Umdenken . . . In Einigen Punkten

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Onkologie_2_S3-34.pdf; s10; (200.00 x 275.00 mm); 21.Sep 2016 12:30:05; PDF-CMYK ab 150dpi für Prinergy; L. N. Schaffrath DruckMedien MAMMAKARZINOM Umdenken . . . in einigen Punkten Foto: Science Photo Library/Nci Die Therapie des Mammakarzinoms wird immer differenzierter und das bisherige Vorgehen zunehmend hinterfragt. Ein Beitrag über Punkte, die in der Diskussion stehen. Kolorierte Aufnahme einer Brustkrebszelle unter einem Rasterelektronenmikroskop Innovationen: operative Therapie Insgesamt ist der Stellenwert der brusterhaltenden Therapie (BET) mit nachfolgender Bestrahlung als weiterhin konstant hoch einzustufen. Eine Prognoseverbesserung kann, nach aktueller Datenlage, nicht zwingend aus einer erweiterten Radikalität der operativen Intervention gewonnen werden. Zunehmend an Bedeutung gewinnt daher eine Optimierung des Resektionsareals. Bereits bekannt ist hier die Notwendigkeit einer präoperativen Markierung von nicht-palpablen Läsionen. Der intraoperative Ultraschall (IOUS): Eine deutliche Verbesserung der R0-Resektionsrate kann 12 zum Beipiel durch die Nutzung des intraoperativen Ultraschalls sowie die intraoperative Schnittrandbeurteilung herbeigeführt werden (1). Aktuelle IOUSDaten ergeben eine R1-Resektion in etwa 0–19 % (2). Diese stehen der konventionellen Technik, die in 10–43 % der Fälle eine R1-Resektion nach sich zieht, gegenüber (1). Eine erhebliche Verbesserung des aktuellen Vorgehens ist also möglich. Die Arbeitsgemeinschaft gynäkologische Onkologie (AGO) übt diesbezüglich allerdings Zurückhaltung, da die aktuelle Studienlage noch nicht als robust beschrieben werden kann. Eine besondere Herausforderung in der Bewertung des Erfolges einer intraPerspektiven der Onkologie 2/2016 | Deutsches Ärzteblatt Onkologie_2_S3-34.pdf; s11; (200.00 x 275.00 mm); 21.Sep 2016 12:30:05; PDF-CMYK ab 150dpi für Prinergy; L. N. Schaffrath DruckMedien operativen Ultraschalldiagnostik ist zudem die unterschiedliche Interpretation einer tumorfreien Resektion. Margins – die Bedeutung der tumorfreien Resektionsränder: Ebenfalls weiterhin als wichtig eingestuft wird die R0-Resektion zur Senkung des Lokalrezidivrisikos. Ein tumorfreier Resektionsrand ist nunmehr definiert als „no ink on tumor“. Dies ist gleichbedeutend mit dem Fehlen von invasivem Wachstum in einem Sicherheitsabstand von nur wenigen Zellreihen. In der Praxis bedeutet dies für invasive Mammakarzinome einen Sicherheitsabstand von ≤ 1 mm. Über 33 Studien mit etwa 28 000 Patienten zeigten eine Senkung des Lokalrezidivrisikos im direkten Vergleich von tumorfreien und tumortragenden Resektionsrändern (Odds Ratio [OR] 2,44; p < 0,0001). Eine signifikante Senkung des Lokalrezidivrisikos konnte allerdings nicht für einen zunehmenden Sicherheitsabstand etabliert werden (Sicherheitsabstand > 0 mm versus 1 mm versus 2 mm versus 5 mm [P = 0,12]) (3). Auch hier wird erneut deutlich, dass sich zunehmend ein Trend entgegen eines aggressiven operativen Vorgehens abzeichnet. Für den Fall einer Duktalen-Carcinoma-in-situ(DCIS-)Komponente empfiehlt sich ein Sicherheitsabstand von ≤ 2 mm (4). Dieser Empfehlung liegen ebenfalls etwa 20 Studien mit circa 7 800 Patientinnen zugrunde. Wann ist die Sentinel-Lymphknoten-Biopsie sinnvoll? Unverändert bleibt der Stellenwert der Sentinel-Lymphknoten-Biopsie (SLNB) vor einer neoadjuvanten Chemotherapie (NACT). Die Wiederholung einer SLNB vor und nach einer NACT sollte allerdings nicht durchgeführt werden. Es ist jedoch möglich, bei klinisch nodal-negativen Patienten eine SLNB lediglich im Rahmen der postneoadjuvanten Therapie durchzuführen. Letzteres Vorgehen entspricht allerdings noch nicht den aktuellen Empfehlungen. Neue Ergebnisse zeigen ebenfalls, dass eine SLNB durchaus auch für nodal-positive Patienten nach neoadjuvanter Therapie möglich ist, sollte diese durch die NACT einen klinisch nodal-negativen Status erlangt haben. Ein duale Markierung ist in diesem Falle allerdings zwingend zu empfehlen (5). Hochinteressant sind letztlich auch Daten für ein Patientenkollektiv, das sich in der SLNB als nodalpositiv erwies. Bei Patienten mit zwei oder weniger befallenen Lymphknoten kann demnach auf eine komplettierende Axilladissektion (ALND) im Verlauf verzichtet werden (6). Die 10-Jahres-Überlebensdaten für Patienten in der SLNB + ALND waren 83,6 %, verglichen mit 86,3 % für SLNB (p = 0,40) (7). Diese Daten beruhen allerdings nicht auf einem Konzept, welches eine NACT beinhaltet. Deeskalation der Systemtherapie Der häufig unselektierte Einsatz der adjuvanten Chemotherapie (CHT) vor allem beim frühen HormonrePerspektiven der Onkologie 2/2016 | Deutsches Ärzteblatt zeptor-positiv-(HR+-)Mammakarzinom und insbesondere ihre Intensität gehören zu den kontroversesten Aspekten in der Onkologie. Seit den 1990er Jahren wurde eine CHT bei Patientinnen mit Tumorgröße > 1 cm empfohlen (8). Diese Praxis führte zu einer signifikanten CHT-Überbehandlung, vor allem beim HR-positiv-(HR+-) und HER2-Mammakarzinom mit 0–3 positiven Lymphknoten. Allerdings ist insbesondere in diesem Kollektiv der Vorteil einer CHT begrenzt. Es sollte bedacht werden, dass eine CHT mit erhöhtem Risiko für schwere Herzinsuffizienz und sekundäre Leukämien/MDS einhergeht. Des Weiteren wird HER2 als ein signifikanter prädiktiver Faktor für die CHT-Effektivität (z. B. Anthrazykline-Einsatz) gehandelt, was die CHT-Effekte beim HR+/HER2-Mammakarzinom infrage stellt (9). In den letzten Jahren wurde das Mammakarzinom zunehmend als eine heterogene Erkrankung mit eher HR+-luminal-A/-B- (hoch/niedrigproliferativ), HER2- und Basal-like- (größtenteils HR-/ HER2-triple-negativ-) Subtypen verstanden (10). Auch wenn die molekulare Klassifikation 2011 Einzug in die St.-Gallen-Empfehlungen fand, in denen CHT plus endokrine Therapie (ET) bei Patientinnen mit > 4 befallenen Lymphknoten und/ oder luminal-B- oder G3-Tumoren empfohlen wird, bleiben viele Fragen offen (11). Sowohl der Proliferationsmarker Ki-67, der beim HR+-Mammakarzinom zur Differenzierung zwischen luminal-A und -B genutzt wird, als auch das histologische Grading unterliegt einer relativ großen Interobservervariabilität (12, 13). Verbesserung der Prognoseabschätzung: Im letzten Jahrzehnt wurden mehrere genomische Tools entwickelt, die, verglichen mit den klassischen Faktoren, eine deutlich bessere Reproduzierbarkeit und Genauigkeit bei der Prognoseabschätzung beim HR+ Mammakarzinom zeigten. Vier von diesen Gensignaturen (OncotypeDx®, Prosigna®, Mammaprint® und Endopredict®) werden durch die AGO Mamma 2016 zum Einsatz bei Patientinnen mit frühem HR+/HER2-Mammakarzinom mit unklarer CHT-Indikation empfohlen. OncotypeDx® zeigt auch eine gewisse prädiktive