Tradução Juramentada

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Stem Cell Rev and Rep (2009) 5:195-203 DOI 10.1007/s12015-009-9082-0 REPÚBLICA FEDERATIVA DO BRASIL EGIDIO ALEX BERTA DOS SANTOS TRADUTOR PÚBLICO E INTÉRPRETE COMERCIAL – Matrícula 127/2010 Rua Marquês do Pombal, 783/501 – CEP 90.540-001 – Porto Alegre/RS/Brasil Tel.: 55 51 3222-2277 – Cel. 55 51 9212-7939 – E-mail:[email protected] Saibam todos quantos virem este Instrumento Público que eu, Egidio Alex Berta dos Santos, Tradutor Público e Intérprete Comercial, autorizado pela Junta Comercial do Estado do Rio Grande do Sul, declaro haver recebido um documento em Língua Inglesa, que passo a traduzir, em Língua Portuguesa, como segue: Tradução nº: 1062-2012. BANCO DE SANGUE DE CORDÃO UMBILICAL PRIVADO: USO ATUAL E FUTURO CLÍNICO Peter Hollands Catherina McCauley P. Hollands (H) Escola de Biosciências, Universidade de Westminster 115, New Cavendish Street, Londres, Reino Unido C. McCauley Abbott Ireland Ltd, Cootehill, Co Cavan, Irlanda RESUMO O banco de sangue de cordão umbilical privado internacional tem se expandido rapidamente nos últimos anos desde o primeiro transplante de sangue de cordão umbilical, o qual foi há 20 anos atrás. As empresas privadas oferecem aos pacientes a oportunidade de armazenar o sangue do cordão umbilical para possível uso futuro por Este documento consiste em um artigo científico. Stem Cell Rev and Rep (2009) 5:195-203 DOI 10.1007/s12015-009-9082-0 seu filho ou outros familiares. A indústria privada do sangue de cordão umbilical tem sido criticada por algumas associações profissionais incluindo o Comitê de Ética da UE, o Colégio Real de Obstetrícia e Ginecologia, o Colégio Real de Parteiras e o Colégio Americano de Pediatria. Esta revisão apresenta argumentos dos oponentes do banco privado de sangue de cordão umbilical e então defende o banco privado de cordão umbilical com base na evidência clínico-científica mais recente. Unitermos; Células-tronco. Cordão umbilical; Introdução ao banco privado A maior parte da crítica ao banco privado de sangue do cordão umbilical provém de profissionais das áreas da obstetrícia, hematologia e, até certo ponto, da pediatria [35]. Essas objeções são embasadas em questões atuais relacionadas ao transplante hematológico autólogo. As questões ao redor do uso alogênico de unidades privadas de sangue do cordão umbilical e a discussão mais amplo a respeito da medicina regenerativa não foram levadas em conta no debate. A pesquisa e o desenvolvimento da tecnologia das células-tronco do cordão umbilical também serão discutidos, já que essas áreas são raramente consideradas neste debate e têm um impacto importante sobre a validade do banco privado de sangue do cordão umbilical. Transplantes de células-tronco hematopoiéticas Os transplantes de células-tronco hematopoiéticas utilizando a medula óssea vêm sendo realizados desde 1968 [6] e representam o uso clínico mais amplo das células-tronco. Nos anos recentes tem havido um grande aumento do número de transplantes utilizando células-tronco do sangue do cordão umbilical ou do sangue periférico [7]. Os transplantes de células-tronco hematopoiéticas (utilizando medula óssea, células-tronco mobilizadas do sangue periférico ou sangue do cordão umbilical) são utilizados para tratar patologias hematológicas como leucemias, doença de Hodgkin, mieloma múltiplo e linfoma não Hodgkin, hemoglobinopatias, imunodeficiências e doenças metabólicas hereditárias [18]. Nos EUA, aproximadamente 30% dos pacientes de transplante hematopoiético encontram uma combinação adequada a partir de irmãos HLAcompatíveis. Alternativamente, ao pesquisar os bancos públicos internacionais de Este documento consiste em um artigo científico. Stem Cell Rev and Rep (2009) 5:195-203 DOI 10.1007/s12015-009-9082-0 medula óssea, uma unidade sem parentesco pode ser compatível, o que responde por cerca de 50-80% dos pacientes, dependendo do grupo étnico. Ainda assim, somente 30% dos caucasianos e uma percentagem menor dos outros grupos étnicos acabam obtendo um transplante de medula a partir de um doador sem parentesco. Isso se deve à deterioração da condição ou óbito dos pacientes durante a busca [30]. O sangue do cordão umbilical surgiu nos últimos anos como uma alternativa atraente à medula óssea [31]. TRANSPLANTES VANTAGENS DE SANGUE DO CORDÃO UMBILICAL – AS O sangue do cordão umbilical é amplamente utilizado na medicina de transplantes como uma fonte alternativa para as células-tronco hematopoiéticas encontradas na medula óssea. De acordo com os números de dezembro de 2008 do Netcord (o banco de dados internacional para transplantes de sangue do cordão umbilical de bancos públicos), houve 9020 unidades de sangue de cordão umbilical liberadas para transplante em crianças e adultos no mundo todo a partir de um estoque total de 207981 unidades. Nos EUA aproximadamente metade de todos os transplantes de células-troncos hematopoiéticas agora utilizam sangue do cordão umbilical. Gluckman [9, 10] analisou a literatura sobre transplante com sangue do cordão umbilical várias vezes inclusive seu artigo em 2000 realizou uma análise em larga escala de 527 transplantes de sangue do cordão umbilical de 121 centros e 29 países mostrando que a sobrevida após os transplantes de sangue do cordão umbilical foi comparável àquela com transplantes de medula óssea de parentes ou