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Heiligenhaus et al.: Schleimhauttransplantation bei vernarbendem Pemphigoid
Indikationen
und
Kontraindikationen
autologer
1
bukkaler
Schleimhaut-transplantationen bei Patienten mit vernarbendem Pemphigoid. A. Heiligenhaus,1 C.S. Foster, 1 P.A.D. Rubin, 2 J.W. Shore2 (Massachusetts Eye and Ear Infirmary, Harvard Medical School, Department of Ophthalmology, 1 Ocular Immunology and Uveitis Service; 2 Eye Plastics and Orbit Service)
Zusammenfassung: Hintergrund: Die Beseitigung von schwerer Trichiasis, Entropium und Keratinisierungen ist ein essentieller Bestandteil der Behandlung bei Patienten mit vernarbendem Pemphigoid. Unsere initialen Resultate bukkaler Schleimhauttransplantationen waren sehr positiv, doch traten während der weiteren Nachbeobachtungszeit (17-42 Monate) bei bestimmten Patienten schwere Komplikationen auf. Methoden: Die Autoren analysierten retrospektiv die Krankenblätter und Photos von 20 operierten Patienten (26 Augen), um Kontraindikationen gegen Schleimhauttransplantationen bei vernarbendem Pemphigoid zu identifizieren. Ergebnisse: Nach der Operation waren neun Augen stabilisiert. 16 Augen entwickelten schwere Komplikationen der okulären Oberfläche, insbesondere im Zusammenhang mit reduzierter Basalsekretion (88%), Entzündungen oder Progression des vernarbenden Pemphigoid (50%), schwerem Ankyloblepharon (44%), Lagophthalmus und inkomplettem Lidschlag (38%), und rezidivierender Trichiasis (13%). Schlußfolgerungen: Schleimhauttransplantationen sind bei Patienten mit vernarbendem Pemphigoid indiziert bei schwerer Trichiasis, narbigem Entropium und Keratinisierungen, welche die okuläre Oberfläche alterieren. Wesentliche Kontraindikationen gegen den Eingriff sind Keratokonjunktivitis sicca, schweres Ankyloblepharon und schlechte Kontrollierbarkeit der Entzündung durch Immunsuppression.
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Einleitung Das vernarbende Pemphigoid ist eine seltene Erkrankung, die auf Haut und Schleimhäuten ein entzündliches blasenbildendes Exanthem ausbildet. Der entzündliche Prozeß führt zu Narbenbildungen in der betroffenen Region, welche als lebensbedrohliche Ösophagusund Tracheastrikturen imponieren können. Das vernarbende Pemphigoid zählt zu den Autoimmunerkrankungen (1, 9), wobei für diese Erkrankung die Ablagerung von Immunglobulinen und Komplementfaktoren entlang der Basalmembran der involvierten Schleimhaut kennzeichnend sind (5). Etwa 70% der Patienten mit vernarbendem Pemphigoid erleiden eine Mitbeteiligung der Augen. Der pathologische okuläre Prozeß besteht in einer chronischen vernarbenden Konjunktivitis mit progredienter subepithelialer Fibrosierung. Unbehandelt resultiert eine Verkürzung der Fornices und Symblepharonbildung. Das Endstadium des okulären vernarbenden Pemphigoides ist gekennzeichnet durch Ankyloblepharonformation, schwere Benetzungsstörungen und schwere Keratinisierungen von Konjunktiva und Kornea (1, 7). Zur Behandlung des vernarbenden Pemphigoid werden erfolgreich systemische Immunsuppressiva eingesetzt (1, 6, 7, 12). Ein großer Prozentsatz der Patienten entwickelt schließlich eine Trichiasis, Distichiasis, Obstruktionen der Meibomschen Drüsen und der Ausführungsgänge der Tränendrüsen, Störungen der kornealen und konjunktivalen Epithelien und auch Trübungen und Neovaskularisationen der Hornhaut. Diese Faktoren können die epitheliale
Oberfläche
ihrerseits
erheblich
in
Trichiasis
und
Mitleidenschaft
ziehen
und
den
Entzündungsprozeß anstoßen (1). Bei
schweren
Entropien,
Keratisierungen
wurden
autologe
Schleimhauttransplantationen erfolgreich eingesetzt (3, 4, 8, 11). Allerdings kann aber jede chirurgische Manipulation der Konjunktiva bei Patienten mit vernarbendem Pemphigoid die Entzündung
entflammen
lassen
(6).
