Transcript
Prognosekriterien beim (metastasierten) kolorektalen Karzinom
Prof. Dr. Stefan Fichtner-Feigl Klinik und Poliklinik für Chirurgie Universität Regensburg
Risikogruppen Sporadisches kolorektales Karzinom Hereditäre kolorektale Karzinome HNPCC/Lynch-Syndrom Adenomatöse Polyposis-Syndrome Klassische familiäre adenomatöse Polyposis FAP) Attenuierte familiäre adenomatöse Polyposis (AFAP) MUTYH-assoziierte Polyposis (MAP) Nicht-adenomatöse Polyposis-Syndrome
CED-assoziierte kolorektale Karzinome Kolitis ulzerosa Morbus Crohn
Prognosekriterien
Nicht beeinflussbar
Beeinflussbar
Alter
Diagnostik und Indikation
Geschlecht
Chirurgische Therapie
Tumor-spezifische Faktoren
Perioperative Therapie
Genetische Faktoren
Onkologische Therapie
Komorbidität
Komorbidität
Patientenalter beeinflußt Mortalität
Chirurg als Prognosefaktor Disease-free survival
CAVE
Overall survival
Rektumkarzinom und Stadium IV Buurma et al. Int J Surg Oncol 2015
Chirurg als Prognosefaktor
Chirurg als Prognosefaktor
West et al. J Clin Oncol 2010
Postoperative pathohistologische Diagnostik (S3-LL)
Postoperative pathohistologische Diagnostik - Überleben
Phänotypisierung von Tumor und Tumorstroma
Histopathologie – pTNM, UICC, Dukes Ätiologische Subgruppen – klassisch, serratiert, alternativ Molekulare Marker – MSI, CpG Island Methylator Phänotyp Somatische (Hyper-)Mutationen – BRAF, KRAS, PIK3CA, … Immunologisches Mikromilieu
Molekulare Marker Microsatellite Instability 80% epigentic silencing of DNA mismatch repair gene (MLH1 promoter) 20% germline mutations in MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 gene (Lynch Snydrome)
15% MSI high – bessere Prognose als MSS (insbesondere proximales Kolon) MSI high – reduziertes Ansprechen auf adj. 5-FU basierte CTx bei UICC II und III MSI high – kontroverse Daten zu Ansprechen auf moderne Kombinations-CTx
CpG Island Methylator Phänotyp CpG Inseln im vielen Promoter-Regionen vorhanden – Methylierung führt zu Silencing CIMPpositive – 30-40% im proximalen Kolon, 5-15% im distalen Kolon/Rektum Bis dato kein validierter prognostischer Marker für Überleben und Therapieansprechen
Flowchart zur Adjuvanz
Dienstmann et al. J Clin Oncol 2015
Somatische (Hyper-)Mutationen Überblick Aktivierende Mutationen in BRAF in 5-15% und KRAS 30-45% der CRC Mutually exclusive events – treten kaum gemeinsam auf
BRAF BRAFV600E Mutation ist unabhängiger negativer prognostischer Faktor Größter Einfluss bei MSS Tumoren im distalen Kolon (HR 6.41 (3.57 to 11.52)) Positiver Effekt von MSI > negativer Effekt von BRAFV600E Mutation
KRAS KRAS Mutation zu 85% in “hot spot” Codons 12 und 13 von Exon 2 “All RAS” oder “Expanded RAS” Testung empfohlen KRAS Mutation bedingt Ansprechen auf anti-EGFR-Antikörpertherapie bei Metastasen
Consensus Molecular Subtypes kolorektaler Karzinome
Overall survival
Disease-free survival
Survival after relaps
Guinney et al. Nat Med 2015
Prognosekriterien bei Lebermetastasen eines CRC
Retrospektive Analyse zum Management kolorektaler Filiae
5772 KRK Patienten Diagnose 2002-2007
1426 (24.7 %) Leberfiliae
Leberresektion in 374 von 1426 Patienten (26.2%)
4346 (75.3%) Keine Leberfiliae
Keine Leberresektion in 1052 von 1426 Patienten (73.7%)
Datenquelle: Tumorzentrum Regensburg (Einwohnermeldeämter, Krebsregister, Arztbriefe) Ausschluss: Zweitkarzinom, Nicht-AdenoCA Nachbeobachtung bis 2012 (Median 7,2 Jahre nach ED) Hackl et al., Int J Colorectal Dis. 2011 Hackl et al., BMC Cancer 2014
Kolorektale Filiae - Gesamtüberleben Gesamtüberleben in % Patienten
Gruppe
Anzahl
1 Jahr
2 Jahre
5 Jahre
10 Jahre
Log-Rank
CRC
CLM Keine CLM
1426 4346
66.7 87.6
43.4 79.6
14.8 60.9
4.6 29.8
< 0.001
CLM
CLM Resektion Keine CLM Resektion
374 1052
87.4 46.6
68.7 22.5
32.2 4.0
17.6 (1.1)
< 0.001
CLM
1 CLM 2-3 CLM >3 CLM x CLM
236 147 729 314
74.5 77.6 49.3 53.4
57.8 53.7 24.8 31.3
24.1 21.3 5.6 10.7
15.1 (8.4) (2.6) (5.0)
1 CLM
CLM Resektion Keine CLM Resektion
124 112
92.7 54.9
83.8 28.9
43.2 3.1
28.3 (1.0)
< 0.001
2-3 CLM
CLM Resektion Keine CLM Resektion
76 71
98.7 54.9
73.7 32.4
40.6 1.4
(15.9) (1.4)
< 0.001
>3 CLM
CLM Resektion Keine CLM Resektion
94 635
75.5 45.4
51.1 20.9
18.9 3.6
(15.5) (0.7)
< 0.001
x CLM
CLM Resektion Keine CLM Resektion
80 234
82.5 43.4
61.3 21.0
23.3 6.3
(11.5) (2.4)
< 0.001
CLM
CLM Diagnose 2002-2004 CLM Diagnose >= 2005
648 778
55.9 58.5
33.5 35.6
10.2 12.5
4.7 (7.3)
0.231
CRC = Kolorekales Karzinom CLM = Kolorektale Leberfiliae Hackl et al., Int J Colorectal Dis. 2011 Hackl et al., BMC Cancer 2014
1 CLM
Σ CLM n = 357
n = 998
n = 114
n = 110
2-3 CLM
n = 76
n = 71
>3 CLM
n = 94
n = 635
Hackl et al., Int J Colorectal Dis. 2011 Hackl et al., BMC Cancer 2014
Prognoseabschätzung durch Fong/Nordlinger-Score
CAVE
nicht valide im Zeitalter der modernen Chemotherapie
Nordlinger et al. Cancer 1996 Fong et al. Annals of Surg 1999
Immunscore zur Prognoseprädiktion Capsule
Masson Trichrome
no Capsule Variable test sample
2x
2x
Hazard Ratio
95% CI
P
Capsule (no/yes)
2.11
1.22 to 3.65 0.008*
CD45RO Ratio (low/high)
2.19
1.37 to 3.52 0.001*
CD4 Ratio (low/high)
1.31
0.80 to 2.13 0.281
CD8 Ratio (low/high)
0.83
0.50 to 1.36 0.449
Multivariate Cox Proportional Hazards analysis. *P<.05
10x CD45RO Tu
10x CD45RO Im
Percent survival
100
high risk medium risk low risk
N=201
80
*
60
*
40 20 0
P<0.0001 0
12
24
36
Months after liver resection 20x
20x
Brunner et al. Br J Surg 2014