não. Embora a pega do enxerto com sangue do cordão umbilical seja retardado, a incidência de doença aguda e crônica do enxerto contra o hospedeiro (GVHD) foi reduzida e a sobrevida livre de eventos global com sangue do cordão umbilical não foi estatisticamente diferente em comparação com os transplantes de medula óssea. Também tem sido relatado que apesar da disparidade do HLA nos transplantes de sangue do cordão umbilical, eles geram resultados comparáveis em termos de pega do enxerto, GVHD e sobrevida com a medula óssea HLA-compatível [39]. Este documento consiste em um artigo científico. Stem Cell Rev and Rep (2009) 5:195-203 DOI 10.1007/s12015-009-9082-0 As vantagens de utilizar o sangue do cordão umbilical são particularmente evidentes na questão de transplantes entre parentes. Rocha et al. [24] mostraram que os receptores de sangue do cordão umbilical de irmãos com HLA idêntico tiveram um risco menor de GVHD aguda ou crônica do que os receptores de medula de irmãos com HLA idêntico. As crianças com leucemia aguda que receberam sangue do cordão umbilical HLAincompatível de um doador sem parentesco também tiveram um risco menor de GVHD do que os receptores da medula HLA-compatível de um doador sem parentesco [25]. Cohen e Nagler [5] revisaram 2500 transplantes de sangue do cordão umbilical e concluíram que os transplantes de sangue do cordão são acompanhados por uma elevada probabilidade de pega do enxerto e reconstituição do tipo do doador, mas que o tempo até a pega do enxerto representa ainda um problema não resolvido. A grande vantagem dos transplantes de sangue do cordão é que eles permitem um grau mais elevado de incompatibilidade do HLA (até 50%) e há um índice de mortalidade mais baixo por GVHD. O uso do transplante de células-tronco do sangue do cordão em adultos é uma fonte aceita de células-tronco para transplante quando um doador adulto compatível não se encontra disponível [19, 26]. O uso clínico do sangue do cordão chegou a um ponto onde ele pode tornar-se o tratamento de linha de frente para crianças que sofrem de leucemia [32]. Em resumo, a prática clínica existente, bem como uma gama de estudos, apoia o valor do transplante de sangue do cordão umbilical [28]. A questão é se há mérito adicional em se armazenar de forma privada o sangue do cordão umbilical de uma criança no nascimento, a não ser que haja necessidade de armazenamento direcionado. O CASO CONTRA O BANCO PRIVADO Algumas associações profissionais e acadêmicas não estão convencidas ou opõem-se ao banco privado de sangue do cordão (com exceção do banco de sangue do cordão direcionado), embora não peçam a proibição. Essas opiniões são expressas principalmente no Reino Unido pelo Colégio Real de Obstetrícia e Ginecologia (RCOG) e nos EUA pelo Colégio Americano de Pediatria. Os documentos normativos Este documento consiste em um artigo científico. Stem Cell Rev and Rep (2009) 5:195-203 DOI 10.1007/s12015-009-9082-0 incluem referências às chances de uma criança precisar de um transplante autólogo serem de 1 em 1.000 até 1 em 200.000 [16]. A Sociedade de Obstetrícia e Ginecologia do Canadá também elaborou um texto detalhado sobre o banco de sangue do cordão umbilical em apoio à doação altruísta, mas contra o banco privado para uso autólogo [1]. Os argumentos contra o banco privado de sangue do cordão concentram-se no papel limitado do transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas [34]. Os críticos levantam diversos pontos: • Primeiro, eles alegam que a maioria dos pacientes irá ter êxito em obter um doador HLA-compatível a partir de uma fonte pública. • Segundo, eles alegam que o sangue do cordão autólogo não deve ser usado em casos de leucemia, visto que alterações cancerígenas podem estar presentes nas células-tronco utilizadas [4] • Além disso, alega-se que o transplante autólogo não tem o efeito benéfico do enxerto versus leucemia que está presente no transplante alogênico [36]. Esses autores também desqualificam os possíveis usos futuros das células-tronco não hematopoiéticas do sangue do cordão na medicina regenerativa como “especulativos”. A Declaração de Políticas do Colégio Americano de Pediatria diz em relação à pesquisa de medicina regenerativa, “os resultados de tal pesquisa serão necessários para formular futuras recomendações a respeito do banco de sangue do cordão autólogo”. A oposição ao banco de cordão privado, contudo, não se limita às evidências cientificas, mas estende-se ao difícil terreno da política pública, bioética, organização social da medicina e acesso à medicina. Assim, ainda que não condenem explicitamente o banco privado de sangue do cordão como sendo contrário ao interesse comum, tais instituições deixam claro que sua preferência e recomendação normativa é que a doação a bancos públicos deve ser estimulada. O banco privado é visto, portanto, como se estivesse competindo por recursos biológicos limitados com o banco público [29]. O Grupo Europeu de Ética [13] publicou o parecer de Nº 19 intitulado “Aspectos Éticos do Banco de Sangue do Cordão Umbilical” e chegou às seguintes conclusões: Este documento consiste em um artigo científico. Stem Cell Rev and Rep (2009) 5:195-203 DOI 10.1007/s12015-009-9082-0 • Os bancos privados de sangue do cordão vendem um serviço “sem uso real em relação às opções terapêuticas” e aumentam de forma irrealista as esperanças dos clientes. Os bancos