 element in T-Zellen Mutationen im TAP-1-Gen. AR Keine Expression von MHC I MHC Klasse I Defekt MHC Klasse I Defekt MHC Klasse I Defekt MHC Klasse I Defekt MHC Klasse Gruppe A II Defekt, MHC Klasse Gruppe B II Defekt, MHC Klasse Gruppe C II Defekt, MHC Klasse Gruppe D II Defekt, ITK (IL2 induzierbare Tyrosinkinase) Defekt Mutationen im TAP-2-Gen Mutationen im TAPBP (Tapasin)-Gen Mutationen im B2M-Gen. Keine Expression von MHC I. ß2-Mikroglobulin ist Bestandteil des MHC IKomplexes, aber auch von CD1a-c) Mutationen im Transkriptionsfaktorgen für MHC Klasse-II Moleküle (hier CIITA) Mutationen im Transkriptionsfaktorgen für MHC Klasse-II Moleküle (hier RFXANK) Mutationen im Transkriptionsfaktorgen für MHC Klasse-II Moleküle (hier RFX5) Mutationen im Transkriptionsfaktorgen für MHC Klasse-II Moleküle (hier RFXAP) Mutation im ITK-Gen, nötig für T-Zell-Aktivierung AR AR AR Sinopulmonale Infektionen, Granulome, Hypoproteinämie AR AR Gedeihstörung, Durchfälle, Atemwegsinfektionen. CD4 oft vermindert „ AR „ AR „ AR EBV-assoziierte Lymphoproliferation wie bei XLP, Lymphome EBV-Infektion, Lymphom, andere virale GIund Atemwegsinfektionen. CD4 und RTE vermindert (recent thymic emigrants) T- und NK-Zellen ,IgM , IgE , Eosinophilie, ähnlich wie Hyper-IgESyndrom, Atopie, Neigung zu schweren kutanen bakteriellen und Virusinfektionen sowie Malignomen T-Zellen und –funktion vermindert, Repertoire eingeschränkt. HPV Infektionen, Lungengranulome, Mollusca contagiosa, Lymphome MAGT1 (magnesium Mutation bei MAGT1, XL transporter protein 1) Defekt dadurch gestörter Mg-Flux und gestörtes TZRSignalling DOCK8 Defekt Mutation im DOCK8-Gen CD8 vermindert, CD4 normal. Vaskulitis, Pyoderma gangraenosum ” ” AR RhoH (ras homolog gene Mutation im RHOH Gen, AR family member H) Defekt kodierend für eine atypische Rho GTPase, einem Signaltransduktionselement in diversen Zellen 4 MST1 (macrophage Mutation bei STK4, einer AR stimulating 1) Defekt Serin/Threonin-Kinase. Terminal differenzierte Effektor Memory Zellen (TEMRA) vermindert, naïve T Zellen vermindert mit eingeschränkten T Zell Repertoire in der TEMRA Population, gestörte T Zell Proliferation TCR Defekt Mutation bei TRAC, Fehlen AR der TZR--Kette. Alle CD3 T Zellen tragen TZR, T Zell-Proliferation gestört LCK (Lymphozyten- Mutation im Gen für eine AR spezifische Tyrosinkinase) proximale Tyrosinkinase. Defekt Bei normalen T-Zellzahlen CD4+ T Zell Lymphopenie, niedrige Treg, eingeschränktes T Zell Repertoire, gestörtes TZR Signalling MALT1 (Mucosa-associated Mutation bei MALT1, einer AR lymphoid tissue protein-1) Caspase-ähnlichen Defekt Cysteinprotease, die für die NFkB Aktivierung benötigt wird. T-Zell-Proliferation gestört. CARD11 (Caspase Defekt im CARD11 Gen. AR recruitment domain) Defekt Teil des „Signalosoms“, nötig für NFkB Aktivierung BCL10 (B-cell lymphoma) Defekt im BCL10 Gen. Teil AR Defekt des „Signalosoms“, nötig für NFkB Aktivierung IL-21 Defekt Mutation im IL-21 Gen AR IL-21R Defekt Defekt des IL-21R, der AR zusammen mit der gemeinsamen -Kette IL-21 bindet OX40 (CD134) Defekt Defekt bei OX40 AR (TNFRSF4), einem wichtigen kostimulatorischen Molekül auf aktivierten T-Zellen. Rezidivierende bakterielle, virale und Candida Infektionen; intermittierende Neutropenie; EBVgetriggerte Lymphoproliferation, Lymphom, angeborene Herzfehler, Autoimmunzytopenien; HPV Infektion Rezidivierende virale, bakterielle und Pilzinfektionen, Immundysregulation, Autoimmunität, Diarrhöe IgG und IgA normal, IgM möglicherweise . Rezidivierende Infektionen, Immundysregulation, Autoimmunität, Diarrhöe Bakterielle, Pilzvirale Infektionen und T- und B-Zell-Anzahl möglicherweise normal, Störung bei Funktion. Bakterielle Infektionen, PCP Bakterielle und virale Infektionen, Candidiasis, Gastroenteritis Niedrige B-Zellen, Hypogammaglobulinämie. Schwere früh manifeste Colitis Tund B-Zellen möglicherweise normal, sehr spezifische Funktionsdefizite. Anfälligkeit für PCP und Cryptosporidien, Cholangitis Kaposi-Sarkom. Gestörte Immunität gegenüber HHV8. Bund T-Zell Zahl normal. 5 IKBKB Defekt (IB Kinase β) Defekt bei IKBKB, welches AR die IkB Kinase 2 kodiert, eine wichtige Komponente im NF-κB Aktivierungsweg. LRBA (lipopolysaccharide responsive beige-like anchor protein) Defekt CD27 Defekt NIK (NF-κB-inducing kinase) Defekt CTPS1 (CTP Synthase 1) Defekt Omenn Syndrom (Phänotyp bei diversen Defekten) Klinischer Phänotyp des SCID! Bakterielle, virale und Pilzinfektionen. Keine regulatorischen, keine  T-Zellen. BZellen normal. Aktivierung von B- und T-Zellen aber gestört. Mutation bei LRBA. CD4- AR Rezidivierende und B-Zellen vermindert. TInfektionen, chronischZell Dysregulation. entzündliche Hypogammaglobulinämie Darmerkrankung, Autoimmunität, EBV Infektion Mutation bei CD27, einem AR EBV-induzierte Mitglied der TNF-R Hypogammaglobulinämi Superfamilie (TNFRSF7), e und Symptome, HLH. nötig für die Generierung Aplastische Anämie, und Aufrechterhaltung der Lymphom. Keine T Zell Immunität. Memory B-Zellen. Niedrige iNKT Zellen. Mutation im NIK-Gen AR Infektionen mit MAP3K14 Bakterien, Viren, Kryptosporidien. TZellen normal, B- und geswitchte Memory BZellen , NK-Zellen  Mutation bei CTPS1, CTP AR Infektionen mit VZV und Synthase 1, nötig für TEBV, bakterielle Zell-Aktivierung Infektionen, EBVgetriggertes NHL. Bund T-Zellen sowie Ig möglicherweise normal. Hypomorphe Mutationen Nach Erythrodermie, im RAG1/2-Gen, bei Defekt Eosinophilie, hohes IgE, IL7R ADA, Artemis, andere Ig , Hepatosplenomegalie, RMRP, DNA-Ligase IV, cLymphadenopathie Kette, AK2-Defekt oder DiGeorge-Syndrom 6 Tabelle 3: Kombinierte Immundefekte mit assoziierten oder syndromalen Eigenschaften 1. Angeborene Thrombozytopenie Wiskott-Aldrich Syndrom Mutationen im WASP- XL (WAS) Gen; zytoskeletaler Defekt, der Hämatopoese betrifft. Progressiver Verlust der anti-CD3 induzierten Proliferation, Mangel an IgM und Polysaccharidantikörpern bei erhöhtem IgA und IgE. WIP (WAS interagierendes Mutationen im WIPF1-Gen, Protein) Defekt Störung beim Zytoskelett und der immunologischen Synapse 2. DNA-Reparatur-Defekte Ataxia teleangiectatica Mutation im A-T -Gen (Louis-Bar-Syndrom) (ATM); Störung des Zellzyklus; führt zu chromosomaler Instabilität. Variable Störungen bei IgG-Subklassen, IgA und IgE, spezifischen Antikörpern. Vermehrung des monomeren IgM. Selten Hyper-IgM ??? Ataxia-ähnliche Hypomorphe Mutationen Erkrankung (ATLD) im Mre11-Gen (kodiert für DNA Reparaturenzym) Nijmegen breakage Defekt in NBS1 (Nibrin); syndrome Störung des Zellzyklus und der DNA Reparatur. Oft IgA, IgE und IgGSubklassen  Bloom Syndrom Mutation im BLM: RecQähnliche Helicase ICF1 Syndrom (Immundefekt mit Centromer-Instabilität und facialen Auffälligkeiten) AR Thrombozytopenie; kleine funktionell defekte Plättchen; Ekzeme; Lymphome; Autoimmunerkrankunge n. IgA-Nephropathie. Bakterielle und virale Infektionen. Die XL Thrombozytopenie ist eine milde Variante des WAS. Selten X-chromosomale Neutropenie, hervorgerufen durch Mutation in GTPasebindender Domäne WAS-ähnliche Symptome AR Ataxie; Teleangiektasien; Erhöhtes alpha 1Fetoprotein. Lymphoretikuläre und andere Malignome, Radiosensitivität, Chromosomale Instabilität. AR Mäßig ausgeprägte Ataxie, stark radiosensitiv AR Mikrozephalie, Vogelähnliches Gesicht, Lymphome; Radiosensitiv; chromosomale Instabilität AR Chromosomale