Unsere
initialen
Resultate
bukkaler
Schleimhauttransplantationen in dieser Patientengruppe implizierten, daß eine Aktivierung der Entzündung durch den Eingriff im allgemeinen vermieden werden kann, wenn die Entzündung präoperativ immunsuppressiv kontrolliert
wurde (11). Während des längerfristigen
Nachbeobachtungszeitraumes entwickelte aber eine bedeutende Anzahl dieser Patienten schwere Komplikationen (2). Wir wollten nun die Risikofaktoren identifizieren, die über Erfolg
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und Nichterfolg von Schleimhauttransplantationen bei Patienten mit vernarbendem Pemphigoid entscheiden.
Methode und Patienten Eine
ausführliche
Darstellung
unserer
Operationstechnik
der
bukkalen
Schleimhauttransplantation findet sich an anderer Stelle (11). Es wurden 20 Patienten mit bilateralem vernarbendem Pemphigoid operiert. Im Nachbeobachtungszeitraum (17-42 Monate)
erfolgten
regelmäßige
klinische
Untersuchungen
und
fotographische
Dokumentationen. Die Diagnose eines Pemphigoid resultierte aus dem klinischen Befund (1) und wurde in allen Fällen immunpathologisch untermauert (9). Die Indikationen zur Schleimhauttransplantation stellten Deformitäten der Lidkanten dar, welche die okuläre Oberfläche mechanisch alterierten. Darunter befanden sich Keratinisierungen der Lidkante oder Konjunktiva, Entropium und Trichiasis, oder Distichiasis. Bei Patienten mit schwersten Ankyloblephara erfolgte die Operation zur Linderung der Schmerzen. Die Patienten wurden immunsuppressiv therapiert (1, 12). Es wurden die Beschwerden, immunsuppressive Behandlung, Operationen, der Visus und die Basalsekretion bestimmt. Wir benutzten in dieser Studie die modifizierte Klassifikation des Pemphigoid nach Tauber et al. (13). Gruppe A enthielt Patienten im Stadium IID (Verkürzung der Fornices >75%) oder Stadium IIID (Symblepharon > 75% der horizontalen Lidspalte), mit Ankyloblepharonbildung >50%; Symblephara oder Verkürzungen der Fornices in Gruppe B waren geringer als in Gruppe A, aber dennoch verbunden mit Keratinisierung, Entropium, Trichiasis. Wir beurteilten Ausdehnung und Lokalisation von Keratinisierungen, Pathologien des kornealen Stromas, Trichiasis, Entropium und Lagophthalmus. Die entzündliche Aktivität der Erkrankung wurde auf einer Skala zwischen 0 und 4+ eingestuft. Als Kriterien für einen erfolgreichen postoperativen Verlauf werteten wir, wenn das Sehvermögen stabilisiert und die mechanischen Störfaktoren beseitigt waren, epitheliale Komplikationen oder ein Aufflammen der entzündlichen Aktivität ausblieben, oder die Patienten beschwerdefrei blieben.