privados de sangue do cordão geram “sérias críticas do ponto de vista ético”. • Os bancos privados de sangue do cordão devem ser desencorajados e, quando permitidos, operar sob condições estritas. Eles não devem ser proibidos, pois isso restringiria a liberdade de escolha. • O consentimento informado é essencial no banco privado de sangue do cordão para assegurar que os clientes compreendam plenamente a utilidade clínica atual e futura da unidade de sangue do cordão. • A propaganda dos bancos privados de sangue do cordão deve ser controlada pelas autoridades públicas. • Os bancos privados europeus de sangue do cordão devem operar dentro das Diretivas para Tecidos e Células da União Europeia (EUTCD). No Reino Unido, essas Diretivas formaram a base da Lei de Tecidos Humanos de 2004, a qual, por sua vez, resultou no desenvolvimento do órgão regulador Autoridade de Tecidos Humanos (HTA). A HTA emite um alvará de funcionamento para todos os bancos públicos e privados de sangue do cordão no Reino Unido utilizando tanto a auditoria documental quanto a inspeção formal. • Informações devem ser prestadas para os clientes dos bancos privados de sangue do cordão a respeito do armazenamento e segurança de suas unidades de sangue do cordão em caso de cessação de atividade ou falência. • Os bancos públicos de sangue do cordão devem receber apoio para garantir o funcionamento a longo prazo. Também se pode argumentar que o banco privado de sangue do cordão poderia resultar em uma injustiça social onde os ricos poderiam pagar pelo serviço (cerca de £1.300 no Reino Unido) e os pobres não. Além disso, as unidades privadas de sangue do cordão talvez jamais sejam utilizadas, enquanto que, se fossem colocadas em um banco público, poderiam ser empregadas para tratar outros pacientes HLA-compatíveis [29]. Uma estimativa recente sobre o tamanho clinicamente útil de um banco público de sangue do cordão para propiciar um doador adequado para uma população de 61 Este documento consiste em um artigo científico. Stem Cell Rev and Rep (2009) 5:195-203 DOI 10.1007/s12015-009-9082-0 milhões de britânicos seria de 50.000 unidades de sangue do cordão [23]. Há ainda um longo caminho a percorrer e com recursos financeiros restritos tal meta para os bancos públicos pode demorar a ser atingida. O CASO A FAVOR DO BANCO PRIVADO Esses autores e organizações estão corretos em suas percepções sobre o valor do sangue do cordão para um indivíduo? Acreditamos que não seja o caso e que a evidência cientifica mostra que o banco privado é razoável e uma escolha racional. Nossa opinião é que os críticos compreendem errado o valor do banco privado de cordões e interpretam-no como sendo idêntico ao banco para uso autólogo (reconhecidamente porque muitos dos próprios bancos privados confundem-se em relação a esse ponto). Mostramos abaixo que o principal benefício (para o transplante de células-tronco hematopoiéticas) reside na área do transplante alogênico a partir de parentes (isto é, irmãos ou pais), o que é geralmente a opção clínica mais desejável para o médico responsável pelo transplante. Também sucintamente delineamos os novos tipos de células não hematopoiéticas presentes no sangue do cordão e o potencial destas na medicina regenerativa. Nossa opinião é que as associações profissionais mencionadas não prestaram atenção suficiente aos desenvolvimentos na ciência das células-tronco e medicina regenerativa e à perspectiva de que a tecnologia da medicina regenerativa autóloga possa ser utilizada no futuro. A questão de como as terapias com células-tronco chegarão ao mercado também tem um peso sobre esse problema, já que em alguns casos estas poderão ser aplicações autólogas. BANCO PRIVADO – USO AUTÓLOGO OU USO PELA FAMÍLIA? Sullivan et al. [33] criticam o setor de bancos privados de cordões e referem-se a um banco privado de cordões na América do Norte que afirma que 34 de suas unidades já foram utilizadas e comentam “mas ironicamente a maioria foi para o transplante Este documento consiste em um artigo científico. Stem Cell Rev and Rep (2009) 5:195-203 DOI 10.1007/s12015-009-9082-0 alogênico de irmãos”. Ainda assim, relatos mais recentes descrevem o uso bem sucedido do transplante de sangue do cordão autólogo [12]. Acreditamos que os bancos privados de sangue do cordão em grande parte não conseguiram explicar o valor de seu serviço ao apresentar o banco privado de sangue do cordão como sendo exclusiva e primordialmente para uso autólogo. Nos EUA em particular, os bancos privados de sangue do cordão focam no valor real para a família ao invés do uso autólogo, embora as associações profissionais no Reino Unido como o RCOG e RCM ainda estejam se concentrando exclusivamente no argumento autólogo. Uma apresentação em uma conferência em Wurzburg em 2006 compilou dados coletados de transplantes em bancos privados de cordões [14]. Uma análise de 52 casos de transplante de unidades de sangue do cordão armazenadas em bancos privados de sangue do cordão no período de 1994 a 2004 mostrou que, entre esses, 46 casos eram na verdade transplantes alogênicos para irmãos. O transplante alogênico é claramente o uso mais comum das unidades de sangue do cordão armazenadas privadamente. Pouco se duvida de que os transplantes de sangue do cordão de fontes com parentesco sejam muito superiores aos transplantes sem parentesco em termos de desfecho clínico. Gluckman et