Instabilität, radiosensitiv, Knochenmarksinsuffi-zienz, Leukämie, Lymphome, Minderwuchs, Vogelkopfgesicht, Lichtempfindlichkeit, Teleangiektasien Faciale Dysmorphie, Makroglossie, bakterielle und opportunistische Infektionen, Malabsorption. Hypogammaglobulinämie, Mutation bei DNA- AR Methyltransferase DNMT3B, führt zu defekter DNA-Methylierung 7 ICF2 Syndrom (Immundefekt mit Centromer-Instabilität und facialen Auffälligkeiten) Mutation bei ZBTB24. AR Möglich: Hypogammaglobulinämie, T-Zell Defekt PMS2 (PMS1 homolog 2) Mutation bei PMS2, was zu AR Defekt Defekten bei den Klassenswitch-induzierten DNA-DoppelstrangbruchReparaturen führt RNF168 (ring finger protein Mutation im RNF168 Gen, AR 168) Defekt (RIDDLE- was zu gestörter Reparatur Syndrom) von DNA-Strangbrüchen führt. Leichte Verminderung von IgG, IgM oder IgA. MCM4 (minichromosome Mutationen im MCM4 Gen, AR maintenance complex das an DNA Replikation component 4) Defekt und Reparatur beteiligt ist 3. Thymusdefekte mit zusätzlichen Anomalien DiGeorge Syndrom Defekt, der zu 90% die (Chromosom 22q11.2 ThymusEntwicklung Mikrodeletions-Syndrom) betrifft, ausgelöst durch 3 Mb Mikrodeletion 22q11.2 oder heterozygote Mutation beim Transkriptionsfaktor TBX1, lokalisiert innerhalb der Deletionsregion. teils niedrige Antikörper, teils T-Zell-Funktion  Faciale Dysmorphie, Hypogammaglobulinämie, Makroglossie, bakterielle und opportunistische Infektionen, Malabsorption Hyper-IgM-Phänotyp. BZellen . Rezidivierende Infektionen, Café-au-laitFlecken, Lymphome u.a. Tumoren Kleinwuchs, leichte neurologische Störungen, Mikrozephalie, leichte faciale Dysmorphie, Radiosensitivität Infektionen mit verschiedenen Herpesviren, Kleinwuchs, Nebenniereninsuffizienz. Niedrige NK-Zellen De novo Hapl oinsu ffizie nz oder AD Hypoparathyroidismus: Conotrunkale Fehlbildungen, velopalatale Störungen; Auffällige Facies; Entwicklungsdefizite. Selten Deletion bei 10p. Schwerer T-Zell Defekt nur bei < 5% der Pat. CHARGE Assoziation Deletionen oder De Kolobom, Herzfehler, Mutationen im novo Choanalatresie, Transkriptionsregulator Hapl Retardierung, genitale und CHD7 oinsu Ohr-Anomalien. Einzelne ffizie Patienten mit Tnz Lymphopenie, SCIDoder ähnlichem Bild und AD niedrigen TREC CHARGE Assoziation Deletionen oder De Kolobom, Herzfehler, Mutationen novo Choanalatresie, Transkriptionsregulator Hapl Retardierung, genitale und SEMA3E oinsu Ohr-Anomalien. Einzelne ffizie Patienten mit Tnz Lymphopenie, SCIDoder ähnlichem Bild und AD niedrigen TREC Winged Helix (nude) Defekt Defekt beim AR Alopezie, Nageldystrophie, = syndromaler SCID Transkriptionsfaktor schwere Infektionen. TFOXN1 Zellen , abnormes Thymusepithel mit unreifen T-Zellen 8 4. Immunoossäre Dysplasien Knorpel-Haar Hypoplasie Mutation bei RMRP (RNA AR component of mitochondrial RNA processing endoribonuclease), das an der Prozessierung ribosomaler RNA und mitochondrialer DNA beteiligt ist. Variabel ausgeprägter Immundefekt bis zu SCID-ähnlichen Befunden immunoossäre Mutation bei SMARCAL 1, AR das am ChromatinRemodelling beteiligt ist Rezidivierende Infektionen, kurzgliedriger Zwergwuchs, metaphysäre Dysostosen, wenig Haare, Anämie, Neutropenie. Autoimmunität, erhöhte Anfälligkeit für maligne Erkrankungen, reduzierte Spermatogenese, intestinale neuronale Dysplasie Schimke Dysplasie Primordialer Kleinwuchs, spondyloepiphysäre Knochendysplasien, Nephropathie. Rezidivierende Infektionen, t.w. wie SCID 5. Hyper-IgE Syndrome AD-HIES (Hiob Syndrom) Dominant heterozygote bei STAT3. follikuläre vermindert. negative Mutationen TH17 und TH-Zellen AD, oft de novo Defe kt Candidiasis der Nägel u.a., kalte StaphylokokkenAbszesse, Ekzeme, Pneumatozelen und Lungenabszesse (S. aureus, Pilze), typische Facies, Osteoporose, Skoliose, Dentitionsanomalien (verzögerter Zahnwechsel), Hypermobilität, frühzeitige Aneurysmenbildung. Comel-Netherton Syndrom Mutation in SPINK5, AR Angeborene Ichthyosis, resultierend im Fehlen der Bambushaare, atopische Serinprotease LEKTI in Diathese, bakterielle Epithelzellen Infektionen, Gedeihstörung. IgE ↑, Ak-Bildung variabel gestört, B-Zellen vermindert PGM3 Defekt Defekt der AR Schwere Atopie, Phosphoglucomutase 3, Autoimmunität, bakterielle Störung bei und virale Infektionen, Glykosylierungen kognitive Störungen, Hypomyelinisierung. IgE , Eosinophilie, evtl. B- und TZellen  8. Dyskeratosis congenita mit Knochenmarksversagen und dysfunktionellen Telomerstrukturen XL Dyskeratosis congenita Mutationen beim Dyskerin XL Intrauteriner Minderwuchs, (DKC1) Mikrozephalie, Nageldystrophie, 9 Panzytopenie, rezidivierende Infektionen, Magen-Darm-Beteiligung, Reduktion von NK-Zellen und –Funktion, Schwerer Phänotyp mit Entwicklungsverzögerung und Kleinhirnhypoplasie = Hoyeraal-HreidarssonSyndrom AR-DKC bei NHP2 Defekt Mutation in NOLA2 AR Panzytopenie, reduzierte Behaarung, periorbitale Teleangiektasien, hypo/dysplastische Nägel AR-DKC bei NOP10 Defekt Mutation in NOLA3 AR Panzytopenie, reduzierte (NOP10, PCFT), Behaarung, periorbitale Komponente des H/ACA Teleangiektasien, RNP Komplexes dysplastische Nägel AR-DKC bei RTEL1 Defekt Mutation in RTEL1, einem AR Panzytopenie, reduzierte Regulator der Telomer Behaarung, periorbitale Elongationshelicase 1 Teleangiektasien, dysplastische Nägel. Präsentation als HoyeraalHreidarsson-Syndrom möglich AD-DKC bei TERC Defekt Mutationen in TERC, einer AD Retikuläre Telomerase RNA Hyperpigmentierung der Komponente Haut, Nageldystrophie, Osteoporose, prämaligne Leukokeratose der Mundmukosa, palmare Hyperkeratose, Zytopenien. Präsentation als HoyeraalHreidarsson-Syndrom möglich AD-DKC bei TERT Defekt Mutationen in TERT, AD Retikuläre Telomerase reverse oder Hyperpigmentierung der Transkriptase AR Haut, Nageldystrophie, Osteoporose, prämaligne Leukokeratose der Mundmukosa, palmare Hyperkeratose, Zytopenien. Kann HHS-ähnlich sein AD-DKC bei TINF2 Defekt Mutationen in TINF2, AD Retikuläre Telomerase interacting Hyperpigmentierung der factor 2 Haut, Nageldystrophie, Osteoporose, prämaligne Leukokeratose der Mundmukosa, palmare Hyperkeratose, Zytopenien. Präsentation als HHS möglich AD/AR-DKC bei TPP1 Defekt bei TPP1, gestörte AD/A Retikuläre Defekt Rekrutierung der R Hyperpigmentierung der Telomerase an Telomere Haut, Nageldystrophie, Osteoporose, 10 AD-DKC Defekt bei DCLREIB Mutation bei DCLREIB AR /SNM1/APOLLO, DNA Crosslink Repair Protein 1B AR-DKC bei PARN Defekt Mutation bei PARN, AR Polyadenylat-spezifischer Ribonuklease 7. Störungen im Vitamin B12 und Folatstoffwechsel TCN2 Defekt Mutation in TCN2. Dieses AR (Transcobalamin II Defekt) kodiert für Transcobalamin, einen Transporter von Cobalamin in die Blutzellen hinein SLC46A1/PCFT Defekt Mutation in SLC46A1, AR einem protonengekoppelten Folattransporter (PCFT) MTHFD1 ( formyltetrahydrofolate synthetase) Defekt 10- Mutation in MTHFD1; AR essentiell für die Prozessierung von Folatderivaten mit Methylgruppen 8. Anhidrotische Ektodermaldysplasie mit Immundefekt (EDA-ID) X-chromosomal Mutation in NEMO (IKBKG) XL (NEMO/IKBKG Defekt), bewirkt Störung der NFB(NFB essential modulator) Aktivierung IKBA Defekt, anhidrotische IB gain-of-function AD Ektodermaldysplasie mit Mutation bewirkt Störung GOF Immundefekt (EDA-ID) der NFB-Aktivierung 9. Kalziumkanal-Defekte Leukokeratose der Mundmukosa, palmare Hyperkeratose, Leukämie, Anämie, Panzytopenie. Präsentation als HHS möglich Dyskeratosis congenita und HHS Megaloblastäre Anämie, Panzytopenie, Hypogammaglobulinämie. Ohne Therapie mentale Retardierung Megaloblastäre Anämie, Hypogammaglobulinämie, Gedeihstörung. Ohne Therapie mentale Retardierung Megaloblastäre Anämie, Neutropenie, Gedeihstörung. Ohne Therapie mentale Retardierung, Krampfanfälle Reduzierte Schweißproduktion, Ektodermaldysplasie (nicht obligat), teilweise konische Zähne, Fehlen polysaccharidspezifischer Antikörper, gesteigerte Infektneigung, erhöhte Anfälligkeit gegenüber Mykobakterien, Viren und Bakterien. Reduzierte Schweißproduktion, Ektodermaldysplasie, TZell-Defekt, gesteigerte Infektneigung, erhöhte Anfälligkeit gegenüber Pilzen, Viren und Bakterien. 