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Stand der Forschung
Jahresversammlung CFCH 2015
Philipp Latzin
Forschung bei CF • In 2014: 1981 Publikationen • Nur eine Auswahl kann vorgestellt werden • Diese Auswahl ist sehr subjektiv • Versuch, einen Bezug zur klinischen Relevanz herzustellen
Fortschritte in der Behandlung Mittleres Überleben bei CF
Heterogenität
20
30
40
50
60
Neueste Daten aus Kanada Kanadisches CF-Register: 5787 Patienten
Stephensen, ERJ 2015
Neueste Daten aus Kanada Faktoren, die zu einem schlechteren Verlauf beitragen: • • • •
Weibliches Geschlecht Anzahl Exazerbationen pro Jahr Untergewicht Verschiedene selten Keime
Stephensen, ERJ 2015
Übersicht Forschung allgemein • Pathophysiologie • Diagnostik • Therapie Schweiz-spezifisch • Neugeborenen-Screening • Ausblick / kritische Gedanken
Übersicht Forschung allgemein • Pathophysiologie • Diagnostik • Therapie Schweiz-spezifisch • Neugeborenen-Screening • Ausblick / kritische Gedanken => Pathophysiologie der Lungenerkrankung
Davis, NEJM 2013
Davis, NEJM 2013
Pathophysiologie – frühe CF Infektion (= Bakterien) oder Inflammation (=Entzündung): Was kommt zuerst? Neuer Aspekt: Zilienfunktion
Pathophysiologie – frühe CF – Zilien
Pathophysiologie – Zilien bei CF Neue Studie: Birkett, AJRCCM 2014 Auch ohne Infektion oder Inflammation besteht eine Transportstörung des Mukus bei CF Diese ist abhängig von der Dicke der MukusSchicht und durch die Zilien verursacht Siehe pdf
Zilien bei CF – klinische Relevanz Was heisst das? Clearance ist auch wichtig ohne Bakterien und ohne Entzündung. Ab Zeitpunkt Diagnose scheint Physiotherapie und Inhalation mit NaCl sinnvoll.
Pathophysiologie – frühe CF Was ist wichtiger für den klinischen Verlauf: Infektion oder Inflammation? Daten aus Australien, ARREST-CF Studie: Neugeborenen-Screening, dann Follow-Up mit CT, BAL, Lungenfunktion jeweils im Alter von 3 Monate, 1 Jahr, 2 Jahre, 3 Jahre und 6 Jahre
Inflammation oder Infektion
Sly et al., NEJM 2013
Inflammation versus Infektion
Sly et al., NEJM 2013
Inflammation versus Infektion
Sly et al., NEJM 2013
Inflammation bei CF – klinische Relevanz Was heisst das? Nicht nur die Bakterien in der Lunge sind entscheidend, sondern auch wie die Abwehr des einzelnen Patienten darauf reagiert. Ob eine frühzeitige (medikamentöse) Veränderung der Abwehr im Verlauf hilft, ist derzeit noch unklar.
Pathophysiologie – Mikrobiom Mikrobiom: Gesamtheit der bakteriellen Flora im Körper Lunge ist nicht steril, sondern immer mit Millionen verschiedenen Bakterien besiedelt. Man kann heutzutage auch die Gesamtheit der verschiedenen Bakterien in der Lunge bestimmen. Warum relevant für CF?
Pathophysiologie – Mikrobiom
Rogers et al. Thorax 2014
Mikrobiom
Erb-Downward et al. PLoS One 2011
knapp 3-jähriges Mädchen
Brown et al. AnnalsATS 2014
knapp 3-jähriges Mädchen
Brown et al. AnnalsATS 2014
Lunge im Vergleich zum Rachenabstrich
Brown et al. AnnalsATS 2014
Mikrobiom – aktuelle Sicht
Marsland et al. Nat Rev Imm 2014
Mikrobiom bei CF – klinische Relevanz Was heisst das? Nicht nur einzelne Bakterien in der Lunge sind wichtig für das „Milieu“, sondern die Gesamtheit der Bakterien. Evtl. kann eine (medikamentöse) Veränderung der Gesamtheit der Bakterien dieses „Milieu“ positiv beeinflussen – z.B. Probiotika oder gezielter Einsatz von Bakterien. Erste Studien dazu laufen bereits.
