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Immuntherapie von Gastrointestinalen Krebserkrankungen Renaissance durch Check-point Inhibitoren Prof. Dr. Markus Moehler Universitätsmedizin Mainz Offenlegung potentieller Interessenkonflikte 1. Anstellungsverhältnis oder Führungsposition keine 2. Beratungstätigkeit MSD, Merck Serono, BMS, Amgen, Roche 3. Aktienbesitz keiner 4. Honorare MSD, Merck Serono, BMS, Amgen, Roche 5. Finanzierung wissenschaftlicher Untersuchungen keine 6. Gutachtertätigkeit keine 7. Andere finanzielle Beziehungen keine Immuntherapie von Gastrointestinalen Krebserkrankungen Drake et al. Ann Onc 2012 Gastrointestinale Krebserkrankungen - immunogene Tumore ? Effektor-T-Zell-Infiltration oft nicht nachweisbar beim Pankreaskarzinom E. Jaffee, ASCO GI 2014 Gastrointestinale Krebserkrankungen - immunogene Tumore ? Intratumorales Stroma (ITS) ist negativ prognostisch EC M Gastrointestinale Krebserkrankungen - immunogene Tumore ? Verteilung der Immunzellen bei Kolon-Karzinomen Immunzellanalyse (Zentrum/Rand) UICC-TNM Colorectal Cancer CD3CT/CD3IM plus CD45ROCT/CD45ROIM 1 High-CD45ROCT/IM High-CD3CT/IM 1 I Disease Free Survival 0.8 0.6 III 0.4 0.2 0 Disease Free Survival 0.8 II II I III NS ** 0.6 III 0.4 I 0.2 IV II Low-CD45ROCT/IM Low-CD3CT/IM IV NS 0 0 20 40 60 80 100 120 140 Survival (months) 160 180 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 Survival (months) -> Galon J et al. Science 313(5795):1960-4, 2006 Gastrointestinale Krebserkrankungen - immunogene Tumore ? Verteilung der Immunzellen in Magen-Karzinomen Zentrum vs. Invasionsrand Lin … Grabsch…Tan Gut 2014 Gastrointestinale Krebserkrankungen - immunogene Tumore ? Tumor-infiltrierende Lymphozyten (TIL) prädiktiv in CRC Lebermetastasen Halama/Jäger analysierten die prädiktive Bedeutung der TIL unter CTX an Invasionsgrenze von kolorektalen Lebermetastasen Trainingskohorte (N=33) etablierte Scoring-System Responder vs. Non-Responder In Validierungs-Kohorte (N=68) Sensitivität von 100% Spezifität von 79% für Ansprechen Halama N et al. Cancer Res 2011 Was sind „Checkpoints“ ? Checkpoint Liganden und Rezeptoren, wie CTLA-4, PD-1, LAG-3, TIM-3 regulieren Dauer und Level der T-Zell Response Wie wirken „Checkpoint“-Inhibitoren ? New England Journal of Medicine ©2012 Wie gut wirken „Checkpoint“-Inhibitoren ? Magenkarzinom • CTLA-4 – Tremelimumab: (1/18 PR, 30+ Monate; 6/18 stabil) – Ipilimumab: randomisierte Erhaltungsstudie mit 114 Pat. beendet • PD-L1 – MEDI 4736: 2/28 (7%) mit PR; 12-Wochen Kontrolle 25% – Atezolizumab: Magen, TNBC, Blasenca., NSCLC – Avelumab: erweiterte große Phase I/II in 2.-3. Linie • PD-1 – Nivolumab + Ipilimumab (Phase I/II, aktiv) (NCT01928394) – Pembrolizumab Ralph, Clin Cancer Res 2010 Moehler ASCO 2014 G.Y. Ku, ASCO 2015 Tabernero, JCO 2013 Segal Ann Onc 2014 Wie gut wirken „Checkpoint“-Inhibitoren ? Magenkarzinom • CTLA-4 – Tremelimumab: (1/18 PR, 30+ Monate; 6/18 stabil) – Ipilimumab: randomisierte Erhaltungsstudie mit 114 Pat. beendet • PD-L1 – MEDI 4736: 2/28 (7%) mit PR; 12-Wochen Kontrolle 25% – Atezolizumab: Magen, TNBC, Blasenca., NSCLC – Avelumab: erweiterte große Phase I/II in 2.