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Therapiestrategien in den ersten Krankheitsjahren
Therapieziele der Ersteinstellung
-
Rascher Wirkungseintritt
- Gute Response - Gute Akutverträglichkeit - Leichte Handhabbarkeit - Verbesserung der Lebensqualität
- Günstiger Langzeitverlauf !!!
Therapieinitiierung - Die pharmakologische Therapie des IPS sollte frühzeitig beginnen, effizient und gut verträglich sein. - Ein frühzeitiger Therapiebeginn scheint den Langzeitkrankheitsverlauf günstig zu beeinflussen. - Es gibt keine zuverlässigen Daten, die beweisen, dass ein späterer Behandlungsbeginn die Entwicklung von Behandlungskomplikationen hinauszögert. - Es empfiehlt sich daher die frühe Therapieeinleitung, d. h. direkt nach Diagnosestellung. DGN-Leitlinien adaptiert; Stand 2012
Überlebenszeit von L-Dopa-behandelten Patienten Parkinson-Patienten mit verzögerter L-Dopa-Anwendung (n=215) 100
p<0,0001
Parkinson-Patienten mit frühzeitiger L-Dopa-Anwendung (n=565) 100
90
90
80
80
70
70
60
60
50
50
40
40
30
30
p<0,0292
20
normale Lebenserwartung
20
normale Lebenserwartung
10
tatsächlich beobachtete Lebenserwartung
10
tatsächlich beobachtete Lebenserwartung
0
0 0
2 4 6 8 10 12 14 16 Jahre nach Erstdiagnose
0
2 4 6 8 10 12 14 16 Jahre nach Erstdiagnose
Rajput AH,et al., Parkinsonism Related Disord. 2001;8;95-100.
ELLDOPA-Studie
12 10 8 6 4 2 0 -2 -4 -6 -8
Plazebo 150 mg
300 mg 600 mg 2
6 10 14 18 22 26 30 34 38 42 46
Baseline Woche
Withdrawal of study drug
Änderung (%) ß-CIT-uptake Striatum (baseline-Woche 40)
Change in Total Score (units)
0 -1 -2 -3 -4 -5 -6 -7
-8 Plazebo
150 mg L-Dopa
300 mg L-Dopa
600 mg L-Dopa
The Parkinson Study Group. N Engl J Med 2004; 351: 2498-508
ADAGIO – Studiendesign Rasagilin 1 mg/Tag
De novo IPSPatienten ohne Therapie
Rasagilin 1 mg/Tag Placebo
Rasagilin 2 mg/Tag
Rasagilin 2 mg/Tag
Randomisierung 1:1:1:1
Woche
-4
0
4
12
24
36 Wochen (9 Monate) doppelblinde, placebokontrollierte Phase
36
42
48
54
60
66
72
36 Wochen (9 Monate) doppelblinde, aktive Behandlungsphase
Olanow et al. N Engl J Med. 2009; 361: 1268-78
N Engl J Med 2009; 361: 1268 ff A Double-Blind, Delayed-Start Trial of Rasagiline in Parkinson's Disease C. Warren Olanow, M.D., Olivier Rascol, M.D., Ph.D., Robert Hauser, M.D., Paul D. Feigin, Ph.D., Joseph Jankovic, M.D., Anthony Lang, M.D., William Langston, M.D., Eldad Melamed, M.D., Werner Poewe, M.D., Fabrizio Stocchi, M.D., Eduardo Tolosa, M.D., for the ADAGIO Study Investigators
Olanow et al. N Engl J Med. 2009; 361: 1268-78
Abschließende Bewertung der Adagio-Daten
Nachweis eines langfristigen Benefits, der sich in klinisch relevanten und für den Patienten erfahrbaren körperlichen Fähigkeiten widerspiegelt.
Fazit: Therapieinitiierung
• Die pharmakologische Therapie des Idiopathischen Parkinson-Syndroms stellt eine symptomatische Behandlung dar.
• Kurative oder neuroprotektive Therapieansätze fehlen derzeit. • Obwohl die Daten der ADAGIO-Studie entsprechend eines krankheitsmodifizierenden Effektes von 1 mg Rasagilin nach
72 Wochen Studiendauer interpretiert werden können, konnte der Nachweis der langfristigen Nachhaltigkeit dieses Effekts im weiteren Erkrankungsverlauf nicht erbracht werden.