11 ORAI-1 (ORAI calcium Mutation bei Orai-1, einer AR release-activated calcium Komponente des durch modulator 1) Defekt Ca-Freisetzung aktivierten Ca-Kanals. Normale T-Zell-Zahl, aber defekte Aktivierung über den TZR STIM-1 (stromal interaction Mutation bei STIM-1, das AR molecule 1) Defekt an der Orai-1-Aktivierung beteiligt ist. Normale TZell-Zahl, aber defekte Aktivierung über den TZR 10. Andere Defekte Venookklusive Erkrankung Mutation in SP110 AR der Leber mit Immundefekt (VODI) FILS Syndrom (facial dysmorphism, immunodeficiency, livedo, short stature) Mutation bei POLE1; AR gestörte DNA Replikation. Zu wenig naive Tund Memory B- Zellen, gestörte Proliferation, Hypogamma bei IgG und IgA, Fehlen von Polysaccharidantikörpern Immundefekt mit Mutation in TTC7A AR multiplen Darmatresien (tetratricopeptide repeat (TPR) domain 7A). Variabler Immundefekt bei B- und TZellen Vici Syndrom (Eigenname) Mutation bei EPG5, kodiert AR ektopisches P-Granula Autophagie Protein 5, Autophagieprozess gestört Purin Nucleosid T-Zelldefekt aufgrund von AR Phosphorylase (PNP) toxischen Metaboliten (z. B. Mangel dGTP) in Folge eines Enzymmangels HOIL1 (heme-oxidized Mutation in HOIL1/RBCK1, AR IRP2 ubiquitin ligase-1) einer Komponente von Autoimmunität, anhidrotische Ektodermaldysplasie, nicht-progressive Myopathie Autoimmunität, anhidrotische Ektodermaldysplasie, nicht-progressive Myopathie Hypogammaglobulinämie, funktionelle Störungen bei Bund T-Zellen, venookklusive Erkrankung der Leber, Hepatosplenomegalie, Thrombopenie, PCP, Candidaund CMVInfektionen, zerebrospinale Leukodystrophie Milde faciale Dysmorphie (Kieferhypoplasie, prominente Stirn), Livedo, Kleinwuchs; rezidivierende Infektionen der oberen und unteren Atemwege, rezidivierende Meningitis Multiple intestinale Atresien, oft mit intrauterinem Polyhydramnion; einzelne Patienten mit SCID Phänotyp. TTC7A Mutation kann sich auch als chronischentzündliche Darmerkrankung präsentieren Agenesie des Corpus callosum, Katarakt, Kardiomyopathie, Hauthypopigmentierung, Gaumenspalte, Infektionen, CMC Autoimmunhämolytische Anämie, neurologische Symptome. Harnsäure erniedrigt. Bakterielle Infektionen, Autoinflammation, 12 Defekt LUBAC. Störung der NFBAktivierung HOIP (HOIL-1 Mutation in HOIP1/RNF31, AR interacting protein) einer Komponente von Defekt LUBAC. Störung der NFBAktivierung Hennekam Mutation bei CCBE1 AR Lymphangiektasie/ Lymphödem Syndrom STAT5b Mangel Defekt im STAT5b-Gen, AR Störung der T- und NK-ZellFunktion. STAT5b ist für Signalling über IL-2 und IL15 notwendig Amylopektinose Bakterielle Infektionen, Autoinflammation, Amylopektinose, Lymphangiektasie Hypogammaglobulinämie, faciale und andere Dysmorphien, STH-refraktärer Kleinwuchs, Dysmorphie, Ekzem, lymphoide interstitielle Pneumonie, Autoimmunität Weitere Abkürzungen: XL = X-chromosomal rezessiv; AR = autosomal rezessiv; AD = autosomal dominant; WASP = Wiskott-Aldrich Syndrom Protein; MRE11, meiotische Rekombination 11; NK = Natürliche Killer Zellen; CTL = Zytotoxische T-Zellen; EBV = Epstein Barr Virus, RMPR = RNA component of mitochondrial RNA-processing endoribonuclease; SMARCAL1 = SWI/SNF-related, matrix-associated, actin-dependent regulator of chromatin, subfamily alpha-like 1; AP3B1 = adaptor-related protein complex 3, ß1-subunit. SCID, Schwerer kombinierter Immundefekt; XL, X-chromosomal rezessive Vererbung; JAK, Janus-assoziierte Kinase; IL-7R, IL-7 Rezeptor ; AR, autosomal rezessive Vererbung; NK, natürliche Killerzellen; dATP, Desoxyadenosin-Triphosphat; dGTP, Desoxyguanosin Diphosphat; ZAP-70, Zeta-assoziiertes Protein mit 70 kd; TAP, transporter associated with antigen processing. TAPBP, TAP bindendes Protein. DCLRE, DNA crosslink repair protein. RMRP, RNA of mitochondrial RNA-processing endoribonuclease. XLF, XRCC4-like factor.; PTPRC Protein Tyrosin Phosphatase, Rezeptor Typ C; PRKDC protein kinase, DNA activated, catalytic polypeptide *Atypische Präsentationen von SCID können bei sog. hypomorphen Mutationen oder bei einer angeborenen GvHD durch maternale T-Zellen vorkommen. 13 Tabelle 4: Immundefekte, bei denen der Antikörpermangel im Vordergrund steht Bezeichnung Pathogenese/ Gendefekt Konstellation Vererbung Besondere Merkmale der Immunglobuline 1.Starke Reduktion aller Immunglobulin-Isotypen mit stark verminderten oder fehlenden B Zellen X-chromosomale Mutationen im Alle Isotypen XL Schwere bakterielle Agammaglobulin- btk-Gen. BTK erniedrigt Infektionen. Anzahl der ämie wird nach Pro-B-Zellen normal Crosslinking des BZR aktiviert Mutationen in Alle Isotypen AR Schwere bakterielle -Schwerketten Infektionen. Anzahl der Mangel der - erniedrigt Pro-B-Zellen normal Schwerkette (IGHM), einer essentiellen Komponente des Prä-BZR Mutationen in Alle Isotypen AR Schwere bakterielle 5 Mangel Infektionen. Anzahl der 5, Surrogat- erniedrigt Pro-B-Zellen normal Leichtkette im Prä-BZR Mutationen in Alle Isotypen AR Schwere bakterielle Ig Mangel Infektionen. Anzahl der Ig (CD79a), erniedrigt Pro-B-Zellen normal Teil des PräBZR Isotypen AR Schwere bakterielle Ig Mangel Mutation im Ig Alle Infektionen, normale (CD79b), Teil erniedrigt Anzahl von Pro-B-Zellen des Prä-BZR BLNK (B cell Mutationen in Alle Isotypen AR Schwere bakterielle linker protein) BLNK, einem erniedrigt Infektionen, normale Mangel Gerüstprotein, Anzahl von Pro-B-Zellen das an BTK bindet PI3KR1 Mutation in Alle Isotypen AR Schwere bakterielle (phosphatidylinosi PIK3R1, einer erniedrigt Infektionen, verminderte tol 3-kinase, Kinase mit oder fehlende Pro-Bregulatorische Bedeutung für Zellen. Die katalytische Untereinheit) diverse Zellen. Untereinheit p110 wird Defekt Fehlen der durch die regulatorische p85 Kette Untereinheit p85 blockiert stabilisiert) gesamte B-Zell Entwicklung Defekt des Mutation bei Alle Isotypen AR Schwere bakterielle Transkriptionsfak- TCF3, nötig für erniedrigt Infektionen tors E47 B-ZellEntwicklung Good-Syndrom Unbekannt 1 oder mehrere Sporadisch Bakterielle und (Thymom + Isotypen opportunistische Agammaglobulinä erniedrigt Infektionen, mie) Autoimmunität, verminderte Anzahl von 14 Pro-B-Zellen 2. Starke Reduktion von mindestens 2 Ig-Isotypen (IgG und IgA) B-Zellzahl N oder  CVID Unbekannt IgG und IgA Variabel, Infektionen, erniedrigt, IgM 10% mit autoimmune, kann normal pos. granulomatöse und sein Familienan lymphoproliferative amnese) Komplikationen CD19 Mangel Mutationen in IgG und IgA AR Rezidivierende CD19, einem erniedrigt, IgM Infektionen, Transmembran kann normal Glomerulonephritis protein für die sein möglich Verstärkung des BZRSignals CD81 Mangel Mutationen in IgG und IgA AR Rezidivierende CD81, einem erniedrigt, IgM