al. [8] analisaram os resultados entre casos de transplante de sangue do cordão umbilical com e sem parentesco. Mostrou-se que a sobrevida em um ano no grupo com transplante de parentes foi de 63% vs. somente 29% no transplante de nãoparentes. Há uma probabilidade de 25% de compatibilidade perfeita do HLA com irmãos e há também uma maior tolerância de incompatibilidades do HLA que aumentam a probabilidade de utilidade caso necessário. Parece-nos que o uso do banco privado de sangue do cordão para oferecer uma fonte imediata de transplante dentro da família tem seu valor e não foi levado em consideração pelos críticos dos bancos privados de sangue do cordão. Um benefício adicional aqui é que o sangue do cordão armazenado privadamente é disponibilizado de imediato, o que é uma consideração importante em termos de morbidade e mortalidade. Este documento consiste em um artigo científico. Stem Cell Rev and Rep (2009) 5:195-203 DOI 10.1007/s12015-009-9082-0 O uso de transplantes de sangue do cordão umbilical de parentes vai além do uso na doença maligna. Por exemplo, centenas de pacientes com talassemia foram curados de seu distúrbio por um transplante alogênico, na maioria dos casos utilizando células de doadores HLA-idênticos [20]. Esses dados sobre os efeitos benéficos de transplantes de sangue do cordão de parentes e os benefícios dos transplantes de sangue do cordão em si indicam fortemente que o transplante de sangue do cordão para irmãos é bastante vantajoso e é a opção preferida, ao invés da busca de unidades alogênicas compatíveis. Tal disponibilidade para uso imediato por irmãos (supondo a compatibilidade do HLA) é proporcionada pelo banco privado de sangue do cordão. Investigações Clínicas do Transplante Duplo O número de células nucleadas totais (TNC) transplantadas é fortemente correlacionado com os resultados clínicos positivos. Geralmente um mínimo de 2 x 107 células nucleadas totais por kg do paciente receptor é necessário e a maioria dos médicos buscará níveis mais elevados, caso seja possível (até 4x107). A unidade regular de sangue do cordão contém ao redor de 1 x 109 TNC. Em alguns casos as unidades contêm menos através de uma variação natural ou porque somente um volume menor de sangue foi coletado. Há um interesse atual significativo no uso de duas unidades de transplante a fim de reduzir o tempo de pega e para tratar adultos bem como crianças. Uma gama de tais transplantes foi revisada e a conclusão foi que o resultado em pacientes adultos tratados com duas unidades foi aprimorado [38]. Outras possibilidades incluem o uso de uma ou mais unidades de sangue do cordão combinadas com células CD34+ obtidas de outro doador adequado e o uso de tais transplantes em adultos. Enquanto que a expansão ex-vivo das células-tronco hematopoiéticas seria a solução ideal conforme discutido abaixo, o uso de múltiplas unidades pode ser um estágio intermediário valioso para superar a principal limitação do sangue do cordão, que é a contagem total relativamente baixa de células-tronco. Este documento consiste em um artigo científico. Stem Cell Rev and Rep (2009) 5:195-203 DOI 10.1007/s12015-009-9082-0 O principal obstáculo para o uso dos transplantes de sangue do cordão em adultos tem sido o risco do fracasso do enxerto e a recuperação hematopoiética retardada, ambos basicamente originados dos desequilíbrios entre o tamanho do corpo do adulto e o número de células-tronco hematopoiéticas. Se essa abordagem tornar-se mais estabelecida na prática clínica, então acabará sendo um desafio obter duas unidades compatíveis a partir dos bancos públicos. Assim, ter uma fonte de sangue do cordão que já seja compatível para uso autólogo ou intimamente compatível para uso em um irmão seria de bastante valor. QUESTÃO DO USO EM LEUCEMIAS E DOENÇAS GENÉTICAS O programa World Marrow indicou que o uso autólogo de células em casos de leucemia é contraindicado caso tais células contenham mutações cancerosas ou pré-cancerosas [4]. Esta é uma preocupação válida em relação ao transplante autólogo, mas, nos casos de alta necessidade, tais transplantes têm sido utilizados com sucesso. Porém o uso do diagnóstico molecular tem o potencial de abrandar tais preocupações. Recentemente, houve um caso relatado nos EUA em que uma menina de 3 anos com recidiva de leucemia foi tratada com sucesso com um transplante autólogo. Para testar a ausência de clones cancerosos no sangue do cordão, o mesmo foi examinado com PCR para pesquisar reorganizações específicas nos loci do gene receptor da imunoglobulina. A criança sobreviveu e tinha 6 anos na época da publicação [12]. O transplante autólogo claramente não pode ser usado na doença genética. Contudo, o banco privado de sangue do cordão não é equivalente aos transplantes simplesmente autólogos e o uso de transplantes alogênicos de parentes para algumas doenças genéticas é uma opção valiosa. O transplante autólogo utilizando a tecnologia de terapia gênica pode ser útil no futuro para as doenças genéticas. O DESENVOLVIMENTO DE TECNOLOGIAS DE EXPANSÃO EX-VIVO Este documento consiste em um artigo científico. Stem Cell Rev and Rep (2009) 5:195-203 DOI 10.1007/s12015-009-9082-0 A situação atual em relação aos transplantes de cordão umbilical é que seria desejável poder tratar rotineiramente pacientes maiores (adultos) sem a necessidade de transplantes duplos. Isso poderia ser obtido caso as