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leiStungsspektrum Pathologisches Institut Die Pathologie ist durch die Spezifikation der histomorphologischen Tumorklassifikation, der entscheidenden molekularpathologischen Analysen sowie der prognostischen und (Therapie-)prädiktiven Parameter nicht nur für die Festlegung der Diagnose, sondern auch für die Prognose und Therapie ein zentraler Lotse bei gynäkologischen Tumoren und Brustkrebs. Die hierfür notwendigen Untersuchungen erfolgen am Pathologischen Institut der LMU München, das seit Juni 2015 voll akkreditiert ist. Bei den gynäkologischen Tumoren gibt es insbesondere beim Ovarialkarzinom (einschließlich Tubenkarzinom und Peritonealkarzinom) Veränderungen, die sowohl für die Genese und Klassifikation als auch die Therapie von großer Bedeutung sind. Nach der aktuellen WHO werden die häufigen serösen Karzinome des Ovars nur noch in low-grade (LGSC) und high-grade (HGSC) seröse Karzinome eingeteilt. Ursächlich hierfür ist die Tumorgenese, die zeigt, dass es sich um zwei verschiedene Tumorentitäten handelt, wobei die LGSC meist über eine BRAF- oder KRAS-Mutation entstehen, hingegen die HGSC eine p53-Mutation aufweisen. Ein Übergang eines LGSC in ein HGSC ist möglich, jedoch sehr selten. Das muzinöse Karzinom (gastrointestinaler Typ) weist ebenfalls meist eine BRAF- oder KRAS-Mutation auf und wird als Low-Grade Karzinom klassifiziert. Die Endometriose gilt als Ursache für das endometroide, das klarzellige, das seromuzinöse (ehemals muzinöser endozervikaler Typ) und vermutlich auch für das undifferenzierte Karzinom. Die Genese der benignen, Borderline- und malignen Brennertumoren bleibt unklar, die Entität des Transitionalzellkarzinoms wurde abgeschafft. Somit können Ovarialkarzinome nun neben einer histomorphologischen Einteilung auch molekularpathologisch klassifiziert werden. Die European Medicine Agency (EMA) hat im Oktober 2014 den PARP-Inibitor Olaparib zur Erhaltungstherapie für Patientinnen
mit einem platinsensiblen Rezidiv eines high-grade serösen Ovarial-, Eileiter- oder primären Peritonealkarzinoms zugelassen. Der Einsatz von Olaparib setzt den Nachweis einer pathogenen oder wahrscheinlich pathogenen BRCA1/2-Mutation voraus. Der Mutationsnachweis kann entweder im Blut (zur alleinigen Erfassung von Keimbahnmutationen) oder im Tumor (zur Erfassung von Keimbahnmutationen und/oder somatischen Mutationen) erfolgen. Die primäre Bluttestung ist angezeigt, wenn sich nach der Checkliste des Deutschen Konsortiums für erblichen Brustund Eierstockkrebs ein Verdacht auf ein hereditäres Krebsleiden ergibt. Wenn die Checkliste negativ ist (Mehrzahl der Patientinnen), sollte die BRCA1/2-Mutationstestung primär am Tumor erfolgen. Rund 25 % der Patientinnen mit einem high-grade serösen Ovarialkarzinom weisen BRCA1/2-Mutationen auf, die in 75% der Fälle keimbahnassoziiert und in 25 % der Fälle rein somatisch bedingt sind. Nach Auffassung der Gendiagnostikkommission der BRD fällt die BRCA1/2-Analyse am Tumor nicht unter das Gendiagnostikgesetz, da die diagnostische genetische Untersuchung den Mutationsnachweis als Voraussetzung für den Einsatz des PARP-Inhibitors Olaparib bezweckt und nicht darauf ausgerichtet ist, eine Erblichkeit festzustellen.
Die Indikationsstellung erfolgt in der interdisziplinären Tumorkonferenz. Für die BRCA1/2-Testung am Tumor genügt ein repräsentativer Tumor-Paraffinblock aus dem Gewebearchiv der Pathologie. Die molekularpathologische BRCA1/2-Mutationsdiagnostik am Tumor kann qualitätsgesichert in den hierfür zertifizierten Einrichtungen für Pathologie erfolgen. Die Untersuchung beansprucht etwa zehn Arbeitstage.