Infektionen, Transmembran kann normal Glomerulonephritis protein für die sein möglich Verstärkung des BZRSignals CD20 Mangel Mutationen in IgG vermindert, AR Rezidivierende CD20, einem andere variabel Infektionen Oberflächenpro tein für B-Zell und Plasmazellentwicklung CD21 Mangel Mutationen in IgG vermindert, AR Rezidivierende CD21 (= schlechte Infektionen Komplementre- Polysaccharidzeptor 3), antwort komplexiert mit CD19 TACI Defekt Mutationen in IgG und IgA AD, AR Variable Ausprägung TNFRSF13B erniedrigt, IgM oder (TACI). Gehört kann normal komplex zur TNFR sein Familie, vorhanden auf B-Zellen. Rezeptor für BAFF und APRIL Defekt des BAFF Mutationen in Niedriges IgG AR Variable klinische Rezeptors TNFRSF13C und IgM Expression (BAFF-R). Gehört zur TNFR Familie. Rezeptor für BAFF TWEAK Defekt Mutationen in Niedriges IgM AD Bakterielle Infektionen, TWEAK und IgA, keine Pneumonien, Warzen, (TNFSF12) PolysaccharidNeutropenie, Ak Thrombozytopenie 15 NFKB2 (nuclear factor of kappa light polypeptide gene enhancer in B-cells 2) Defekt Defekt von NFKB2, das zum nichtklassischen NFB Signalweg gehört MOGS Defekt Mutationen in der MannosylOligosaccharid Glucosidase TRNT1 (tRNA Mutationen bei nucleotidyl TRNT1, einer transferase, CCA- tRNA adding, 1) Defekt Polymerase Alle Isotypen AD erniedrigt, teilweise niedrige BZellen Rezidivierende Infektionen, Alopezie, NNR-Insuffizienz, ACTH-Mangel Schwere AR Hypogammaglo bulinämie Bakterielle und virale Infektionen, schwere neurologische Defizite. Gehört zu CDG Angeborene sideroblastische Anämie, Taubheit, Entwicklungsverzögerun g Bakterielle und virale Infektionen, Trichorrhexis nodosa Hypogammaglo AR bulinämie, BZell Mangel TTC37 Mutation im Schwache AR (tetratricopeptide TTC37 Gen Antwort auf repeat domain Polysaccharide 37) Defekt 3. Verminderung von IgG und IgA bei normalem oder erhöhtem von B-Zellen AID Mangel Mutationen im IgG und IgA AR (Activation AICDA-Gen erniedrigt, IgM induced Cytidin erhöht deaminase) UNG-Mangel (Uracil-NGlykosylase) INO80 (INO80 complex subunit) Defekt im IgG und IgA AR erniedrigt, IgM erhöht Mutation bei IgG und IgA AR INO80, nötig für erniedrigt, IgM Chromatinerhöht Remodelling MSH6 (mutS Mutation im IgG und IgA AR homolog 6) MSH6 Gen, variabel, IgM Defekt DNA erhöht. ReparaturNiedrige Defekt geswitchte Memory BZellen, Störung von SHM und CSR 4. Isotyp- oder Leichtkettenmangel mit normalen B-Zellen Aktivierte PI3K- (phosphatidylinosi tol-4,5bisphosphate 3kinase, catalytic subunit delta) Mutationen UNG-Gen Mutation bei PIK3CD, kodiert p110 Untereinheit der PI3K IgG2-Mangel, AD GOF reduzierte Ak- Mutation Bildung gegen Polysaccharide IgM bei normaler Anzahl Bakterielle Infektionern, vergrößerte Lymphknoten und Keimzentren Vergrößerte Lymphknoten und Keimzentren Schwere bakterielle Infektionen Krebsrisiko erhöht Atemwegsinfektionen, Bronchiektasen, chronische EBV und CMV-Infektionen, Autoimmunität 16 PI3KR1 Defekt Mutation bei PIK3R1, kodiert p85 Untereinheit der PI3K Defekt der Chromosomaschweren ler Defekt bei Immunglobulinket 14q32 te -Ketten Defekt (IGKC) Mutationen konstanten kappa Gen IgG Unbekannt Subklassendefekte IgG1 oder AR IgG2, IgG4 nicht vorhanden, in einigen Fällen IgE und IgA1 oder IgA2 nicht vorhanden im Alle AR Immunglobuline haben die Kette Verminderung Variabel einer oder mehrerer Subklassen IgA plus IgG Unbekannt Subklassenmangel Mangel spezifischen Antikörpern IgA-Mangel, AD GOF niedriges IgG, Mutation Hyper-IgM möglich an Unbekannt Verminderung Variabel von IgA und einer oder mehrerer Subklassen Ig und B-Zellen Variabl normal ??? Selektiver Sehr wenige IgA stark Variabel IgA Mangel mit TACI- vermindert oder Mutation fehlend Transitorische Hypogammaglobulinämie des Säuglings CARD11 (caspase recruitment domain) Defekt Differenzierungsdefekt: verspätete Reifung der HelferzellFunktion CARD11 GOF Mutation. Führt zu dauerhafter NFBAktivierung IgG und IgA erniedrigt Variabel Wachstumsretardierung, chronische EBV und CMV-Infektionen, Lymphoproliferation Teils asymptomatisch Asymptomatisch Meist asymptomatisch! Minderheit mit rezidivierenden Infektionen. Einige mit schlechter spezifischer Antikörperbildung Meist rezidivierende bakterielle Infektionen Gestörte Bildung bestimmter z.B. Polysaccharidspezifischer Antikörper Meist asymptomatisch. Teilweise schlechte Antwort auf Polysaccharid-Ag. Einige entwickeln sich zum CVID, andere sind damit familiär koexistent Meist asymptomatisch, normale Fähigkeit zur Bildung spezifischer Antikörper Angeborene B- AD, GOF Lymphadenopathie, ZellMutation Splenomegalie Lymphozytose Abkürzungen: XL = X-chromosomal rezessiv; AR = autosomal rezessiv; AD, autosomal dominanter Erbgang; BLNK, B-Zell Linker Protein; ICOS, inducible costimulator; TACI, transmembrane activator, calcium-modulator and cyclophilin ligand interactor; BAFF, B-cell activating factor; AID, Aktivierungs-induzierte Cytidin-Desaminase; UNG, Uracil-DNA N17 Glykosylase; Ig() = Immunglobulin mit kappa-Leichtkette; btk = Bruton´s Tyrosinkinase; *Unterschiedliche klinische Phänotypen. 18 Tabelle 5: Erkrankungen bei Immundysregulation 1. Familiäre hämophagozytierende Lymphohistiozytosen (FHL) 1.1. FHL ohne Hypopigmentierung Perforin Mangel, FHL2 Mutationen im AR PRF1 (Perforin)Gen. Perforin ist wichtiges zytolytisches Protein UNC13-D (unc-13 Mutation im UNC AR homolog D, Munc 13- 13-D-Gen, das die 4) Defekt, FHL3 Vesikel zur Fusion brauchen Syntaxin 11 Defekt, Mutation im STX11- AR FHL4 Gen, nötig für Verschmelzung von sekretorischen Vesikeln mit Targetmembran STXBP2 (syntaxin Mutationen bei AR binding protein 2, = STXBP2, nötig für Munc 18-2) Defekt, Verschmelzung von FHL5 sekretorischen Vesikeln mit Targetmembran SH2D1A (src Mutationen bei XL Homologie Domäne 2 SH2D1A, einem oder SLAM- Adapterprotein das assoziiertes Protein intrazelluläre (SAP)) Defekt (XLP1) Signalübertragung reguliert XIAP (X-linked Defekt bei XIAP, XL inhibitor of apoptosis) einem Inhibitor der Defekt (XLP2) Apoptose. Gesteigerte Anfälligkeit von TZellen für Apoptose 1.2. FHL mit Hypopigmentierung Chediak-Higashi Syndrom Defekt im LYST – AR Gen, gestörter lysosomaler Transport Griscelli Syndrom Typ Defekt im RAB27A- AR 2 Gen, kodiert für GTPase für das Schwere Entzündungszustände mit Fieber, Makrophagenaktivierung, Panzytopenie, Hepatosplenomegalie, erniedrigte NK- und CTL-Aktivitäten, T-Zellen aktiviert Schwere Entzündungszustände mit Fieber, Makrophagenaktivierung, Panzytopenie, Hepatosplenomegalie, erniedrigte NK- und CTL-Aktivitäten, T-Zellen aktiviert Schwere Entzündungszustände mit Fieber, Makrophagenaktivierung, Panzytopenie, Hepatosplenomegalie, erniedrigte NK- und CTL-Aktivitäten, T-Zellen aktiviert Schwere Entzündungszustände mit Fieber, Makrophagenaktivierung, Panzytopenie, Hepatosplenomegalie, erniedrigte NK- und CTL-Aktivitäten, T-Zellen aktiviert Klinische und immunologische Manifestationen getriggert durch EBV Infektion, HLH, Lymphoproliferation, aplastische Anämie, Lymphom, Hypogammaglobulinämie. Fehlen von iNKT Zellen, reduzierte NK- und CTL-Aktivität Klinische und immunologische Manifestationen getriggert durch EBV Infektion; Splenomegalie, Hepatitis; Aplastische Anämie, Lymphome, Hämophagozytose, Colitis, CED. Niedrige iNKT Zellen Partieller Albinismus, Hepatosplenomegalie, HLH, niedrige NK und CTL Aktivitäten; stark vergrößerte Lysosomen, enzephalopathische