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CASUISTIQUES
An Nebenwirkungen von Medikamenten denken
Primäre NebennierenrindenInsuffizienz unter Fluconazol Dr. med. Sarah Feller a , Dr. med. Aline Ekkernkamp a , Dr. med. Tilman Drescher b , Dr. med. Christian Rothermundt c , Dr. med. Christoph Schwab d , Dr. med. Aurelius Omlin c , Dr. med. Stefan Bilz b Klinik für Allgemeine Innere Medizin, Kantonsspital St. Gallen; b Klinik für Endokrinologie, Diabetologie, Osteologie und Stoffwechselkrankheiten, Kantonsspital St. Gallen; c Klinik für Onkologie und Hämatologie, Kantonsspital St. Gallen; d Klinik für Urologie Kantonsspital St. Gallen
a
Fallbeschreibung
Hyponatriämie normalisierten sich (Abb. 1). Nach einer passager hyperaktiv deliranten Phase verbesserte sich
Anamnese und Befunde (Patienteninformation, klinische Befunde, diagnostische Verfahren)
auch der kognitive Zustand des Patienten rasch.
Der bis anhin selbständig mit der Ehefrau lebende
geführter antibiotischer Therapie supprimiert. Bei
71-jährige Patient war zur palliativen Nephrektomie
nachgewiesener Candidämie wurde die Therapie mit
links zugewiesen worden, nachdem im Rahmen der
Fluconazol als Dauer-Suppressionstherapie aber bei
Abklärungen linksseitiger Hüftschmerzen ein ossär,
behalten. Im Rahmen der Infektsituation erfolgte bei
lymphogen und pulmonal metastasiertes Nierenzell-
computertomographischem Nachweis einer Progres-
karzinom diagnostiziert worden war. Weiter lag ein
sion der Lymphknoten- und ossären Metastasen zuerst
grosser Thrombus in der Vena cava vor mit Wandinfilt-
eine palliative Radiotherapie und erst nach Stabili
ration, sodass neben der Nephrektomie eine Abdomi-
sation wurde eine palliative Systemtherapie mit Tem-
nothorakotomie mit Cava-Ersatz notwendig war. Im
sirolimus geplant. Zwischenzeitlich konnte der Patient
histologischen Präparat zeigte sich ein nahezu die ge-
ins Altersheim entlassen werden, wo er an Stöcken
samte Niere einnehmendes hellzelliges Nierenzellkar-
einige Schritte mobil war.
Im weiteren Verlauf zeigte sich der Infekt unter fort
zinom mit unter anderem Infiltration der Nebenniere entsprechend einem Stadium pT4, Fuhrmann Grad 2,
Diskussion
fokal 3, pN2 (2/19), LVI1. Zehn Tage postoperativ wurde
Die Nebennierenrinden-Insuffizienz ist eine potenziell
ehemaligen Nierenloge links diagnostiziert und eine
lebensbedrohliche Erkrankung mit einem Mangel an
Abszessdrainage eingelegt. Die initiale antibiotische
Kortisol und – je nach Ebene der Schädigung – auch
Therapie wurde nach Erhalt der Kulturergebnisse aus
Aldosteron und adrenalen Androgenen. Die Einteilung
dem Abszesspunktat mit Nachweis von Escherichia coli,
der NNR-Insuffizienz richtet sich nach der Lokalisation
Proteus mirabilis, Sprosspilzen und Enterococcus faecium
der Schädigung bzw. Störung: Bei der primären NNR-
von Amoxicillin/Clavulansäure bzw. Piperacillin/
Insuffizienz ist die Nebenniere betroffen, bei der sekun-
Tazobactam auf Imipenem, Vancomycin und Fluconazol
dären NNR-Insuffizienz die übergeordneten Zentren in
umgestellt. Im weiteren Verlauf wurde der Patient
Hypophyse bzw. Hypothalamus.
zunehmend hypoton und adynam mit immobilisie-
Eine sekundäre NNR-Insuffizienz ist Folge einer zu
rendem Schwindel, Schwächegefühl und kognitiver
geringen ACTH-Stimulation der Nebennierenrinde. Sie
Verlangsamung. Im Labor fiel neu eine Hyponatriämie
wird am häufigsten nach einer vorangegangenen The-
auf. Bei einer Nüchtern-Kortisolbestimmung lag der
rapie mit Kortikosteroiden mit konsekutiver Unter-
Serumspiegel bei 14 nmol/l (Norm 140–640 nmol/l)
drückung der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennie-
und das Plasma-ACTH bei 225 ng/l (Norm 9–52 ng/l),
renrinden-Achse beobachtet. Tumoren im Sellabereich
womit die Diagnose einer primären Nebennieren
(z.B. Hypophysenadenome, Rathke-Zysten, Kraniopha-
rinden(NNR)-Insuffizienz gestellt wurde.
bei Fieber computertomographisch ein Abszess in der
ryngeome) oder infiltrative Erkrankungen (Sarkoidose, Histiozytose) sind weitere Ursachen und in der Regel
Unter der Substitutionstherapie mit Hydrocortison –
hypothalamo-hypophysäre Läsion ist selten und am
initial 50 mg pro Tag – kam es zu einer deutlichen Ver-
ehesten im Rahmen einer lymphozytären Hypophysitis
besserung des Allgemeinzustandes; Blutdruck und
zu beobachten.