tecnologias de expansão ex-vivo permitissem a autorreplicação das células-tronco. Isso apresenta uma gama de dificuldades técnicas; o isolamento das células-tronco hematopoiéticas verdadeiras representa um grande desafio e os trajetos de sinalização responsáveis por manter essas células como tal enquanto passam por autorrenovação não são plenamente compreendidos. Várias pesquisas básicas estão em andamento nessa área e há um pequeno número desses programas que estão atualmente sob estudos clínicos. Foi recentemente relatado que o programa da Viacell nesse campo chegou ao fim, mas um bom progresso está sendo feito aparentemente pela empresa Gamida Cell em Israel. Essa companhia tem um sistema proprietário de sequestro de íons de cobre que resulta na manutenção das células-tronco hematopoiéticas em um estado indiferenciado durante a expansão. Neste estágio é impossível especular quando tal tecnologia irá receber aprovação normativa e passar para a prática clínica rotineira. CÉLULAS-TRONCO HEMATOPOIÉTICAS ADULTAS VS. CÉLULAS DO CORDÃO UMBILICAL A questão se as células-tronco hematopoiéticas da medula óssea adulta têm ou não uma capacidade proliferativa semelhante às células derivadas do sangue do cordão é incerta neste momento. Entretanto, um estudo mostrou que as células CD34+ humanas derivadas do sangue do cordão mostraram uma maior capacidade proliferativa em um modelo murino que passou por engenharia genética para tolerar células humanas [17]. O DESENVOLVIMENTO DA MEDICINA REGENERATIVA A medicina regenerativa refere-se aos vários programas de pesquisa que visam tratar a doença através do uso de células-tronco, não necessariamente por meio da reposição Este documento consiste em um artigo científico. Stem Cell Rev and Rep (2009) 5:195-203 DOI 10.1007/s12015-009-9082-0 tecidual. Há um grande número dessas pesquisas em andamento em universidades e em companhias de biotecnologia voltadas para as células-tronco. Os alvos terapêuticos iniciais incluem aplicações ortopédicas como o reparo de cartilagens ou fusão espinhal, aplicações cardíacas como tratamentos para infarto do miocárdio e outras áreas incluindo diabetes e aplicações no sistema nervoso central (SNC) [40]. A maioria das empresas nesta área está utilizando células-tronco mesenquimais (MSC) derivadas do sangue do cordão ou da medula óssea ou tipos de células derivadas proximamente. As MSC são encontradas na medula óssea, no sangue do cordão umbilical e em outras fontes, tal como o tecido adiposo. Essas células diferenciam-se in vitro em osso, cartilagem e tendão, mas também podem ser manipuladas para diferenciar-se em uma gama mais ampla de tipos celulares. As MSC são definidas pela presença de alguns antígenos de superfície e um estudo recente sugere que essas células originam-se na crista neural [22]. Além disso, tem-se demonstrado que há uma população de células CD45+ de linhagem negativa no sangue do cordão que também pode ter capacidades multipotenciais [27]. NEM TODAS AS CÉLULAS-TRONCO MESENQUIMAIS SÃO CRIADAS IGUAIS Os críticos dos bancos privados de sangue do cordão dizem que, caso seja possível obter as MSC a partir da medula óssea de uma criança ou adulto, então qual seria o valor de se armazenar sangue do cordão? Há razões convincentes pelas quais as MSC obtidas mais tarde não seriam tão boas. Estudos têm demonstrado que essas MSC iniciais têm um grau muito maior de potencial de pega do implante do que as células mais tardias. Essas MSC mais jovens também têm padrões de expressão gênica diferentes. É evidente que estas são de fato células diferentes, ainda que relacionadas [3]. Se as células-tronco mobilizadas a partir do adulto podem ou não substituir o potencial de pega do implante e a plasticidade das células obtidas a partir do sangue do cordão em estudos clínicos ainda tem de ser verificado. Contudo, se as células mesenquimais do Este documento consiste em um artigo científico. Stem Cell Rev and Rep (2009) 5:195-203 DOI 10.1007/s12015-009-9082-0 sangue do cordão mostram-se superiores às células mesenquimais adultas como proposto por Harris e Rogers [11], então será tarde demais para um indivíduo fazer qualquer coisa a respeito a não ser que o sangue do cordão e as células-tronco mesenquimais iniciais tenham sido preservados no nascimento. MODELOS COMERCIAIS AUTÓLOGOS VS. ALOGÊNICOS Terapias com células-tronco estão sendo desenvolvidas por companhias de biotecnologia especializadas e departamentos dentro de grandes empresas de dispositivos médicos. A fim de apreciar por completo o valor potencial do banco privado de sangue do cordão, a maneira pela qual essas companhias promovem produtos no mercado e os modelos comerciais das empresas de células-tronco devem ser considerados. A terapia de células-tronco ocorre dentro do contexto da prática médica atual. O desenvolvimento de produtos terapêuticos com células-tronco pode ser mais do que “minimamente manipulado” e, por isso, será regulado pelo MHRA e outras autoridades reguladoras semelhantes tais como a FDA como produtos medicinais. Há uma gama de companhias de biotecnologia e muitas companhias públicas que estão desenvolvendo terapias com células-tronco. Além disso, algumas das maiores companhias de biotecnologia como a Amgen têm interesse nesse campo, bem como as companhias de dispositivos médicos como a Smith & Nephew e Medtronic. Há atualmente duas abordagens comerciais