akzelerierte Phase Partieller Albinismus; Fieber, HLH; niedrige NK und CTL-Aktivitäten 19 Hermansky-Pudlak Syndrom Typ 2 Andocken der sekretorischen Vesikeln an Zellmembran Mutationen im AR AP3B1-Gen, kodiert für ß-Untereinheit im AP-3-Komplex Hermansky-Pudlak Syndrom Typ 9 Mutationen im AR PLDN-Gen, kodiert Pallidin, Teil des BLOC-Komplex 2. Genetische Defekte der regulatorischen T-Zellen IPEX, Defekt bei FOXp3, XL Immundysregulation, einem Polyendokrinopathie, Transkriptionsfaktor Enteropathie, X- für regulatorische Tchromosomal Zellen IPEX-like, CD25- Mutation bei IL2RA, AR Mangel Defekt der IL-2RKette CTLA4 (Cytotoxic T- Mutation im CTLA4 AR lymphocyte-antigen 4) Gen. Das Protein Defekt (ALPSV) macht negative Regulation der TZell-Aktivierung STAT3 GOF Defekt GOF Mutation bei AD STAT3 Partieller Albinismus, rezidivierende Infekte, Lungenfibrose, Blutungsneigung, HLH, Neutropenie, erniedrigte NK-Zellen und CTL, Blutungsneigung Partieller Albinismus, rezidivierende Hautinfektionen, Leukopenie, Thrombopenie, erniedrigte NK-Zellen und CTL Autoimmunenteropathie, früh Diabetes, Thyreoiditis, hämolytische Anämie, Thrombopenie, Ekzem. Mangel an FOXp3-pos. CD4+/CD25+ Zellen Lymphoproliferation, Autoimmunität, gestörte T-Zell-Proliferation, keine CD4+/CD25+ Zellen Autoimmunzytopenien, Enteropathie, interstitielle Lungenerkrankung, lymphoide Infiltrate in nichtlymphatischen Organen, Infektneigung. B-, T- und Treg Zellen  Rezidivierende Infektionen, Lymphoproliferation, organbezogene Autoimmunität. B- und T-Zellen vermindert, verstärkte TH17 Differenzierung 3. Autoimmunität mit oder ohne Lymphoproliferation APECED = Defekt bei AIRE, AR Autoimmunerkrankungen von Autoimmunpolyendo- einem Nebenschilddrüsen, Nebennieren krinopathie mit Transkriptionsfaktor und anderen endokrinen Organen, Kandidiasis und nötig für Ausbildung plus Candidiasis, ektodermaler von „Selbst“Zahnschmelzhypoplasie, Alopecia Dystrophie (= APS-1) Toleranz im areata, perniziöse Anämie, Thymus Enteropathie ITCH (itchy E3 Mutationen bei AR Multiorgan-Autoimmunität mit ubiquitin protein ITCH, einer E3 Thyreoiditis, Typ 1 Diabetes, früh ligase) Defekt Ubiquitin-Ligase, manifeste chronische interstitielle die Ubiquitin auf Lungenerkrankung, Gedeihstörung, Signalmoleküle Enteropathie, überträgt incl. Entwicklungsverzögerung, faciale Dysmorphie PLC1 Tripeptidyl Peptidase Mutation bei TPP2, AR Schwere Autoimmunzytopenien, II Defekt das eine Serinvariable Lymphoproliferation, Exopeptidase Infektneigung. Verminderung von Bkodiert für und T-Zellen, Immundysregulation, extralysosomalen verfrühte Immunseneszenz Peptidabbau 4. Autoimmune lymphoproliferative Syndrome (ALPS). Nur teilweise als „Immundefekt“ 20 anzusehen ALPS-FAS, Mangel CD95 Mutationen im AD/AR Schwere Erkrankung, Adenopathie, TNFRSF6, dem Splenomegalie, Apoptose-Rezeptor Autoimmunzytopenien, gestörte CD95/Fas. Apoptose, gesteigertes Lymphomrisiko. Doppelt-negative TZellen vermehrt, IgG und IgA normal oder erhöht, Erhöhung von FasL, IL10 und Vitamin B12 ALPS-FASLG, CD95- Mutationen im AR Adenopathie, Splenomegalie, Ligand Mangel TNFSF6, dem Autoimmunität, SLE, gestörte Liganden für den Apoptose. Doppelt-negative T-Zellen Apoptose-Rezeptor vermehrt, keine Erhöhung von FasL CD95 ALPS-Caspase 10, Mutationen im AD Adenopathie, Splenomegalie, Caspase 10 Defekt CASP10 (beteiligt Autoimmunität, gestörte Apoptose. am apoptotischen Doppelt-negative T-Zellen vermehrt Signalweg) ALPS-Caspase 8, Mutationen im AR Rezidivierende bakterielle und virale Caspase 8 Defekt CASP8 (beteiligt am Infekte, Lymphadenopathie, apoptotischen und Splenomegalie, gestörte AktivierungsLymphozyten-Apoptose, Signalweg) Hypogammaglobulinämie. Nur geringe Vermehrung doppeltnegativer T-Zellen FADD Defekt Mutation bei FADD, AR Rezidivierende bakterielle und virale Defekt des mit FAS Infekte, funktionelle Hyposplenie, assoziierten Episoden von Enzephalopathie und Adaptermoleküls Leberdysfunktion Mutationen bei AR Lymphoproliferation, rezidivierende PRKC Defekt PRKCD, Mitglied bakterielle und virale Infekte, der Protein Kinase Hypogammaglobulinämie, chronische C Familie, die EBV Infektion, SLE-ähnliche Zellüberleben, Autoimmunität. Apoptosedefekt in Proliferation und CD5+ B-Zellen Apoptose reguliert 5. Immundysregulation mit Colitis IL-10 Defekt Mutationen im IL-10 AR Chronisch entzündliche Gen Darmerkrankung, Follikulitis, rezidivierende Atemwegsinfektionen, Arthritis. Fehlende Sekretion von IL10 Mutationen bei AR Chronisch entzündliche IL-10R Defekt IL10RA, dem ILDarmerkrankung, Follikulitis, 10RA Gen rezidivierende Atemwegsinfektionen, Arthritis, Lymphom. Kein Response über Rezeptoren der IL-10 Familie Mutationen bei AR Chronisch entzündliche IL-10R Defekt IL10RB, dem ILDarmerkrankung, Follikulitis, 10RB Gen rezidivierende Atemwegsinfektionen, Arthritis, Lymphom. Kein Response über Rezeptoren der IL-10 Familie NFAT5 (Nuclear Hemizygote AD Chronisch entzündliche Factor of Activated T- Deletion von NFAT5 Darmerkrankung, rezidivierende cells) Atemwegsinfektionen. Verminderung 21 Haploinsuffizienz 6. Typ 1 Interferonopathien TREX1 (three prime Mutationen bei repair exonuclease 1, TREX1, einer = DNase III) Defekt, Nuklease nötig für Aicardi-Goutieres Reinigung von Syndrom Typ 1 Zelltrümmern. Akkumulation von ssDNA triggert IFN1 Synthese im Liquor RNASEH2B Defekt, Mutationen bei AGS2 RNASEH2B, einer NukleaseUntereinheit nötig für Reinigung von Zelltrümmern. Akkumulation von ssDNA triggert IFN1 Synthese im Liquor RNASEH2C Defekt, Mutationen bei AGS3 RNASEH2C, einer NukleaseUntereinheit nötig für Reinigung von Zelltrümmern. Akkumulation von ssDNA triggert IFN1 Synthese im Liquor RNASEH2A Defekt, Mutationen bei AGS4 RNASEH2A, einer NukleaseUntereinheit nötig für Reinigung von Zelltrümmern. Akkumulation von ssDNA triggert IFN1 Synthese im Liquor SAMHD1 Defekt, Mutationen bei AGS5 SAMHD1, das einen Negativregulator der immunstimulatorischen Antwort auf DNA darstellt von Memory Plasmablasten B-Zellen und AR/ AD (de novo Mut.) Enzephalopathie, intrakranielle Verkalkungen, zerebrale Atrophie, Leukodystrophie, chronische Liquorlymphozytose, Thrombozytopenie, Hepatosplenomegalie mit erhöhten Transaminasen AR Enzephalopathie, intrakranielle Verkalkungen, zerebrale Atrophie, Leukodystrophie, chronische Liquorlymphozytose, Thrombozytopenie, Hepatosplenomegalie mit erhöhten Transaminasen AR Enzephalopathie, intrakranielle Verkalkungen, zerebrale Atrophie, Leukodystrophie, chronische Liquorlymphozytose, Thrombozytopenie, Hepatosplenomegalie mit erhöhten Transaminasen AR Enzephalopathie, intrakranielle Verkalkungen, zerebrale Atrophie, Leukodystrophie, chronische Liquorlymphozytose, Thrombozytopenie, Hepatosplenomegalie mit erhöhten Transaminasen AR Enzephalopathie, intrakranielle Verkalkungen, zerebrale Atrophie, Leukodystrophie, chronische Liquorlymphozytose mit Laktaterhöhung, Anämie, Thrombozytopenie, Hepatosplenomegalie mit erhöhten Transaminasen. Mundulzera, Vaskulitis, Arthropathie Enzephalopathie, intrakranielle Verkalkungen, Leukodystrophie, schwere Entwicklungsverzögerung ADAR1 (adenosine Mutationen bei AR deaminase, RNA- ADAR1, einer RNAspecific) Defekt, AGS6 spezifischen Adenosindesaminase Aicardi-Goutieres IFIH1 Mutation. AD Syndrom 7, AGS7 Produkt kodiert intrazellulären IFN Rezeptor Enzephalopathie, intrakranielle Verkalkungen, Leukodystrophie, schwere