DGN-Leitlinien adaptiert; Stand 2012
Parkinson-Patienten ohne Therapie geht es deutlich schlechter als denjenigen mit Behandlung PD-LIFE: multizentrische, prospektive, Audit-basierte Studie (Zwischenanalyse, n = 198) 60
Unbehandelte Patienten
PDQ-39 Einzelindex
Verschlechterung
50
Monotherapie mit einem beliebigen Parkinson-Medikament
40 30 20 10
0 Baseline
9
18
Nachbeobachtungszeitraum (Monate) PDQ-39 = Parkinson’s Disease Questionnaire mit 39 Items
Grosset et al. JNNP 2007; 78: 465-9
Therapie: Welches Medikament? L-Dopa/DDC-I • Standard • Retardiert • Duodenale Infusion COMT-Hemmer • Entacapon • Tolcapon Safinamid MAO-B-Hemmer • Rasagilin • Selegilin
Dopamin-Agonisten • Non-Ergolin DA • Piribedil • Pramipexol Standard/CR • Ropinirol Standard/CR • Rotigotin transdermal • Apomorphin sc
NMDA-Rezeptor-Blocker • Amantadin • Budipin
Altersbezogene Besonderheiten bei der Medikationswahl
Alter Patient • Alltagsfunktionen erhaltende symptomatische Wirkung • Begleiterkrankungen • Medikamenteninteraktionen • Verträglichkeitsprobleme
Junger Patient • Berufsfähigkeit erhaltende symptomatische Wirkung • Vermeidung von Nebenwirkung der „Hochdosistherapie“ • Vermeidung von motorischen Spätkomplikationen DGN-Leitlinien adaptiert; Stand 2012
L-Dopa: Vorteile / Nachteile •
Goldstandard - beste symptomatische Wirkung - geringste unerwünschte Nebenwirkungen
•
Resorption von L-Dopa anfällig für Interaktionen mit - Eiweiß (neutralen Aminosäuren)
- bestimmten Antibiotika - Eisenpräparaten •
Kurze Halbwertszeit - Wirkungsdauer wird kürzer und entspricht im Spätstadium dem zeitl. Verlauf des Plasmaspiegels
•
Pulsatile Pharmakokinetik - Dyskinesie
DGN-Leitlinien adaptiert; Stand 2012
Wirkung einer Initialtherapie mit Dopaminagonisten vs. Levodopa auf Dyskinesien
Levodopa Pramipexol Cabergolin Ropinirol
Patienten (%)
50 40 30 20
10 0 Pramipexol*** 4 Jahre
Cabergolin* 5 Jahre
Ropinirol** 5 Jahre *Bracco F et al. CNS Drugs. 2004;18(11):733-46. **Rascol O et al. Mov Disord. 2006 ;21(11):1844-50. ***Holloway RG,and the PSG Arch Neurol. 2004 ;61(7):1044-53.
Wirkung einer Initialtherapie mit Dopaminagonisten vs. Levodopa auf das Wearing-Off-Phänomen
Patienten (%)
75
Levodopa Pramipexol Cabergolin Pergolid
50
25
0 Pramipexol*** 4 Jahre
Cabergolin* 5 Jahre
Pergolid** 3 Jahre *Bracco F et al. CNS Drugs. 2004;18(11):733-46. **Oertel et al., 2006. Mov Disord 21:343-353 ***Holloway RG,and the PSG Arch Neurol. 2004 ;61(7):1044-53.
Initiale Therapie: Optimierung durch den Einsatz von Entacapon? 7 Tage
Zeit
Titrierung 6 Wochen
Erhaltungstherapie bis zu 208 Wochen Stalevo®
Screening
Abschluss
Randomisierung Herkömmliches Levodopa
ScreeningVisite
Visiten
Visite 5
AbschlussVisite
Visiten 6 - 22 (alle 13 Wochen)
•
Multizentrische, doppelblinde, randomisierte, aktiv kontrollierte Parallelgruppenstudie
•
Stalevo® vs. Levodopa/Carbidopa
•
•
Levodopa-Dosisspanne 200 - 1000 mg/d (Zieldosis: 400 mg/d)
•
Verabreicht in vier gleichen Dosen in Intervallen von 3,5 Stunden
Behandlungsdauer ~2,7 Jahre bis ~4 Jahre Stocchi F et al. Ann Neurol 2010; 68: 18-27
STRIDE-PD: Auftreten von Dyskinesien und Wearing-off unter LCE vs. LC Zeit bis zu Dyskinesien
Zeit bis zu Wearing-off
Ein ausgeprägter Anstieg der Dyskinesie- und Wearing-off-Rate wird bei Dosen ≥ 400 mg/Tag gesehen Stocchi F et al. Ann Neurol 2010; 68: 18-27
Häufigkeit (%)
Dyskinesien: - Inzidenz nach Alter bei IPS-Diagnose (n = 91) -
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
Patienten mit Dyskinesien innerhalb der ersten 5 Behandlungsjahre mit L-Dopa
40-59
60-69
70-
Patientenalter (Jahre)
Kumar N et al. 2005; Mov Disord 20: 342-344