principais sob desenvolvimento nas companhias de biotecnologia de células-tronco; estas podem ser chamadas de “modelo comercial alogênico” e “modelo comercial autólogo”. A ausência de um modelo comercial nítido é uma das principais razões pelas quais as companhias farmacêuticas têm evitado investir nessa área até o momento. O modelo comercial alogênico é baseado na hipo ou não-imunogenicidade das célulastronco derivadas da medula óssea (MSC) e, por isso, o objetivo é desenvolver um Este documento consiste em um artigo científico. Stem Cell Rev and Rep (2009) 5:195-203 DOI 10.1007/s12015-009-9082-0 “produto” de células-tronco universalmente compatível para várias doenças de uma maneira análoga às drogas ou moléculas biologicamente ativas existentes. Isso obviamente teria grandes benefícios em termos de lucratividade e também compatibilidade com os modelos comerciais “Big Pharma” e propiciaria, assim, oportunidades de licenciamento. As companhias aqui incluem a Osiris Therapeutics Inc. e Mesoblast (Austrália). Os produtos dessas companhias estão agora sob estudos clínicos iniciais. O modelo comercial autólogo, por outro lado, baseia-se no desenvolvimento de sistemas comerciais que permitiriam o amplo uso da terapia de células-tronco autólogas. A companhia líder nessa área é provavelmente a Aastrom Bio-sciences Inc, que está desenvolvendo terapias para uso ortopédico, cardíaco e outros. A Aastrom utiliza células-tronco derivadas da medula óssea retiradas do paciente e expandidas em seu sistema de cultura celular proprietário. Essas células, as quais irão ser reguladas nos EUA e UE como produtos biológicos, são então devolvidas ao paciente para terapia. Esta revisão não pode analisar os méritos científicos e comerciais de cada abordagem aprofundadamente, mas é bem possível, se não provável, que o futuro mercado de células-tronco seja dividido naquelas doenças que são tratadas de acordo com o modelo comercial alogênico (supondo que os produtos poderão obter aprovação reguladora) e aquelas tratadas de acordo com o modelo comercial autólogo. É improvável que um único tipo de célula resolva todas as diversas necessidades terapêuticas. Em vista do cenário acima sobre o futuro da medicina regenerativa, é razoável supor que o processamento e armazenagem privados das MSC iniciais e tipos celulares relacionados possam provar ser extremamente valiosos no futuro. Ainda assim, neste momento é impossível especificar com precisão como essas células seriam utilizadas. Este documento consiste em um artigo científico. Stem Cell Rev and Rep (2009) 5:195-203 DOI 10.1007/s12015-009-9082-0 NOVOS TIPOS CELULARES PRIMITIVOS NO SANGUE DO CORDÃO? A possibilidade de que haja células do tipo embrionário no adulto (ou no sangue do cordão) é bastante empolgante, embora em alguns aspectos seja uma área controversa. Jiang et al. [15] relataram que haviam identificado uma célula denominada de “Célula Progenitora Adulta Multipotente” (MAPC) a partir da medula óssea murina, a qual tinha a capacidade de diferenciar-se em quase todas, se não todas, as células do embrião, quando injetadas em blastócitos. Esses resultados não foram repetidos por completo por outros grupos e são controversos. Entretanto, McGuckin e Forraz [21] descrevem a descoberta de “células-tronco de tipo embrionário derivadas do sangue do cordão” (CBE) a partir do sangue do cordão humano. Utilizando a separação sequencial imunomagnética, eles obtiveram uma população de células que representa somente 0,16% do total de células mononucleares. A similaridade com as hESC (células-tronco embrionárias humanas) foi confirmada testando-se a imunorreatividade a uma seleção de marcadores de hESC. Significativamente, as CBEs também expressaram o fator de transcrição de pluripotência Oct-4 envolvido na inibição da diferenciação e autorrenovação das hESC. Os autores fazem a importante observação de que, caso células com esse grau de plasticidade possam ser obtidas a partir do sangue do cordão, há uma menor necessidade da controversa célula-tronco embrionária humana. Um grupo da Universidade de Minnesota junto com cientistas da empresa BioE Inc descreveram e patentearam um novo tipo de célula primitiva chamada de MLPC ou células progenitoras de multilinhagem, oriundas do sangue do cordão umbilical [2]. POTENCIAL CLÍNICO E COMERCIAL E que tal o potencial clínico e comercial dessas novas células-tronco primitivas? Ainda que algumas empresas tenham agido logo para apropriar-se dessas descobertas, a significância comercial dessas células não pode ser completamente avaliada neste Este documento consiste em um artigo científico. Stem Cell Rev and Rep (2009) 5:195-203 DOI 10.1007/s12015-009-9082-0 momento, mas o terreno comercial desses tipos de descobertas pode ser contextualizado. Como no caso dos produtos farmacêuticos ou outras áreas da biotecnologia, a concorrência é movida pelo objetivo de criar e comercializar produtos inovadores voltados para a necessidade clínica ainda não atendida que possam ser protegidos por patentes. A posição competitiva das empresas e o retorno dos gastos com pesquisa e desenvolvimento residem na proteção das patentes. Na indústria das célulastronco, a identificação e proteção de células e subtipos celulares proprietários são o principal fator que impulsiona a concorrência (sendo possivelmente também um fator inibitório na inovação). Visto que muitos desses