Entwicklungsverzögerung 22 Spondyloenchondrodysplasia mit Immundysregulation (SPENCD) Mutationen bei AR ACP5, einer Tartratresistenten sauren Phosphatase (TRAP). Führt zu Hochregulierung von IFN- STING- (stimulator of Mutation bei AR interferon genes) TMEM173, einem assoziierte Stimulator für IFNVaskulopathie Gene. STING aktiviert NFB und IRF3 Signalwege ADA2 Defekt Mutation bei AR CECR1. Beteiligt an Inaktivierung von extrazellulärem Adenosin Rezidivierende bakterielle und virale Infekte, intrakranielle Verkalkungen, SLE-ähnliche Autoimmunität, Raynaud Symptome, Vitiligo, Thrombozytopenie, autoimmunhämolytische Anämie, Kleinwuchs, Skelettdysplasie Schwere früh manifeste autoinflammatorische Vaskulopathie Früh manifeste PAN mit Fieber und Schlaganfällen NK, Natürliche Killerzelle; CTL, zytotoxische T-Zelle; XL = X-chromosomal rezessiv; AR = autosomal rezessiv; AD = autosomal dominant; LYST, lysosomal trafficking regulator; RAB27A, Rab Protein 27A; PRF1, Perforin 1; SH2D1A, SH2 domain protein 1A; APECED, autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy; AIRE, autoimmune regulator; IPEX, immune dysregulation–polyendocrinopathy–enteropathy–X-linked; FOXP3, Forkhead box protein 3. 23 Tabelle 6: Defekte der Phagozyten-Zahl, -Funktion, oder –Zahl/-Funktion Krankheit Gendefekt 1. Defekte der Neutrophilen-Entwicklung ELANE (elastase, neutrophil expressed) Defekt (Schwere angeborene Neutropenie 1 = SCN1) GFI 1 (growth factor independent 1 transcription repressor) Defekt (SCN2) Kostmann Syndrom (SCN3) G6PC3 Defekt (SCN4) VPS45 (vacuolar protein sorting 45 homolog) Defekt (SCN5) Glykogenose Typ Ib Zyklische Neutropenie X-chromosomale Neutropenie P14 (LAMTOR2 = late endosomal/lysosomal adaptor, MAPK and MTOR activator 2) Mangel Mutation bei ELANE. Protein ist falsch gefaltet, Apoptose gesteigert Mutation bei GFI1, gestörte Suppression von ELANE Mutation bei HAX1, dadurch unzureichende Kontrolle der NeutrophilenApoptose Mutation bei G6PC3. Fehlende Aktivität der Glukose-6Phosphatase, aberrante Glykosylierung, gesteigerte NeutrophilenApoptose Mutation bei VPS45, welches den intrazellulären Vesikeltransport reguliert Mutation bei G6PT1, Glukose6-Phosphat Transporter 1 Mutation bei ELANE. Fehlgefaltetes Protein GOF Mutation bei WAS (WASP-Gen, Regulator des AktinZytoskeletts): Verlust der Autoinhibition Mutationen bei ROBLD3/LAMTO R2, dem endosomalen Adapterprotein 14 Vererbung Merkmale AD Gestörte myeloide Differenzierung, Risiko für Myelodysplasie/Leukämie AD Gestörte myeloide Differenzierung, B/T Lymphopenie AR Kognitive und neurologische Defekte bei Patienten mit Mutationen in beiden HAX1 Isoformen, gestörte myeloide Differenzierung, Risiko für Myelodysplasie/Leukämie AR Neutropenie mit kardialen und urogenitalen Fehlbildungen, venöse Ektasien an Stamm und Gliedmaßen, Innenohrtaubheit AR Extramedulläre Hämatopoese, Myelofibrose, Nephromegalie AR Neutropenie, Hunger-Hypoglykämie, Laktatazidose, Hyperlipidämie, Hepatomegalie AD Zyklische Schwankungen Retikulozyten, Thrombozyten Leukozyten XL, GOF Monozytopenie AR Partieller Albinismus, Kleinwuchs, Hypogammaglobulinämie, CD8Zytotoxizität vermindert von und 24 Barth Syndrom Mutation im XL Tafazzin-Gen → abnorme Lipidstruktur der mitochondrialen Membran, Störung des Carnitinmetabolis mus Mutation im AR COH1-Gen Cohen Syndrom Poikilodermie mit Neutropenie (Clericuzio Syndrom) JAGN1 (jagunal homolog 1) Defekt 3-MethylGlutaconacidurie G-CSF-Rezeptor Defekt 2. Störungen der Motilität Leukozyten Adhäsionsdefekt (LAD1) Leukozyten Adhäsionsdefekt (LAD2) Leukozyten Adhäsionsdefekt (LAD3) Mutation C16ORF57 bei AR Mutation bei AR JAGN1, das einen sekretorischen Stoffwechselweg reguliert Mutation bei CLPB AR Mutation bei AR CSF3R, dem GCSF Rezeptor Mutation in ITG2: AR 1 Beta-Kette (CD18) von LFA-1, Mac 1, p150,95 Mutation bei AR 2 SLC35C1/FUCT1, dem GDP-FucoseTransporter Mutation bei 3 KINDLIN3: Gestörte Rap1Aktivierung der ß1-3-Integrine Rac-2 (ras-related C3 Mutation der botulinum toxin substrate GTPase RAC-2, 2) Defekt keine Regulation des Aktinskeletts ß-Aktin Defekt Mutation von ACTB (kodiert zytoplasmatisches Aktin) Lokalisierte juvenile Mutation bei FPR1 Periodontitis (Formylpeptidund Chemokin- AR Kardiomyopathie und Myopathie, Kleinwuchs. Störung der myeloiden Differenzierung Retinopathie, Entwicklungsverzögerung, Dysmorphie Minderwuchs. Störung der myeloiden Differenzierung Poikilodermie, Neutropenie, MDS Störung der Differenzierung myeloiden Mikrozephalie, Hypoglykämie, komplexe neurologische Symptome, i.u. Wachstumsretardierung. Störung der myeloiden Differenzierung Resistenz gegenüber G-CSF Therapie Verspäteter Abfall der Nabelschnur, chronische Hautulzera, Periodontitis, Leukozytose, defekte T + NK-Zell Zytotoxizität Verzögerte Wundheilung, chronische Hautulzera, geistige und Wachstums-Retardierung, Leukozytose, Bombay Blutgruppe (hh) Wie LAD1 + Blutungsneigung AD Verzögerte Leukozytose Wundheilung, AD Mentale Retardierung, Kleinwuchs AR Peridontitis, gestörte Chemotaxis auf FMLP 25 Rezeptor) Papillon-Lefèvre Syndrome Störung im CTSC AR (Cathepsin C) Gen: Störung der KathepsinAktivierung von Serinproteasen Spezifischer Mutation von AR Granulamangel C/EBPE, C/Enhancerbindendem Protein ; = myeloider Transkriptionsfaktor Shwachman-BodianMutation bei AR Diamond Syndrom SBDS, führt zu Ribosomopathie 3. Defekte im respiratorischen Burst Periodontitis, einige Patienten mit palmo-plantarer Hyperkeratose X-chromosomale septische Granulomatose Rezidivierende bakterielle und Pilzinfektionen (besonders Aspergillus!), Colitis bei Autoinflammation. Keine O2-Bildung, kein intrazelluläres Killing Blutgruppe: McLeod Phänotyp möglich bei großer Deletion Rezidivierende bakterielle und Pilzinfektionen (besonders Aspergillus!), Colitis bei Autoinflammation. Keine O2-Bildung, kein intrazelluläres Killing Rezidivierende bakterielle und Pilzinfektionen (besonders Aspergillus!), Colitis bei Autoinflammation. Keine O2-Bildung, kein intrazelluläres Killing Rezidivierende bakterielle und Pilzinfektionen (besonders Aspergillus!), Colitis bei Autoinflammation. Keine O2-Bildung, kein intrazelluläres Killing Rezidivierende bakterielle und Pilzinfektionen (besonders Aspergillus!), Colitis bei Autoinflammation. Keine O2-Bildung, kein intrazelluläres Killing Defekt bei CYBB XL (gp91 phox), nötig für Elektronentransport (Autosomal rezessive Mutation in CYBA AR septische (ElektronentransGranulomatose, p22 portprotein) phox Defekt Autosomal rezessive Defekt bei NCF1 AR septische (Adapterprotein), Granulomatose, p47 phox Defekt Autosomal rezessive Defekt bei NCF2 AR septische (aktivierendes Granulomatose, p67 Protein) phox Defekt Autosomal rezessive Defekt bei NCF4 AR septische (aktivierendes Granulomatose, p40 Protein) phox Defekt 4. Andere Defekte GATA2 (GATA binding Mutation in AD protein 2) Defekt GATA2, Verlust (MonoMAC) der Stammzellen für Monozyten, DC, NK und B- Neutrophile mit bilobulären Kernen, Fehlen von Sekundärgranula und Defensinen Panzytopenie, Pankreasinsuffizienz, Chondrodysplasie Anfälligkeit mykobakteriellen Histoplasmose, Alveolarproteinose, MDS/AML/CMML exokrine gegenüber Infektionen, Papillomviren. 