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IX. WISSENSCHAFTLICHES WINTERSYMPOSIUM 19. Dezember 2015 in München
IX. WISSENSCHAFTLICHES WINTERSYMPOSIUM 19. Dezember 2015 in München
Weitere wichtige Änderungen bei den epithelialen Ovartumoren • Der tubare Ursprung seröser Tumoren über sogenannte STICS (seröse tubare intraepitheliale Karzinome) wird zumindest für HGSCs angenommen, die eine BRCA1-Mutation aufweisen. • Als differenzialdiagnostische Grenze zwischen einem Zystadenom des Ovars und einem Borderlinetumor wurde die atypische Epithelproliferation von > 10 % festgelegt. • Seröse oder muzinöse Borderlinetumoren werden auch als atypische proliferative seröse oder muzinöse Tumoren bezeichnet. • Die mikropapilläre Variante des serösen Borderlinetumors wird als nicht-invasives low-grade seröses Karzinom klassifiziert. • Die Klassifikation der Implantate bei serösen Borderlinetumoren wurde überarbeitet. Alle früheren nicht-invasiven Implantate werden als Implantate bezeichnet, hingegen entspricht das ehemalige invasive Implantat jetzt einem lowgrade serösen Karzinom. Zervix/Vulva/Vagina Das für die plattenepithelialen Vorläuferläsionen übliche dreistufige Graduierungssystem (CIN, VIN, VAIN 1–3) wurde abgeschafft und durch ein zweistufiges System ersetzt: Low-grade squamöse intraepitheliale Läsion LSIL und high-grade squamöse intraepitheliale Läsion HSIL. Die Rationale hierfür liegt sowohl in der biologischen und klinischen Relevanz wie auch in der besseren Reproduzierbarkeit. Dabei entspricht die ehemalige geringe Dysplasie der LSIL, hingegen die ehemalige mäßige und schwere Dysplasie der HSIL. Endometrium Das vierstufige Graduierungssystem der endometrialen Vorläuferläsionen (einfache oder komplexe Hyperplasie ohne oder mit Atypie) wurde abgeschafft und durch ein zweistufiges System ersetzt, nämlich durch die Hyperplasie ohne Atypie oder atypische Hyperplasie (synonym: endometroide intraepitheliale Neoplasie EIN). Hintergrund dieser Änderung ist, wie auch bei den oben beschriebenen Vorläuferläsionen, das Progressionsrisiko wie auch die bessere Reproduzierbarkeit.
Das Mammakarzinom ist eine sowohl aus histomorphologischer als auch biologischer Sicht sehr heterogene Erkrankung. Die Bestimmung prognostischer und prädiktiver Parameter durch die Pathologie stellt daher für jeden Einzelfall die Grundlage für eine individualisierte Therapie des Mammakarzinoms dar. Dazu gehören: • Die Diagnosesicherung durch eine histomorphologische Untersuchung mit Bestimmung der Tumorgröße, des histomorphologischen Tumortyps und des Differenzierungsgrades • Die immunhistochemische Bestimmung des Östrogen- und Progesteronrezeptorstatus • Die immunhistochemische und bei unklarem Befund (Score 2+) durch Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung nachweisbare Bestimmung des HER2neu-Status • Wird keiner der genannten Rezeptoren exprimiert, liegt ein sogenanntes triple-negatives Mammakarzinom vor • Als weitere prognostische Faktoren werden durch die Pathologie der Nodalstatus und der Resektionsstatus (inklusive der Sicherheitsabstände) bestimmt Mit den oben beschriebenen klassischen Werkzeugen der Histomorphologie und Immunhistochemie gelingt es allerdings bei einem Teil (ca. 20 – 30 %) der Patientinnen nicht, das Metastasierungsrisiko ausreichend präzise vorherzusagen. Diese Lücke kann durch Genexpressionstests geschlossen oder zumindest verkleinert werden. Ziel dieser Zusatzuntersuchungen ist es, Patientinnen mit Mammakarzinom möglichst nur dann durch eine Chemotherapie zu belasten, wenn diese wirklich notwendig erscheint, und gleichzeitig unnötige Chemotherapien samt ihrernNebenwirkungen zu vermeiden. Ein solcher Test der zweiten Generation (Prosigna®, nanoString Technologies) kann seit zwei Jahren am Pathologischen Institut der LMU durchgeführt werden und steht den Patientinnen des Brustzentrums am Klinikum und Zuweisern zur Verfügung. Eine Alternative hierzu stellt die Bestimmung der Proteasen uPA/PAI-1 dar, die ebenfalls am Institut für Pathologie der LMU durchgeführt werden kann. Hierfür ist, anders als bei den Genexpressionstests, die Untersuchung von nativem Tumorgewebe notwendig.
KONTAKT Pathologisches Institut am Klinikum der Universität München Direktor: Prof. Dr. med. Thomas Kirchner Prof. Dr. med. Doris Mayr Prof. Dr. med. Karl Sotlar Thalkirchner Straße 36 80337 München Tel. +49 (0)89 2180 73601 www.pathologie.med.uni-muenchen.de
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