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mit dem Ausfall weiterer Hypophysenhormone ver
Sarah Feller
Therapie und Verlauf (therapeutische Intervention, Follow-up)
gesellschaftet. Ein isolierter ACTH-Mangel durch eine
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Insuffizienz beobachtet. Pathogenetisch wird hier eine
Insuffizienz gilt die Autoimmunadrenalitis. Diese kann
Hämorrhagie in den stark vaskularisierten Neben
isoliert auftreten oder Teil eines polyglandulären Syn-
nieren durch Hemmung des vascular endothelial growth
Als bei weitem häufigste Ursache einer primären NNR-
factor-receptors (VEGF) vermutet.
ebenfalls zu einer primären NNR-Insuffizienz führen,
Im vorliegenden Fall fanden sich bei negativen 21-Hyd-
wobei sich diese häufig im Kindes- oder frühen Er-
roxylase-Antikörpern keine Hinweise auf eine autoim-
wachsenenalter manifestieren. Hierunter fallen zum
mune Ursache der NNR-Insuffizienz. Bildgebend zeigten
Beispiel die Adrenoleukodystrophie und das adrenoge-
sich im Bereich der verbliebenen rechten Nebenniere
nitale Syndrom. Infektionen mit Beteiligung beider
keine Hinweise auf eine Metastasierung, Einblutung
Nebennieren waren früher häufige Ursachen einer
oder Abszessbildung.
NNR-Insuffizienz und sind es in bestimmten Regionen
Bei fehlenden Hinweisen auf eine andere Ursache und
der Welt immer noch. Dazu gehören die Tuberkulose,
aufgrund des zeitlichen Zusammenhangs von Beginn
einige Pilzinfektionen und HIV. Die Infiltration beider
der Fluconazol-Therapie und klinischer Manifestation
Nebennieren durch Metastasen, Lymphome oder auch
der NNR-Insuffizienz führten wir diese auf die antimy-
Amyloidose kann zu einem Funktionsverlust der
kotische Therapie zurück.
Nebennieren führen. Eine beidseitige Blutung ist eine
Ketoconazol, ein Imidazolderivat und häufig topisch
seltene, aber im Sinne des Waterhouse-Friderichsen-
angewendetes Antimykotikum, wird auch in der The-
Syndroms bei Meningokokkensepsis «klassische» Ur-
rapie des Cushing-Syndroms und – vor allem ausser-
sache einer NNR-Insuffizienz; gelegentlich findet sich
halb von Europa – teilweise auch beim Prostatakarzi-
eine solche Blutung auch im Rahmen eines Antiphos-
nom eingesetzt, da es die 17-α-Hydroxylase/17,20-Lyase
pholipidsyndroms [1].
und 11β-Hydroxylase und somit die adrenale Kortiko
Verschiedene Medikamente können über die Hemmung
steroid- und Androgensynthese hemmt. Inzwischen
der Kortisolsynthese (z.B. Ketoconazol, Fluconazol und
ist beim Prostatakarzinom ein spezifischer CYP17-Hyd-
Etomidat) oder Aktivierung des Kortisolmetabolismus
roxylase und -Lyase Hemmer (Abirateron) zur Therapie
(z.B. Phenobarbital, Phenytoin, Rifampicin) zu einer
in der kastrationsresistenten Situation zugelassen.
primären NNR-Insuffizienz führen. Unter Therapie mit
Fluconazol, ein Triazolderivat und Antimykotikum,
dem Tyrosinkinase-Inhibitor Sunitinib, der unter an-
gilt gegenüber Ketoconazol als insgesamt nebenwir-
derem beim fortgeschrittenen Nierenzellkarzinom
kungsärmer. In Fallberichten, insbesondere von inten-
eingesetzt wird, wurden ebenfalls Fälle einer NNR-
sivpflegepflichtigen Patienten, wurde bei der Therapie
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Abbildung 1: Verlauf von Vitalparametern und Natrium vor und nach Therapiebeginn mit Hydrocortison.
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droms sein. Verschiedene genetische Syndrome können
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C
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Korrespondenz:
von Pilzinfektionen mit Fluconazol das Auftreten einer
Sarah Feller
Nebennierenrinden-Insuffizienz beschrieben [2–4]. Eine
Kantonsspital St.Gallen
Normalisierung der Nebennierenrinden-Funktion nach
Rorschacherstrasse 95 CH-9007 St.Gallen sarah.feller[at]kssg.ch
Disclosure statement Die Autoren haben keine finanziellen oder persönlichen Verbindungen im Zusammenhang mit diesem Beitrag deklariert.
Absetzen des Antimykotikums wurde dabei ebenfalls
Literatur
beobachtet. In vitro-Untersuchungen zeigen, dass auch
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Fluconazol die 17α-Hydroxylase und 11β-Hydroxylase hemmen kann [5].
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Das Wichtigste für die Praxis
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• Insbesondere bei Patienten mit zusätzlichen prädisponierenden Faktoren für eine Nebennierenrinden(NNR)-Insuffizienz, wie Intensivpflegepatienten oder wie im beschriebenen Fall Entfernung einer Nebenniere, sollte bei 4
Therapie mit Fluconazol das Risiko einer NNR-Insuffizienz bedacht werden.
• Bei suggestiven, wenngleich unspezifischen Symptomen wie Müdigkeit, Hypotonie, Hypoglykämie, Hyperkaliämie und Hyponatriämie ist eine Abklärung hinsichtlich einer Nebennierenrindeninsuffizienz durch die Be5
stimmung des Serumkortisols morgens um 8 Uhr nüchtern, gegebenenfalls auch ein 250 ug Synacthen®-Test indiziert.
• Durch die Substitution mit Hydrocortison können eine rasche Beschwerde-
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besserung erreicht und lebensbedrohliche Komplikationen vermieden
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werden.
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