Kraft für den CHT-Einsatz (14). Aktuell liegen die ersten prospektiven Daten zu OncotypeDx® und Mammaprint® vor. Demnach ist niedriges genomisches Risiko mit einer sehr guten Prognose auch bei höherem klinischem Risiko assoziiert (15, 16). Der Einsatz der adjuvanten CHT in dieser Gruppe ist, wenn überhaupt, nur mit einem minimalen Prognosevorteil assoziiert. Durch Einsatz der genomischen Tools kann in bis zu 50 % der Fälle mit klinischem Hochrisikomammakarzinom eine CHT erspart werden. Aktuelle Studien prüfen die optimale Behandlung beim mittleren genomischen Risiko, so dass eine abschließende Bewertung der Tests noch aussteht. Anti-HER2-Antikörper: Ein weiterer wichtiger Punkt ist die signifikante Prognoseverbesserung 13 Onkologie_2_S3-34.pdf; s12; (200.00 x 275.00 mm); 21.Sep 2016 12:30:05; PDF-CMYK ab 150dpi für Prinergy; L. N. Schaffrath DruckMedien beim HER2+-Mammakarzinom durch den Einsatz der Anti-HER2-Antikörper (Trastuzumab ± Pertuzumab) in der Kombination mit CHT. Diese Effekte werfen die Frage der Notwendigkeit der Poly-CHT in dieser Gruppe auf. Zumindest in der Gruppe der Patientinnen mit kleineren Tumoren hatte eine Mono-CHT mit Paclitaxel weekly in der Kombination mit Trastuzumab auch eine hervorragende Wirkung gezeigt (17). Stellenwert der neoadjuvanten Chemotherapie: Inzwischen bietet die präoperative CHT ein weiteres effektives Tool zur frühen Beurteilung der Therapieeffektivität. Das Erreichen der pCR (pathologsiche Komplettremission) konnte als ein sehr starker Prognosefaktor bei aggressiven Subtypen identifiziert werden. Vor allem beim HR-/HER2und HER2+-Mammakarzinom scheint es eine Gruppe der Patientinnen zu geben, die schon nach einer kurzen Therapie (z. B. Paclitaxel plus doppelte Anti-HER2-Blockade oder Antidrug-Konjugat T-DM1 beim HER2+2- oder Taxan/Carboplatin beim HR-/HER2-Mammakarzinom) eine pCR aufweisen und hiermit am ehesten nur sehr bedingt von einer weiteren CHT-Intensivierung profitieren (11–14). Aktuelle Innovationen im diagnostischen und medikamentösen Bereich eröffnen vielversprechende Möglichkeiten zur Deeskalation der zytostatischen Therapie beim frühen Mammakarzinom. Bevor diese in der Routine zum breiten Einsatz kommen, sollten jedoch auch Langzeitdaten der prospektiven Studien abgewartet werden. Bis dahin sollte eine individualisierte Therapieentscheidung anhand der vorliegenden Evidenz getroffen werden. Strahlentherapie Technische Weiterentwicklungen in der Strahlentherapie und die Einführung neuer Behandlungskonzepte ermöglichen eine individualisierte Bestrahlung von Patienten mit Brustkrebs Verkürzte Behandlungsdauer und verkleinerte Volumina: Unverändert besteht die Indikation zur Nachbestrahlung der Brust nach einer brusterhaltenden Operation eines invasiven Mammakarzinoms und des duktalen Carcinomas in situ. Das konventionelle Bestrahlungskonzept mit einer Bestrahlung der Ganzbrust bis 50 Gray (Gy) über 5–6 Wochen mit nachfolgender lokaler Tumorbettaufsättigung, dem sogenannten genannten Boost, hat weiterhin seinen Stellenwert. Alternativ werden verkürzte Behandlungskonzepte, sogenannte hypofraktionierte Konzepte, für ausgewählte Patientinnen angeboten. Dabei wird täglich eine höhere Einzeldosis appliziert und insgesamt weniger Bestrahlungssitzungen durchgeführt. Die lokale Tumorbettaufsättigung erfolgt sequenziell in konventioneller Fraktionierung im Anschluss. Geeignete