26 Pulmonale Alveolarproteinose Zellen Mutation in CSF2RA, dadurch gestörte GM-CSF Signalübertragung Bialleli Alveolarproteinose sche Mutati onen in pseud oautos omale n Genen 27 Tabelle 7 Störungen der intrinsischen und natürlichen (innate) Immunität 1. Mendelian Susceptibility to Mycobacterial Disease (MSMD) Interleukin-12 und IL-23 Störungen bei AR Rezeptor ß1 Defekt IL12R1 und IL23Rß1 Interleukin-12p40 Defekt Mutation bei IL- AR 12B. Kodiert p40, Untereinheit von IL-12 und IL-23 IFN- Rezeptor 1 Defekt Defekt in IFNGR1 AR (IFN--bindende Kette) IFN- Rezeptor 1 Defekt Defekt in IFNGR1 AD (IFN--bindende Kette) Defekt in IFNGR2 AR (akzessorische Kette des Rezeptors) STAT1 Defekt (AD Form) Mutation in STAT1 AD (LOF!) IFN- Rezeptor 2 Defekt Makrophagen-gp91 phox Keimbahnmutation XL Defekt in CYBB, relevant nur in M IRF8 (interferon Defekt in IRF8. AD regulatory factor 8) Störung der IL-12Defekt (AD Form) Produktion durch CD1c+ myeloide dendritische Zellen (MDC) ??? IRF8- Defekt (AR Defekt in IRF8. AR Form) Störung der IL-12Produktion durch DC Tyk2 (Tyrosinkinase 2) Mutationen in AR Defekt TYK2 ISG 15 Defekt RORc orphan Defekt Mutation in ISG15, AR einem durch Typ 1 Interferone induzierbaren Ubiquitinähnlichen Protein (RAR-related Mutation in RORC AR receptor C) Erhöhte Anfälligkeit gegenüber Mykobakterien und Salmonellen. Gestörte Bildung von IFN- Erhöhte Anfälligkeit gegenüber Mykobakterien und Salmonellen. Gestörte Bildung von IFN- Erhöhte Anfälligkeit gegenüber Mykobakterien und Salmonellen. Keine Bindung von IFN-, gestörtes Signalling Erhöhte Anfälligkeit gegenüber Mykobakterien und Salmonellen. Keine Bindung von IFN-, gestörtes Signalling Erhöhte Anfälligkeit gegenüber Mykobakterien und Salmonellen. Kein Signal durch IFN- Erhöhte Anfälligkeit gegenüber Mykobakterien. Nur gestörtes IFN-Signalling Isolierte Anfälligkeit gegenüber mykobakteriellen Infektionen, Gestörtes Killing durch Makrophagen Isolierte Anfälligkeit gegenüber mykobakteriellen Infektionen Anfälligkeit gegenüber mykobakteriellen und CandidaInfektionen, Myeloproliferation Anfälligkeit gegenüber intrazellulären Bakterien, Pilze und Viren. Keine Skelettoder Bindegewebsauffälligkeiten. Gestörtes Signalling für diverse Zytokine Erhöhte Anfälligkeit gegenüber Mykobakterien. Verkalkungen im Gehirn. Gestörte Bildung von IFN- Erhöhte Anfälligkeit gegenüber Mykobakterien und Candida. Fehlende IFN-Produktion, völliges 28 Fehlen von IL-17A/F produzierenden T-Zellen 2. Epidermodysplasia verruciformis EVER1 Defekt Mutationen in AR TMC6. Beide EVER Proteine sind vermutlich an intrazellulärer Zinkhomöostase beteiligt EVER2 Defekt Mutationen in AR TMC8 WHIM (Warzen, Gain-of-function AD HypogammagloMutation in GOF bulinämie, Infektionen, CXCR4, Rezeptor Myelokathexis) Syndrom für CXCL12. B Zellen vermindert 3. Prädisposition zu schweren viralen Infektionen STAT1 Defekt Mutationen STAT1 bei AR STAT2 Defekt IRF7 regulatory Defekt CD16 Defekt Mutationen in AR STAT2. Response auf Typ 1Interferone gestört (interferon Mutationen bei AR factor 7) IRF7 Mutationen CD16 4. Herpes simplex Enzephalitis TLR3 Defekt bei AR Mutationen in TLR3, beteiligt an Bildung von IFN-, -, - UNC93B1 (unc-93 UNC93B1, homolog B1) Defekt beteiligt an Bildung von IFN-, -, - TRAF3 (TNF receptor TRAF3, beteiligt associated factor 3) an Bildung von Defekt IFN-, -, - TRIF/TICAM1 (toll-like TRIF (= TICAM1), receptor adaptor beteiligt an molecule 1) Defekt Bildung von IFN-, -, - TBK1 (TANK-binding TBK1, beteiligt an kinase 1) Defekt Bildung von IFN-, -, - 5. Disposition zu invasiven Pilzinfektionen HPV (Gruppe B1)-Infektionen und Hautkrebs HPV (Gruppe B1)-Infektionen und Hautkrebs Warzen/HPV-Infektionen. Rezeptor reagiert zu stark auf Triggerung durch CXCL12 (SDF-1). Neutropenie, reduzierte B-Zellen, Hypogammaglobulinämie Schwere virale und mykobakterielle Infektionen. Störung der STAT1abhängigen Antwort auf IFN und IFN Schwere Virusinfektionen, z.B. Impfmasern. Störung der STAT2abhängigen Antwort auf IFN und IFN Schwere Influenza Erkrankung. Störung der Synthese aller Typ1Interferone Anfälligkeit gegenüber schweren Virusinfektionen, z.B. HSV, EBV, HPV AD oder AR HSV-1 Enzephalitis (inkomplette Penetranz für diesen und folgende Defekte) AR HSV-1 Enzephalitis AD HSV-1 Enzephalitis AD oder AR HSV-1 Enzephalitis AD HSV-1 Enzephalitis 29 CARD9 Defekt Mutation bei AR CARD9. Gestörter Signalweg über CARD9 6. Chronisch mukokutane Candidiasis (CMC) Invasive Candida-Infektionen, tiefe Dermatophytosen AR CMC, Follikulitis IL-17RC Defekt AR CMC. Kein Signal durch IL-17 induzierbar CMC, Follikulitis. Reduzierte funktionell aktive IL-17-Dimere CMC, Infektionen durch Pilze, Bakterien und Viren (HSV), Autoimmunität (Thyreoiditis, Diabetes, Zytopenien), Enteropathie CMC, Follikulitis, Blepharitis, Makroglossie IL-17RA Defekt IL-17F Defekt STAT1 gain-of-function ACT1 Defekt ??? DECTIN-1 Defekt Mutation bei IL17RA. Kein Signal durch IL-17 induzierbar Mutation bei IL17RC. Mutation bei IL17F, Mutationen bei STAT1, niedrige TH17-Zellen AD AD GOF Mutation bei AR ACT1. Fehlender Response auf IL17 Isoformen Mutation bei AR DECTIN-1 CMC, Onychomykosen. Defiziente Produktion von IL-17 nach Stimulation mit ß-Glucan oder Candida 7. Störung des TIR (Toll-like und Interleukin-1R) Signallings IL-1-Rezeptor assoziierte Mutation bei AR Kinase 4 (IRAK-4) IRAK4 Mangel MyD88 Defekt Mutation in MyD88 AR Bakterielle Infektionen. Störung des TLR und IL-1R Signallings Bakterielle Infektionen. Störung des TLR und IL-1R Signallings Fehlen der Milz, Infektionen mit bekapselten Bakterien 8. Isolierte angeborene Mutation bei AD Asplenie (ICA) RPSA (kodiert für eine Komponente der kleinen RibosomenUntereinheit) 9. Trypanosomiasis Mutation bei AD Trypanosomiasis APOL-1 Abkürzungen: XL = X-chromosomal rezessiv; AR = autosomal rezessiv; AD = autosomal dominant; NK= Natürliche Killer Zellen; WASP = Wiskott-Aldrich Syndrom Protein; IFN = Interferon. LAD, Leukozytenadhäsions-Mangel; FUCT1, Fucose Transporter 1; GDP, Guanosine Diphosphat; SBDS, Shwachman-Bodian-Diamond Syndrom; STAT1, signal transducer and activator of transcription 1. Die AD Form des IFN-R1 oder des STAT1 Mangels wird durch dominant negative Mutationen verursacht. * Transkriptionsfaktor, der über den IFN-Rezeptor aktiviert wird. XR, X-chromosomal rezessiv; NEMO, NF-B essentieller Modulator; AD, autosomal dominant; AR, autosomal rezessive; NF-B, Nukleärer Faktor B; IRAK4, IL-1 Rezeptorassoziierte Kinase 4; SDF-1, von Stroma-Zellen gebildeter Faktor 1; EVER, Epidermodysplasia verruciformis; TIR, Toll und IL-1 Rezeptor; HPV, humanes Papillomavirus. *Anmerkung der Autoren: NEMO Defekte sind auch ohne ektodermale Dysplasie beschrieben worden. 