Übersicht Forschung allgemein • Pathophysiologie • Diagnostik • Therapie Schweiz-spezifisch • Früherkennung • Ausblick / kritische Gedanken
Diagnostik – MRT (Kernspin)
Wielpütz et al. AJRCCM 2014
MRT (Kernspin): vor und nach iv-Antibiotika
Wielpütz et al. AJRCCM 2014
Übersicht Forschung allgemein • Pathophysiologie • Diagnostik • Therapie Schweiz-spezifisch • Früherkennung • Ausblick / kritische Gedanken
Neue Medikamente – Mutationen bei CF
Quintana-Gallego et al. Arch Bronchopneum 2014
Ivacaftor – Lungenfunktion
Ramsey et al. NEJM 2012
Ivacaftor – Schweisstest
Ramsey et al. NEJM 2012
Ivacaftor in der Schweiz
Lenherr et al. SMF 2014
Lumacaftor & Ivacaftor
Boyle et al. Lancet Resp Med 2014
Ataluren
Kerem et al. Lancet Resp Med 2014
Ataluren
Kerem et al. Lancet Resp Med 2014
Übersicht Forschung allgemein • Pathophysiologie • Diagnostik • Therapie Schweiz-spezifisch • Früherkennung • Ausblick / kritische Gedanken
Warum brauchen wir Früherkennung? Neugeborenen-Screening • In der Schweiz seit 2011 • Klinischer Alltag: asymptomatische neugeborene Patienten prophylaktische – lungenerhaltende – Therapie • Gesunde Lunge notwendig für Lungenwachstum
CT mit 2 und 3 Jahren 143 CF Patienten
Mott et al., Thorax 2012
Relevanz für das Lungenwachstum 100%
Frühe Lungenerkrankung 75%
50%
Schwere Symptome
25%
Geburt
Alter in Jahren
Adapted from Ramsey et al., AJRCCM 2014
Wie kann man Früherkennung durchführen? Verschiedene Möglichkeiten der Früherkennung:
• Bakterien / Entzündung: Bronchoskopie und BAL • Struktur: CT / MRT • Funktion: Lungenfunktion
Lungenfunktion – FEV1 100 90 80 70 60
2004
50
1990
40 30 20 10 0
6
7
8
9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 Age (years)
Wie kann man die Funktion sonst noch messen? => Verteilungsstörung US CF Foundation
Was ist Verteilungsstörung?
gesunde Lunge homogene Verteilung
kranke Lunge inhomogene Verteilung
Hyperpolarized Helium-MRI
Warum Verteilungsstörung messen? Physiologie:
0
1 2 3
Die “kleinen” Atemwege
4
• essentiell für den Gasaustausch • ca. 90% Lungenvolumen • ca. 10% Atemwegswiderstand
5 6 7 8 9 10 11
12 13
Periphere Atemwege
14 15 16
17 18 19 20 21 22 23+
Wie kann man Verteilungsstörung messen? Gasauswaschverfahren MBW – multiple-breath-washout = viele Atemzüge Mass für die Verteilungsstörung: LCI (lung clearance index)
MBW – bei Kindern mit CF London, Kinder 6 – 10 Jahre: 60 CF, 45 Kontrollen
Owens et al., Thorax, 2011
LCI vs. FEV1 in Bern 83 CF, 53 Kontrollen; 4-15 Jahre
Singer et al. Ped Pulm 2013
Als Outcome bei Studien – Bsp. Ivacaftor
LCI
FEV1
Post-hoc sample-size calculation: 5 LCI vs. 22 FEV1
Davies et al. Lancet Resp Med 2013
Bei Ivacaftor in der Schweiz
Lenherr et al. SMF 2014
Früherkennung in der Schweiz:
Kohorten-Studie, multizentrisch, nach NBS: • Messung der Verteilungsstörung in der Lunge
• Engmaschiges Verfolgen der Kinder im ersten Lebensjahr (u.a. wöchentliche Anrufe)
Übersicht Forschung allgemein • Pathophysiologie • Diagnostik • Therapie Schweiz-spezifisch • Früherkennung • Ausblick / kritische Gedanken
Ausblick / kritische Gedanken - Kosten
Kosten für Ivacaftor • In der Schweiz: ca. CHF 28‘000.- / Monat • Bisher wenige Patienten betroffen • IV zahlt bisher bei den meisten Mutationen
• Wie wird das mit Lumacaftor sein?
kritische Gedanken – Forschung
Forschung in der Schweiz I: 2014 konnten CHF 50‘000.- vergeben werden
kritische Gedanken – Forschung Forschung in der Schweiz II: Bei allen grossen Medikamentenstudien spielt die Schweiz keine Rolle: - Zu viele kleine Zentren - Zu aufwändige Zulassung - Zu hohe Kosten Beispiel LCI ECFS
kritische Gedanken – Ausblick III Mittleres Überleben in der Schweiz: unklar? Wieviele CF-Patienten gibt es in der Schweiz: unklar? Es gibt kein Register... Es gibt keine Möglichkeit, sich zu informieren... - für die Patienten - für die Behandlungsteams
Zusammenfassung Stand der Forschung Vielversprechend: • Neues Verständnis der Pathophysiologie • Neue diagnostische Möglichkeiten • Neue bahnbrechende Medikamente • Wir in der Schweiz sind dort dabei ABER: • Fortlaufende Unterstützung ist nötig (finanziell) • Mehr Transparenz (Register etc.) wünschenswert