tipos de células atualmente utilizados não oferecem uma população de células homogênea, a concorrência está sendo direcionada para a melhor caracterização e definição dos tipos celulares conforme definido pelos padrões exclusivos dos antígenos de superfície celular (incluindo a ausência de outros antígenos). Assim, ainda que seja provável que as células-tronco do sangue do cordão e células derivadas da medula óssea serão bastante importantes, não está claro de forma alguma que as “células-tronco mesenquimais” conforme atualmente definidas irão tornar-se o tipo celular mais útil e predominante a ser empregado em um contexto alogênico ou autólogo na medicina regenerativa. Algumas das células “mais novas” poderão provar ser mais versáteis ou melhores para a terapia por motivos relacionados à toxicologia de longo prazo, pega do implante, tempo até a pega e interações célula-hospedeiro. A questão aqui é que as empresas estão comercialmente motivadas a buscar a identificação, isolamento e patenteamento de diferentes subtipos de células e progenitores. Além disso, em vista das recentes descobertas acima, é razoável supor que tipos ou subtipos adicionais dessas células serão encontrados no sangue do cordão umbilical futuramente. Este é claramente um campo confuso e em rápido movimento, mas nossa opinião aqui é que, no mínimo, alguns desses tipos celulares relatados são possíveis candidatos futuros para fins terapêuticos, independente de provarem ou não ser plenamente pluripotentes. Este documento consiste em um artigo científico. Stem Cell Rev and Rep (2009) 5:195-203 DOI 10.1007/s12015-009-9082-0 O SIGNIFICADO DESTA INCERTEZA A descoberta de novos tipos celulares no sangue do cordão e a incerteza sobre seu valor (tanto clinicamente quanto comercialmente) junto com a hipótese razoável de que haja outros tipos celulares não descobertos no sangue do cordão, significa que há um grau razoável de incerteza sobre o que acabará sendo comercializado ou o que se mostrará útil em qualquer doença específica a longo prazo. Essa incerteza é um motivo bastante forte para se processar e armazenar o sangue do cordão umbilical e, especificamente, para o processamento e armazenagem privados do sangue do cordão umbilical. Ninguém sabe com exatidão o que está sendo destruído atualmente quando uma placenta e o sangue do cordão são incinerados. Ninguém sabe se as células adultas alogênicas ou autólogas serão um substituto para as células do sangue do cordão no futuro. Na ausência de tais informações, o indivíduo é defrontado com a escolha de desqualificar toda essa questão atual e em andamento como “especulativa”, isto é, lutar contra o potencial de maior duração da ciência e rejeitar o armazenamento do sangue do cordão ou então preservar o sangue do cordão e, através disso, aceitar as probabilidades sobre seu possível uso no futuro, mesmo se tal uso não possa ser previsto por completo neste momento. Nossa opinião é que seja prudente e que esteja totalmente em sintonia com o saber científico atual supor que o sangue do cordão umbilical represente um recurso potencialmente valioso de particular utilidade para o indivíduo e seus irmãos e familiares próximos para fins de medicina regenerativa e que, portanto, o mesmo deva ser preservado. BANCO PÚBLICO VS. PRIVADO E INOVAÇÃO NA EXPANSÃO CELULAR Ainda que esta seja basicamente uma revisão científica, as questões mais amplas não científicas que respaldam as críticas ao banco privado de sangue do cordão também precisam ser abordadas. As críticas ao banco privado de sangue do cordão oriundas de Este documento consiste em um artigo científico. Stem Cell Rev and Rep (2009) 5:195-203 DOI 10.1007/s12015-009-9082-0 associações profissionais e bioeticistas precisam ser contextualizadas em relação aos valores que respaldam a doação de órgãos. A doação de órgãos, incluindo a doação de sangue, tem sido historicamente vista como se fosse um presente entre o doador e a sociedade e o aspecto desejável dessa relação ainda respalda a maioria das políticas nacionais nesse campo [37]. Os críticos do setor afirmam que a doação para um banco privado priva o domínio público de células que de outra maneira seriam úteis para os bancos públicos. Visto que os bancos públicos são em muitos lugares bem menos desenvolvidos do que os bancos privados, o argumento é que estes seriam contra o interesse público e minariam a solidariedade social (uma visão especialmente favorecida na França, mas também em outros países do oeste europeu). Ainda que os bancos públicos de sangue do cordão sejam indubitavelmente bons para a sociedade, as escolhas defrontadas pelo indivíduo nessa situação são complexas. Caso esteja motivado a doar a unidade de sangue do cordão para um banco público, isso significa que não há garantia de que, caso seu filho necessite, o mesmo estará disponível, isto é, ele poderá ser selecionado para outro indivíduo primeiro. Assim, isso não é como doar sangue para um banco de sangue. Argumentaríamos que não exista uma obrigação ética por parte do indivíduo de doar o sangue do cordão de seu filho para uso público quando tal doação não possa ser recuperada e possa não estar disponível quando sua família necessitar. Contudo, argumentaríamos também que os ataques ao setor privado de sangue do cordão por seus críticos representam uma oposição ao princípio de autonomia do paciente, um pilar básico da bioética