Besonderheiten des Patienten in hohem Alter • Hohe Prävalenz neuropsychiatrischer Syndrome (Psychose, Demenz, Depression) • Dopa-resistente Symptome oft entscheidend für Einschränkungen der Lebensqualität • Additiver / potenzierender Effekt von Komorbidität auf Behinderung • Compliance und therapeutische Breite vermindert
Dopaminagonisten Relative Unverträglichkeit bei Multimorbidität • Psychoserisiko • Orthostatische Dysregulation
• Ödemneigung DGN-Leitlinien adaptiert; Stand 2012
Initiale Therapie •
Bei Krankheitsbeginn > 70 Lj oder Multimorbidität Therapiebeginn mit L-Dopa
• Patienten haben niedriges Dyskinesierisiko, • höheres Psychoserisiko
•
Bei Krankheitsbeginn < 70 Lj Therapiebeginn mit Non-Ergot Dopaminagonist oder L-Dopa
unter Abwägung des differentiellen Nebenwirkungsrisikos
• Patienten haben hohes Dyskinesierisiko
•
Bei milder Symptomatik: MAO-B Hemmer
DGN-Leitlinien adaptiert; Stand 2012
Therapieoptionen bei Patienten mit frühem Erkrankungsbeginn
Standard
Monotherapie mit einem Non-Ergot Dopaminagonisten
Schneller Therapieeffekt erforderlich
Beginn mit L-Dopa-Therapie (nach 4-6 Wochen) Beginn mit einem Non-Ergot Dopaminagonisten und Reduktion/Absetzen der L-Dopa-Dosis
Milde
Symptomatik
Monotherapie mit MAO-B-Hemmer
Alternativtherapie bei milder Symptomatik (Dopaminagonisten-/L-Dopa-Kontrolle noch nicht erforderlich): 1 mg Rasagilin oder 5 mg Selegilin (cave neuropsychiatr./kardiovask. NW für Selegilin) DGN-Leitlinien adaptiert; Stand 2012
Therapieoptionen bei Patienten mit spätem Erkrankungsbeginn oder Multimorbidität
Standard
Milde
Symptomatik
Monotherapie Mit L-Dopa
Monotherapie mit MAO-B-Hemmer
Alternativtherapie bei milder Symptomatik (L-Dopa-Kontrolle noch nicht erforderlich): 1 mg Rasagilin oder 5 mg Selegilin (cave neuropsychiatr./kardiovask. NW für Selegilin) DGN-Leitlinien adaptiert; Stand 2012
DGN Leitlinie: Therapiefortsetzung
Bei unzureichender Wirkung einer Monotherapie mit Dopaminagonisten oder bei Unverträglichkeit von Dopaminagonisten (bevor eine ausreichend wirksame Dosis erreicht wurde) wird zusätzlich zur Agonistentherapie eine Kombinationstherapie mit L-Dopa frühzeitig (d. h. umgehend) eingeleitet.
DGN-Leitlinien adaptiert; Stand 2012
Rationale für die retardierte und transdermale Formulierung •
Bessere Compliance
•
einfachere und raschere Titration
•
optimierte Verträglichkeit durch geringere Plasma-Konzentrations-Schwankungen
•
Konzept der “continuous dopaminergic stimulation” Ropinirole IR vs PR [ng/mL]
Rotigotine [ng/mL] 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0
0
48
96
144
192
240
288
336
384
time [h] Tompson & Vearer, Clinical Therapeutics 2007; 29(12):2654-66 Study SP 503; SCHWARZ PHARMA - data on file, 2004
Risiko für motorische Komplikationen und andere Nebenwirkungen unter Dopaminagonisten vs. Levodopa Dyskinesien Motorische Fluktuationen
Dopamin-Dysregulationssyndrom Ödeme Somnolenz Impulskontrollstörungen
Halluzinationen Übelkeit Fibrose* Höheres Risiko unter Levodopa
Höheres Risiko unter Dopaminagonisten
*Ergot-Agonisten vs. Levodopa Antonini et al. 2009; Lancet Neurol 8: 929–937
Verhaltensauffälligkeiten unter dopaminerger Therapie
Dopamin-Dysregulationssyndrom
Punding
Impulskontrollstörungen Tagesmüdigkeit
Impulskontrollstörung unter Dopaminagonisten Multizenterstudie: 233 Patienten unter Ropinirol vs. Pramipexol vs. Rotigotin 39% ICD (91/233): 42% (ROP/PRX) vs. 19% (ROT) p<0,01
Garcia-Ruiz et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2014; 85: 840-844
Parkinson-Tremor: Therapie Tremortyp
1. Schritt
2. Schritt
3. Schritt
4. Schritt
Klassischer Parkinson-Tremor
Einstellung von Akinese und Rigor mit Dopaminergika oder anderen Parkinson-Mitteln. Wenn diese Kernsymptome befriedigend eingestellt sind, werden vor Erhöhung von L-Dopa und Agonisten die folgenden Schritte empfohlen.