-3. Linie • PD-1 – Nivolumab + Ipilimumab (Phase I/II, aktiv) (NCT01928394) – Pembrolizumab Ralph, Clin Cancer Res 2010 Moehler ASCO 2014 G.Y. Ku, ASCO 2015 Tabernero, JCO 2013 Segal Ann Onc 2014 Wie gut wirken „Checkpoint“-Inhibitoren ? Magenkarzinom • Rez./metastasierte Adenokarzinome des Magens oder GEJ • ECOG PS 0−1 • PD-L1-positiv (Antikörper 22C3 Dako) Pembrolizumab 10 mg/kg Q2W komplettes Ansprechen Abbruch erlaubt Partielles Ansprechen oder Stabile Erkrankung Behandlung für 24 Monate oder bis klare Progression oder intolerabler Toxizität Bestätigte Progression Abbruch Screening: 65 /162 (40%) Patienten hatten PD-L1-positive Tumore (IHC) 19 Patienten aus Asien und 20 Patienten aus allen Ländern Keynote-012 Bang Y et al. ASCO 2015, Abstract No. 4001 Wie gut wirken „Checkpoint“-Inhibitoren ? Change From Baseline In Sum of Longest Diameter of Target Lesion, % Change from baseline, % Magenkarzinom 53.1% Verkleinerung Pembrolizumab 10 mg/kg Q2W 22% ORR 40-Wochen Ansprechen 11 Monate medianes OS Keynote-012 Bang Y et al. ASCO 2015, Abstract No. 4001 PD-L1 als Biomarker zur Selektion ? Magenkarzinom • Rez./metastasierte Adenokarzinome des Magens oder GEJ • ECOG PS 0−1 • PD-L1-positiv (Antikörper 22C3 Dako) Pembrolizumab 10 mg/kg Q2W komplettes Ansprechen Abbruch erlaubt Partielles Ansprechen oder Stabile Erkrankung Behandlung für 24 Monate oder bis klare Progression oder intolerabler Toxizität Bestätigte Progression Abbruch Keynote-012 Screening: 65 /162 (40%) Patienten hatten PD-L1-positive Tumore (IHC) Patienten: 19 Patienten aus Asien und 20 Patienten aus allen Ländern Bang Y et al. ASCO 2015, Abstract No. 4001 PD-L1 als Biomarker zur Selektion ? PD-L1 Expression im Magenkarzinom B Magenkrebs zeigt PD-L1-Expression v.a.in Tumor-infiltrierenden Immunzellen. A 100x Nur 1/13 Tumor hatte eine membranöse geringfügige PD-L1-Expression in Tumorzellen. Immunzell-Infiltrat war von spärlich bis ziemlich dicht und kann sich im Tumor und / oder am Tumorrand befinden B Grote und Möhler 400x Rot: Tumor Grün: Tumor infiltrierende Immunzellen PD-L1 als Biomarker zur Selektion ? PD-L1 und PD-L2 Expression negativ prognostisch beim Ösophaguskarzinom Ohigashi, Y. et al. Clin Cancer Res 2005; 11 (8): 2947-2953. PD-L1 als Biomarker zur Selektion ? Überleben nach PD-L1 Expression bei Melanom (ASCO 2015) Bei PD-L1-hoch Patienten gleiches Überleben, bei PD-L1-niedrig Kombination besser. Nur die Kombination NIVO+IPI zeigte ein höheres Gesamtansprechen unabhängig von der PD-L1 Expression. PD-L1 als Biomarker zur Selektion ? Multiple biotechnische Faktoren – Wahl des Antikörpers/Cut-off ? – Regionale und zeitliche Tumorheterogenität ? – Stabilität des PD-L1-Proteins in Zellblöcken/-schnitten ? G.Y. Ku, ASCO 2015 Segal JCO 2014 Garon, NEJM 2015 Gettinger JCO 2015 Robert NEJM 2015 MSIhoch zur Selektion für Pembrolizumab Wie können wir Patienten auf molekularer Ebene für eine Immuntherapie selektionieren ? MSIhoch zur Selektion für Pembrolizumab N Engl J Med. 2015 May 30. PD-1 Blockade in Tumors with Mismatch Repair Deficiency MSIhoch zur Selektion für Pembrolizumab MSIhoch CRCs haben signifikant bessere Prognose Die hohe Mutationsrate führt offensichtlich zu besserer Immunantwort Popat, JCO 2005 Mutations per tumor Mutationsrate MSIhoch zur Selektion für Pembrolizumab N Engl J Med. 2015 May 30. Patientencharakteristika Baseline Demographics
MSIhoch zur Selektion für Pembrolizumab Ergebnisse Presented By Dung Le at 2015 ASCO Annual Meeting MSIhoch zur Selektion für Pembrolizumab N Engl J Med. 2015 May 30. Slide 19 MSIhoch zur Selektion für GI Tumoren Mindestens 4 Firmen steigen bei metastasierte MSIhoch Kolonkarzinome ein Phase 2 study of Nivolumab +/- ipilimumab in recurrent and metastatic MSI-H colon cancer (CA209-142/ NCT02060188) Zusammenfassung Immuntherapie bei GI Karzinome Drake et al. Ann Onc 2012 Zusammenfassung Immuntherapie bei GI Karzinome Drake et al. Ann Onc 2012