atualmente. De acordo com esse princípio, os pacientes são vistos como agentes racionais com o direito de serem informados e de fazerem escolhas que afetem a si próprios e à sua prole. Tem havido tendências sociais nas últimas décadas em direção a um maior grau de conhecimento do paciente, saúde privada, seguro de saúde privada, mais autonomia e responsabilidade para o bem-estar e menos paternalismo médico, combinados com maiores expectativas de responsabilidade paterna. A recente Lei de Conscientização e Educação sobre o Sangue do Cordão no senado americano propõe uma educação pública e profissional na área de tecnologia das Este documento consiste em um artigo científico. Stem Cell Rev and Rep (2009) 5:195-203 DOI 10.1007/s12015-009-9082-0 células-tronco do sangue do cordão e o requisito de que os médicos forneçam informações sobre o sangue do cordão para todas as mulheres grávidas. Tal legislação possibilitará um consentimento plenamente informado sobre o destino do sangue do cordão. Consideramos isso como um acontecimento positivo e, ao manter o princípio da autonomia, aqueles que apoiam tais desenvolvimentos também poderão prestar um apoio substancial ao banco privado de cordões. Por outro lado, rejeitamos que os médicos neguem-se permitir que seus pacientes façam escolhas a esse respeito, mesmo se eles próprios não estejam convencidos. Muitos desses médicos, de acordo com nossa própria pesquisa ainda não publicada, têm, de fato, armazenado o sangue do cordão de forma privada para sua própria família! Além do mais, acreditamos que os argumentos das associações profissionais estejam errados, pois não ponderam cuidadosamente todas as evidências aqui apresentadas antes de julgarem que o serviço seja de pouco valor e parecem em alguns casos estarem desinformadas sobre os avanços da pesquisa sobre células-troncos adultas. Há, de fato, razões convincentes para o banco privado de sangue do cordão, as quais podem ser embasadas cientificamente como descrito acima. Além disso, o conflito de interesse entre os setores público e privado dos bancos de sangue do cordão não é inevitável. Pode ser possível, mesmo hoje, cumprir ambos os objetivos e, muito provavelmente de forma mais fácil, quando a expansão ex-vivo tornar-se realidade. Uma pequena unidade de sangue do cordão poderá ser retida do banco privado de cordões para uso futuro quando a expansão ex-vivo estiver bem desenvolvida e, da mesma forma, uma mulher que doar para o banco público poderá em princípio manter uma pequena quantidade para o uso de sua família, mais uma vez dependendo da disponibilidade futura e aprovação reguladora da expansão ex-vivo. A questão dos padrões precisaria de um acordo mútuo entre bancos públicos e privados e cumprir os requisitos normativos que irão regulamentar as células expandidas como produtos biológicos. Este documento consiste em um artigo científico. Stem Cell Rev and Rep (2009) 5:195-203 DOI 10.1007/s12015-009-9082-0 CONCLUSÃO O caso contra o banco privado de sangue do cordão concentra-se quase que inteiramente na questão dos transplantes autólogos de células-tronco hematopoiéticas. Raramente ele considera o valor do transplante alogênico de parentes e não é bem informado sobre a medicina regenerativa e suas perspectivas futuras. As razões para apoiar o banco privado de cordões podem ser resumidas conforme a seguir: • Nos transplantes de células-tronco hematopoiéticas, a unidade de sangue do cordão é útil para transplantes autólogos ou de irmãos/pais e também pode ter valor como um transplante de unidade dupla ou no co-transplante com medula óssea ou células-tronco do sangue periférico. • Há particularmente uma forte evidência apoiando o valor dos transplantes de parentes versus o de não parentes. • Há, portanto, um bom caso a ser feito de que a probabilidade de uso do sangue do cordão familiar é bem mais elevada do que fora previamente estimado. • Na medicina regenerativa, as células-tronco mesenquimais iniciais e as células relacionadas mostram propriedades que não são replicadas pelas células mais velhas. • Novos tipos de células estão sendo descobertos no sangue do cordão que poderão ser úteis. • Não está claro neste momento qual modelo comercial irá predominar, mas é pouquíssimo provável que uma única célula seja útil para todas as enfermidades ou que o uso tanto autólogo quanto alogênico com parentesco não tenha um papel a desempenhar na terapia. Em vista dessas incertezas científicas e empresariais sobre o valor das células-tronco presentes no sangue do cordão e a utilidade futura para o individuo em particular, há razões convincentes para que os pais sejam prudentes e aproveitem essa oportunidade Este documento consiste em um artigo científico. Stem Cell Rev and Rep (2009) 5:195-203 DOI 10.1007/s12015-009-9082-0 sem igual para processar e armazenar o sangue do cordão no nascimento para ser possivelmente utilizado no futuro por seu filho ou familiar próximo. Conflito de Interesse: PH atua como consultor para o banco privado de sangue do cordão Smart Cells International. REFERÊNCIAS 1. Armson, B. A. (2005). Umbilical cord blood banking: implica-tions for perinatal care providers. Journal of Obstetrics and Gynaecology Canada, 27(3), 263-290. 2. Berger, M. J., Adams, S. D., Tigges, B. M., Sprague, S. L., Wang, X. J., Collins, D. P., et al. (2006). 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