Anticholinergika
Propranolol, Clozapin
Tiefe Hirnstimulation (STN, selten Vim)
Propranolol, Primidon
Anticholinergika, Clozapin
Tiefe Hirnstimulation (STN, selten Vim)
Propranolol Anticholinergika
Amantadin
Ruhe- und Haltetremor unterschiedlicher Frequenz
Isolierter Aktionstremor
Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie 2012, Leitlinie Tremor
Unerwünschte Interaktionen in der Therapie des IPS Kontraindiziert (unabh. v.d. Komedikation) sind: • Klassische Neuroleptika, Reserpin, Moxonidin, alpha-Methyldopa, MCP • Ca ++ Blocker, z.B. Flunarizin (D2-Blockade)
• Thiopental (Dopaminfreisetzung ) • Opioide (Dopaminausschüttung , aber auch Dyskinesien ) • Indometacin i.v., Netilmicin, Certomycin
• Inhalationsanästhetika (Katecholaminsensibilisierung bei gleichzeitiger L-DopaTherapie und Hemmung des Dopamin-Reuptakes) (Fast) alle Parkinson-Medikamente sind bei Vorliegen eines
Engwinkellaukoms (relativ) kontraindiziert.
Unerwünschte Interaktionen in der Therapie des IPS Genussmittel, Nahrungsmittel, Nahrungsergänzungsmittel • Nikotin: CYP 1A2 Induktor Wirkung von Rasagilin , Clozapin • Ethanol: Wirkung von Amantadin • Koffein: L-DOPA Resorption • Grapefruit(saft): CYP 3A4 Inhibitor Clozapin , Citalopram , Cabergolin • Proteinreiche Mahlzeit, Aminosäuren: L-DOPA Resorption • Multivitaminpräparate (Pyridoxin, B6): Metabolismus von L-DOPA • Eisenpräparate: Chelatbildung mit L-DOPA und Entacapon Resorption (bis 50% )
Unerwünschte Interaktionen in der Therapie des IPS NMDA-Antagonisten • Cave: Herzrhythmusstörungen (QT Verlängerung) bei gleichzeitiger Gabe von Amiodaron, Sotalol, Budipin, Memantin, Domperidon, Citalopram • Gleichzeitiger Einsatz von 2 NMDA-Rezeptorantagonisten ist kontraindiziert
• Verstärkung der unerwünschten Wirkung von Anticholinergika (Psychose) • Alkoholtoleranz Gefahr toxischer Plasmakonzentrationen bei gleichzeitiger Gabe von: Diuretika (v.a. Thiazide) und Cotrimoxazol (Amantadin Plasma Clearance )
Unerwünschte Interaktionen in der Therapie des IPS MAO-B-Inhibitoren • Kontraindikation für: Fluvoxamin, Fluoxetin, MAO-A-Inhibitoren, Triptane • Cave: u.U. Absetzen oder Dosisreduktion bei psychotischer Entwicklung notwendig
COMT-Inhibitoren • Zeitgleiche Einnahme von nicht selektiven MAO Hemmern ist kontraindiziert • Entacapone hemmt P450 (2C9) Warfarin • Entacapone + NaRI orthostatische Hypotension
Monitoring bei Parkinson-Erkrankung
• Amantadin - Nierenfunktion - Blasenfunktionsstörung - EKG • Budipin** /Clozapin** - EKG !* - Nierenfunktion
*vorgeschriebene Kontrolle **nur zur kontrollierten Verschreibung
• Tolcapon** - Leberfunktion (2x/ Monat)* • Clozapin - Leukocyten* - Muskelenzyme*
Zusammenfassung: Therapieinitiierung beim IPS
• Derzeit symptomatische Therapieansätze • Behandle früh und effizient • Kläre auf über falsche Ängste („L-Dopa-Phobie“) • Einsatz einer „Patienten-orientierten“ Therapiestrategie • Cave: Therapie bei Multimorbidität oder „hohes Alter“ • Nebenwirkungsprofil der Parkinson-Therapie