30 In der IUIS Klassifikation folgen an dieser Stelle die autoinflammatorischen Erkrankungen. Ich führe diese hier nicht auf, da viele zwar durch Fieber u.a. Symptome auffallen, aber im Regelfall nicht durch pathologische Infektanfälligkeit. Zudem ist davon auszugehen, dass die Patienten in erster Linie bei Kinder-Rheumatologen vorgestellt werden. Eine Ausnahme bildet der PLC2 Defekt, bei dem es neben einer Kälte-Urticaria zu einer symptomatischen Hypogammaglobulinämie kommen kann. 31 Tabelle 8: Komplementdefekte Defekt C1q Defekt C1q Defekt C1q Defekt C1r Defekt C1s Defekt C4 Defekt C4 Defekt C2 Defekt C3 Defekt, LOF C3 Defekt, GOF C5 Defekt C6 Defekt C7 Defekt C8*** Defekt C8ß Defekt C9 Defekt Defekt Vererb Wichtigste klinische Symptome ung Mutation bei AR SLE-ähnlich, Infektionen mit C1QA bekapselten Erregern. Gestörte Elimination apoptotischer Zellen. CH50 nicht messbar. Mutation bei AR SLE-ähnlich, Infektionen mit C1QB bekapselten Erregern. Gestörte Elimination apoptotischer Zellen. CH50 nicht messbar. Mutation bei AR SLE-ähnlich, Infektionen mit C1QC bekapselten Erregern. Gestörte Elimination apoptotischer Zellen. CH50 nicht messbar. Mutation bei C1R AR SLE-ähnlich, Infektionen mit bekapselten Erregern. CH50 nicht messbar. Mutation bei C1S AR SLE-ähnlich, Infektionen mit bekapselten Erregern. CH50 nicht messbar. Mutation bei C4A AR SLE-ähnlich, Infektionen mit bekapselten Erregern. Ein kompletter C4 Defekt erfordert biallelische Mutationen/Deletionen/Konversione n bei C4A und C4B Mutation bei C4B AR SLE-ähnlich, Infektionen mit bekapselten Erregern Mutation bei C2 AR SLE-ähnlich, Vaskulitis, Polymyositis, Infektionen mit bekapselten Erregern, Atherosklerose Mutation bei C3 AR Rezidivierende eitrige Infektionen, LOF Glomerulonephritis. Fehlen von CH50 und AP50. Mutation bei C3 AD Atypisches HUS GOF Mutation bei C5 AR Neisseria-Infektionen, SLE. Fehlen von CH50 und AP50. Mutation bei C6 AR Neisseria-Infektionen. Fehlen von CH50 und AP50. Mutation bei C7 AR Neisseria-Infektionen. Fehlen von CH50 und AP50. Mutation bei C8A AR Neisseria-Infektionen. Fehlen von oder C8G CH50 und AP50. Mutation bei C8B AR Neisseria-Infektionen. Fehlen von CH50 und AP50. Mutation bei C9 AR Geringes Risiko für NeisseriaInfektionen. Verminderung von CH50 und AP50. 32 ??? MASP1 Mangel Mutation bei MASP1. Defiziente Aktivierung des Lektinweges MASP2 Mangel Mutation bei MASP2. Defiziente Aktivierung des Lektinweges Ficolin-3 Defekt Mutation bei FCN3, beteiligt an Aktivierung des klassischen Weges 2. Regulatorische Komplementdefekte C1 Inhibitor Defekte C1-Inhibitor Homozygotie Mutationen bei (sehr selten) SERPING1 C1-Inhibitor Heterozygotie Typ I = Antigenmangel Typ II = Dysfunktion Typ III = Östrogen- Teilweise abhängig; Antigen und in Mutationen im vitro-Funktion normal. Gerinnungsfaktor Zuordnung zu XII, verstärkte Komplementdefekten nur Aktivierung von aus klinischer Sicht. Kallikrein Defekt von Faktor B Mutation bei CFB, führt zu gesteigerter APH50 Aktivität Faktor D Defekt Mutation bei CFD AR Infektionen, 3MC Syndrom AR Eitrige Infektionen, entzündliche Lungenerkrankung, Autoimmunität AR Rezidivierende Infektionen besonders der Atemwege, Abszesse. Störung der Bildung von Pneumokokken-Ak AR Milde Form Angiödems AD AD ? Hereditäres Angioödem Hereditäres Angioödem Hereditäres Angioödem bei Frauen, sowie Männern mit Östrogenüberschuss AD GOF Atypisches HUS des hereditären AR Neisseria-Infektionen. Fehlen von AP50. Properdin Defekt Mutation bei CFP XR Neisseria-Infektionen. Fehlen von AP50. Faktor I Defekt Mutation bei CFI AR Rezidivierende bakterielle Infektionen incl. Neisserien, aHUS, MPGN, Präeklampsie. Spontane Aktivierung des AP mit C3Verbrauch Faktor H (Homozygotie) Mutation bei CFH AR Rezidivierende bakterielle Infektionen incl. Neisserien, aHUS, MPGN, Präeklampsie. Spontane Aktivierung des AP mit C3Verbrauch Faktor H (Heterozygotie) Mutation bei CFH AD? Atypisches hämolytisch-urämisches Syndrom Defekte der Faktor H Mutationen bei AR/AD Atypisches hämolytisch-urämisches related proteins CFHRP1-5. Syndrom, Neisseria Infektionen. Diese binden CH50 u. AP50 normal, Nachweis C3b. von Auto-Ak gegen H 33 Thrombomodulin Defekt Mutation bei AD THBD, beteiligt an Gerinnungsund Komplementregu -lation. Komplement-Rezeptor 3 Mutation bei AR Mangel ITGB2 ??? 3MC Syndrom, Mutation bei AR COLEC11 Defekt COLEC11, bindet MASP-1 und MASP-3 Komplement-Rezeptor 2 Mangel (CD21 Defekt) Membran-KofaktorProtein (MCP, CD46) Defekt MAC-Inhibitor (CD59) Mutation bei AR CD21 Mutation bei AD CD46, beteiligt an Spaltung von C3b und C4b Defekt Mutation bei AR CD59, reguliert Bildung des MembranattackeKomplexes Atypisches hämolytisch-urämisches Syndrom. CH50 u. AP50 normal Identisch mit LAD 1, s. Tab. 5 Fehlen des Typ C-Lektins CLK1, faciale Dysmophie, Spaltbildung, Kraniosynostose, Lernbehinderung, benitale, vesicorenale und Gliederfehlbildungen (3MC Syndrom) Ist bereits in Tab. 3 aufgeführt Infektionen, Präeklampsie atypisches Neigung zu vermittelter Polyneuropathie HUS, KomplementHämolyse, MBP = Mannose-bindendes Protein, MASP = MBP-assoziierte Serinprotease, MPGN II = membranoproliferative Glomerulonephritis Typ II. * Der C1r-Mangel ist meistens mit C1s-Mangel verbunden. Das C1s-Gen liegt in unmittelbarer Nähe des C1r-Gens auf demselben Chromosom (Locus 12 p ter). ** Der C2-Defekt ist im Kopplungsungleichgewicht mit HLA-A25, B-18, DR2, Komplotyp S042 von Faktor B, Typ 4 C4A, Typ 2 C4B *** der C8-Mangel geht obligat mit einem C8-Mangel einher, da die -Kette normalerweise kovalent an die -Kette gebunden wird. Das -Gen selbst ist intakt. # Beim Hereditären Angioödem (HAE) sollten 3 Typen unterschieden werden: Mangel (ca. 85% der Patienten), Dysfunktion (ca. 15% der Patienten), und eine Variante mit typischer Klinik, aber normalen Laborbefunden (HAE Typ III). Es können zwei Formen unterschieden werden: eine mit nachweisbaren Mutationen im Faktor XII Gen und eine ohne entsprechenden Nachweis. Die hier wiedergegebene Klassifikation ist sicher nicht perfekt. Sie sollte aber verwendet werden, um die internationale Kommunikation zu erleichtern. Weitere Updates sind zu erwarten. 34 Tab. 9: Phänokopien (Differentialdiagnosen) primärer Immundefekte Assoziiert mit somatischen Mutationen ALPS-SFAS RAS-assoziierte autoimmune leukoproliferative Erkrankung (RALD) (RAS-assoziierte autoimmune leukoproliferative Erkrankung (RALD) Kryopyrinopathien (MuckleWells/CINCA/NOMID Syndrom) Somatische Mutationen bei TNFRSF6. Doppeltnegative T-Zellen vermehrt Somatische Mutation bei KRAS (gain-of-function). Doppelt-negative T-Zellen normal Somatische Mutation bei NRAS (gain-of-function). Doppelt-negative T-Zellen vermehrt, Lymphozytose Somatische Mutationen bei NLRP3 Splenomegalie, Lymphadenopathie, Autoimmunzytopenien. Apoptose defekt Splenomegalie, Lymphadenopathie, autoimmune Zytopenien, Granulozytose, Monozytose/ALPSähnlich Splenomegalie, Lymphadenopathie, Autoantikörper/ ALPSähnlich Urticaria-ähnl. Rash, Arthropathie, neurologische Symptome Phänokopien assoziiert mit Autoantikörpern CMC entweder isoliert oder Keimbahnmutation bei als APECED AIRE, Bildung von AutoAk gegen IL-17 und/oder IL-22 Immundefekt mit Beginn im Autoantikörper gegen Erwachsenenalter IFN-. Verminderung naiver T-Zellen Rezidivierende Haut- und Autoantikörper gegen IL-6 Viszeralinfektionen Pulmonale Alveolarproteinose Autoantikörper GM-CSF gegen - Erworbenes Angioödem Autoantikörper gegen C1 INH Atypisches HUS Autoantikörper gegen H - CMC, Endokrinopathie Mykobakterielle, Pilz-, Salmonellen-, VZVInfektionen. MSMD oder CID Staph.-Infektionen, STAT3-Mangel Pulmonale Alveolarproteinose, Kryptokokkenmeningitis, CSF2RA Mangel Mangel an C1 INH aHUS, spontane Aktivierung des alternativen Weges 35 LITERATUR Picard C, Al-Herz W, Bousfiha A, Casanova JL, Chatila T, Conley ME, Cunningham- Rundles C, Etzioni A, Holland SM, Klein C, Nonoyama S, Ochs HD, Oksenhendler E, Puck JM, Sullivan KE, Tang ML, Franco JL, Gaspar HB. Primary Immunodeficiency Diseases: an Update on the Classification from the International Union of Immunological Societies Expert Committee for Primary Immunodeficiency 2015. J Clin Immunol. Oct 19 (2015) 36