Patientinnen sind ältere Patientinnen, die prognostisch günstige Tumoren haben (Durch- 14 messer < 5 cm, kein lokoregionaler Lymphknotenbefall) und keine Chemotherapie erhalten. (22) Bei konventioneller Fraktionierung kann der Boost simultan zur Ganzbrustbestrahlung mit appliziert werden. Dabei wird im Boostvolumen eine höhere Einzeldosis zwischen 2,1 Gy für Low-risk-Karzinome und 2,25 für High-risk-Karzinome eingestrahlt. Dieses Verfahren erfordert moderne Planungs- und Bestrahlungstechniken. Die Gesamtbehandlungszeit beträgt 5–5½ Wochen. (23). Bei der sogenannten Teilbrustbestrahlung, die bei älteren Patientinnen mit einem singulären kleinen Tumor ohne Lymphknotenbefall erfolgt, wird nur noch das ehemalige Tumorbett mit einem Sicherheitssaum über einen Zeitraum von maximal einer Woche bestrahlt. Unterschiedliche Verfahren wie die intraoperative Bestrahlung (IORT), die perkutane Teletherapie und die Multikatheter-Brachytherapie werden und wurden bereits in Studien untersucht. Die größten und längsten Erfahrungen liegen zur Multikatheter-Brachytherapie vor. Die guten Ergebnisse der Europäischen Multicenterstudie wurden letztes Jahr im Lancet publiziert und haben die Empfehlungen zur Teilbrustbestrahlung maßgeblich mit beeinflusst (24). Bestrahlung der Lymphabflusswege: Die erweiterte Bestrahlung der Lymphabflusswege bei nodalpositiven Patientinnen hat in den zuletzt veröffentlichten Studien nicht nur einen positiven Effekt auf das krankheitsfreie Überleben, sondern auch einen signifikanten Vorteil für das Gesamtüberleben gezeigt. Nach einem mittleren Follow-up von 10,9 Jahren verbesserte sich das krankheitsfreie Überleben von 69,1 % auf 72,1 % und für das Gesamtüberleben von 80,7 auf 82,3 % (p = 0,056). Der Effekt der Lymphabflussbestrahlung auf das Gesamtüberleben war statistisch signifikant (p = 0,03) (25). Aufgrund der aktuellen Daten wird eine frühzeitige Bestrahlung der Lymphabflusswege auch bei 1–3 positiven Lymphknoten von der DEGRO empfohlen. Zudem wird eine prophylaktische Bestrahlung der Lymphabflusswege auch bei nodal negativen Patientinnen mit großen Tumoren und Risikofaktoren diskutiert, entsprechende Subgruppenanalysen sind abzuwarten. DOI: 10.3238/PersOnko/2016.09.30.03 Dr. med. Christian Eichler, Prof. Dr. med. Mathias Warm Städtische Kliniken Köln-Holweide – Brustzentrum, Frauenklinik Köln-Holweide Prof. Dr. med. Peter Niehoff Sana Klinikum Offenbach – Strahlentherapien Dr. med. Oleg Glutz Ev. Krankenhaus Bethesda Mönchengladbach – Brustzentrum Interessenkonflikt: Die Autoren erklären, dass keine Interessenkonflikte vorliegen. @ Literatur im Internet: www.aerzteblatt.de/lit3916 Perspektiven der Onkologie 2/2016 | Deutsches Ärzteblatt MAMMAKARZINOM Umdenken ... in einigen Punkten Die Therapie des Mammakarzinoms wird immer differenzierter und das bisherige Vorgehen zunehmend hinterfragt. Ein Beitrag über Punkte, die in der Diskussion stehen. LITERATUR 1. Volders JH, Haloua MH, Krekel NM, Meijer S, van den Tol PM: Current status of ultrasound-guided surgery in the treatment of breast cancer. World J Clin Oncol 2016; 7: 44–53. 2. Ahmed M, Douek M: Intra-operative ultrasound versus wire-guided localization in the surgical management of non-palpable breast cancers: systematic review and meta-analysis. Breast Cancer Res Treat 2013; 140: 435–46. 3. 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