Ergebnisse
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Das Alter bei Operation betrug im Mittel 67.3±13.4 Jahre. 75% der Patienten waren weiblichen Geschlechtes. Der Zeitraum zwischen Erkrankungsbeginn und Operation schwankte sehr (67.1±57.4 Monate). Es wurden 26 Augen bei 20 Patienten operiert. Die postoperative
Nachbeobachtung betrug 25.9±8.3 Monate. Neun Augen (35%) waren in
Gruppe A und 17 Augen (65%) in Gruppe B. Die Sehkraft vor Operation betrug bei 9 Augen (35%) 0.5 und besser, bei 9 Augen (35%) zwischen 0.4 und 0.1, und bei 8 Augen 0.1 oder schlechter. 24 Augen wiesen Keratinisierungen auf, welche bei 13 Augen (50%) die Lidkante und Konjunktiva betrafen und sich bei 11 Augen (42%) auf die Kornea ausdehnten. Achtzehn Augen (69%) zeigten pathologische Veränderungen des kornealen Stromas: 7 Augen periphere Narben, 11 Augen zentrale Narben und Neovaskularisationen. 6 Augen hatten zudem in der Vergangenheit ein korneales Ulkus entwickelt, welches in einem Fall perforiert war. 69% (18 Augen) wiesen eine Keratokonjunktivitis sicca auf, 22 Augen (85%) eine ausgedehnte Trichiasis und 54% (14 Augen) ein schweres Entropium. Die Intensität der entzündlichen Schübe des vernarbenden Pemphigoid während der gesamten prä- und postoperativen Beobachtungszeit, sowie bei Operation zeigt Tab.1. Alle Augen mit entzündlicher Aktivität von 1+ oder mehr bei Operation hatten zuvor Schübe mit einer Aktivität von 3+ bis 4+ aufgewiesen. Die entzündliche Aktivität war postoperativ bei fünf Augen verstärkt, oftmals aber unverändert (9 Augen) oder geringer (12 Augen) als präoperativ. Es bestand keine einheitliche Beziehung zwischen dem Grad der Entzündung bei Operation und der postoperativen entzündlichen Aktivität. Die Entzündung persistierte nach Operation bei 12 Augen einen Monat lang, bei 7 Augen zwei Monate, bei 4 Augen drei Monate lang und bei 3 Augen noch länger. Die Immunsuppression konnte in wenigen Fällen (3 Augen) postoperativ dauerhaft reduziert werden, blieb hingegen meistens unverändert (15 Augen). Sechs Augen mit verstärkter postoperativer Entzündung erforderten eine aggressivere Immunsuppression (Tab.2). Störungen des kornealen und konjunktivalen Epithels waren postoperativ häufiger bei den Patienten mit Keratokonjunktivitis sicca (KCS) oder verlängertem Persistieren der postoperativen Entzündung (p<0.05). Von den 18 Augen mit
KCS entwickelten 78%
postoperative Komplikationen. Umgekehrt wiesen vierzehn von den 16 Augen mit postoperativen Komplikationen eine KCS auf. Keratinisierungen entstanden in allen Fällen, in denen die Entzündung nach Operation länger als 2 Monate persistierte. Stromale
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Keratopathien wiesen postoperativ nur bei 3 Augen eine gewisse Besserung auf. Sieben Augen besaßen limbusnahe Narben, während 15 Augen zentrale Narben und Neovaskularisation zeigten. Verschlechterungen der stromalen Pathologie (10 Augen) traten bevorzugt im fortgeschritteneren Stadium des
Pemphigoid
(p<0.02),
bei stärkerer
präoperativer
entzündlicher Aktivität (p<0.0001) oder langdauernder Entzündung nach Operation auf (p<0.0001). Der Visus verbesserte sich (=2 Stufen) postoperativ bei 5 Augen, verschlechterte sich aber bei 8 Augen. Weder das Alter, noch das Geschlecht, die Dauer der Erkrankung oder die Koexistenz extraokulärer Mitbeteiligungen war von prognostischer Bedeutung. Innerhalb der ersten drei postoperativen Monate waren bei 15 Augen die subjektiven Beschwerden reduziert, bei 7 Augen unverändert und bei 4 Augen verstärkt. Der Gesamtbefund besserte sich bei 9 Augen. Bei 16 Augen resultierten schwere Komplikationen (Tab.3 und 4).
Diskussion Unsere
Ergebnisse
unterstreichen
den
positiven
Effekt
von
Schleinhauttransplantationen bei okulärem Pemphigoid, doch scheint eine sorgfältige Patientenauswahl kritisch zu sein. In einem Drittel der von uns operierten Fälle verbesserte sich der Befund infolge der Operation und blieb stabilisiert. Hingegen zeigten sich erhebliche Komplikationen bei bestimmten anderen Patienten, deren Risikofaktoren wir nun aufzeigen wollen. Die postoperativen Komplikationen betrafen Patienten, bei denen auch nach der Operation der vernarbende Prozeß des Pemphigoid progredient war. Die entzündliche Erkrankung wird durch eine Schleimhauttransplantation weder geheilt, noch deren Vernarbungsprozeß gestoppt. Wir bemerkten eine hohe Komplikationsrate in jenen Fällen, die präoperativ bereits erhebliche entzündliche Aktivität aufwiesen. Beim vernarbenden Pemphigoid kann die Verletzungsreaktion nach chirurgischen Eingriffen in Einzelfällen sehr heftig sein (6, 10). Diese Reaktion war auch bei einigen Patienten in dieser Studie nachweisbar. Insofern sollte die immunsuppressive Therapie perioperativ unbedingt fortgesetzt werden und um eine "Reserve" einer adjuvanten Prednisongabe aufgestockt werden. Das schwere "trockene Auge" verschlechtert die
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Ergebnisse der Schleimhauttransplantationen erheblich und sollte als Kontraindikation gegen diesen Eingriff gelten. Ebenso zeigten Schleimhauttransplantationen in unseren Händen in Fällen mit weit fortgeschrittener Ankyloblepharonbildung eine sehr schlechte Prognose. In dieser fatalen Konstellation aus finaler Narbenbildung, schwersten Benetzungsstörungen und aggressiven entzündlichen Schüben ist jegliches operatives Bemühen zum Scheitern verurteilt und riskiert das Entstehen kornealer Ulzera und Perforationen. In diesen hoffnungslosen Endzuständen hat die Schmerzbeseitigung oberste Priorität. Wegen der schlechten Operationsergebnisse der Schleimhauttransplantationen erscheinen uns aber Maßnahmen mit einem geringeren operativen Umfang und Risiko, wie beispielsweise komplette Tarsorrhaphien, angemessener zu sein. Entsprechend der anatomischen Situation sollte im Einzelfall die bestmögliche chirurgische Methode ausgewählt werden. Eine Operation ist überhaupt nur dann angezeigt, wenn der pathologische Zustand der Lider und der Bindehaut die Integrität des Auges bedroht. Die Manipulation der Konjunktiva sollte prinzipiell minimiert werden. Eine umschriebene Trichiasis sollte bevorzugt mittels Kryoepilation oder Elektroepilation behandelt werden. Entsprechend einem stufenweisen Vorgehen kann danach ein externer lidrotierender Eingriff empfohlen werden. Schleimhauttransplantationen sind nur bei ausbleibendem Erfolg oder primär bei sehr ausgedehnten Lidveränderungen von Vorteil. Umschriebene Keratinisierungen der Lidkante bedürfen keiner operativen Behandlung. Sollte zusätzlich ein Entropium vorhanden sein,
sind Lidrotationen eine erfolgversprechende Option. Ausgedehnte
Keratinisierungen oder narbige Entropien indizieren aber eine Schleimhauttransplantation. Das Transplantat sollte einem nicht erkrankten Areal entnommen werden. Ob aber bukkale- oder Lippenschleimhaut besser geeignet ist, bleibt unklar. Möglicherweise ist in den meisten Fällen ein auf das Unterlid beschränktes Transplantat ausreichend, welches nur bei komplizierten Vernarbungen der Lidkante und des Fornix des Oberlides auf das Oberlid ausgedehnt werden sollte. Die Indikation zu Tarsorrhaphien sollte sehr großzügig gestellt werden. Die schlechte Prognose jeglicher bekannter Behandlungsstrategien bei schweren Lidveränderungen beim aggressiv fortschreitenden vernarbenden Pemphigoid läßt uns nach therapeutischen Alternativen ausblicken. Neue Strategien mit kultivierten epithelialen Zellen, welche ein differentiertes Epithel ausbilden, mögen in diesen Fällen zukünftig vielleicht
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Anwendung finden, um die erkrankten Lidareale zu bedecken oder eine Rekonstruktion des Fornix zu ermöglichen.
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