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¨ Das Basalzellkarzinom der periokularen Region ¨ Auswertung des Patientenkollektivs der Universitatsaugenklinik Leipzig von 2003-2006 Epidemiologische, klinische und therapeutische Aspekte Dissertation zur Erlangung des akademischen Grades Dr. med. ¨ an der Medizinischen Fakultat ¨ Leipzig der Universitat eingereicht von: ¨ Weidermann, Frances geb. Gopner ¨ Geboren am 21.09.1985 in Schmolln ¨ ¨ Leipzig angefertigt an der Universitatsaugenklinik, Universitat Betreuer: Prof. Dr. med. P. Wiedemann Mitbetreuer: Dr. med. A. Nestler Beschluss uber die Verleihung des Doktorgrades vom: 19.05.2015 ¨ Meinen Eltern. Bibliografische Beschreibung ¨ Das Basalzellkarzinom der periokularen Region. Auswertung des Patientenkollektivs der ¨ Universitatsaugenklinik Leipzig von 2003-2006. Epidemiologische, klinische und therapeutische Aspekte. ¨ Leipzig, Dissertation Universitat 117 Seiten, 184 Quellen, 37 Abbildungen, 26 Tabellen Referat ¨ Das Basalzellkarzinom ist nicht nur die haufigste Neoplasie der Haut generell, es stellt ¨ ¨ im Bereich der Augenlider dar. Es handelt sich um eine auch die haufigste maligne Entitat ¨ Erkrankung vornehmlich des hoheren Lebensalters, jedoch sind auch zunehmend jungere ¨ Patienten betroffen. Trotz geringer Metastasierungstendenz kann es bei Tiefeninfiltration ¨ zu schweren Krankheitsverlaufen kommen. Aufgrund wachsender Inzidenz und damit stetig steigender Kosten im Gesundheitswesen sollte die Behandlungsstrategie kontinuierlich uberpr uft ¨ ¨ und optimiert werden. ¨ Ziel der vorliegenden Arbeit ist es, ein ausgewahltes Patientenkollektiv im Zeitraum von 2003 bis 2006 hinsichtlich epidemiologischer, klinischer und therapeutischer Aspekte zu analysieren und mit der Literatur zu vergleichen. Therapie der Wahl ist die chirurgische ¨ Exzision. Es wurden 216 Falle von 204 Patienten auf Grundlage der Krankenakte de¨ tailliert untersucht und ausgewertet. Zwar konnten keine signifikanten Pradiktoren zur Vorhersage des Behandlungsverlaufes und der Rezidiventwicklung gefunden werden, an¨ konnen ¨ hand der 216 klinischen Falle die aktuelle Datenlage aber unterstutzt ¨ und Empfehlungen zur Therapie und Nachbehandlung erweitert werden. i Inhaltsverzeichnis Inhaltsverzeichnis i Abbildungsverzeichnis v Tabellenverzeichnis vii 1 Einleitung 1.1 Definition und Begriffsentwicklung . . . . . . . . . . . . . . . . . 1.2 Epidemiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ¨ 1.3 Atiopathogenese . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1.3.1 Exogene Faktoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1.3.1.1 Chronische UV-Exposition . . . . . . . . . . . . 1.3.1.2 Ionisierende Strahlung . . . . . . . . . . . . . . 1.3.1.3 Chemische Noxen . . . . . . . . . . . . . . . . . ¨ 1.3.1.4 Sonstige Hautschadigung . . . . . . . . . . . . . 1.3.1.5 Immunsuppression . . . . . . . . . . . . . . . . 1.3.2 Endogene Faktoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1.3.2.1 Assoziierte Syndrome und Genetik . . . . . . . . 1.3.2.2 Embryologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1.4 Klinik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1.4.1 Morphologie und klinische Klassifizierung . . . . . . . . . 1.4.2 Wachstumsverhalten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1.5 Histologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1.5.1 Histologische Klassifizierung . . . . . . . . . . . . . . . . 1.5.2 Histopathologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1.6 Rezidive . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1.7 Metastasierung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1.8 Diagnostik und Differentialdiagnosen . . . . . . . . . . . . . . . . 1.9 Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1.9.1 Histologisch kontrollierbare Verfahren . . . . . . . . . . . 1.9.1.1 Konventionelle Chirurgie . . . . . . . . . . . . . 1.9.1.2 Mikrografische Chirurgie nach Frederic E. Mohs 1.9.2 Histologisch nicht kontrollierbare Verfahren . . . . . . . . 1.9.2.1 Kryotherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1.9.2.2 Strahlentherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1.9.2.3 Kurettage und Elektrodesikkation . . . . . . . . ¨ 1 1 2 3 3 3 3 4 4 4 5 5 6 7 7 12 13 13 14 19 20 21 22 22 23 23 24 25 25 26 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ii Inhaltsverzeichnis 1.9.2.4 1.9.2.5 1.9.2.6 1.10 Nachsorge . . Photodynamische Therapie . . . . . Lokale Immun- und Chemotherapie Systemische Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26 27 28 28 2 Patienten und Methoden 2.1 Patienten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.2 Erfasste Parameter . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.3 Behandlungsstrategie UAK Leipzig . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.3.1 Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.3.2 Chirurgische Therapie und histologische Kontrolle . . . . . . . . . 2.3.3 Zeitpunkt der Defektdeckung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.3.4 Arten der Defektdeckung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.3.4.1 Defekte der anterioren Lidlamelle . . . . . . . . . . . . . 2.3.4.2 Durchgreifende Defekte der anterioren und posterioren Lidlamelle . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.3.4.3 Weitere Verfahren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.4 Nachsorge . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.5 Dokumentation und statistische Methoden . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29 29 30 31 31 32 32 32 33 3 Ergebnisse 3.1 Allgemeine Ergebnisse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.2 Patientenbezogene Ergebnisse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.2.1 Geschlechterverteilung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.2.2 Altersverteilung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.2.3 Weitere maligne Hauttumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.3 Tumorbezogene Ergebnisse – Gesamtkollektiv . . . . . . . . . . . . . . . 3.3.1 Lokalisation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ¨ 3.3.2 Große . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.3.3 Zeitspanne Symptombeginn bis zur ersten Arztkonsultation . . . . 3.3.4 Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.3.4.1 Diagnostische (inzisionale) Biopsie . . . . . . . . . . . . 3.3.4.2 Exzisonale Biopsie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.3.5 Histologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.3.5.1 Ergebnisse der Erstexzision . . . . . . . . . . . . . . . . ¨ 3.3.5.2 Reexzisionen und Anzahl benotigter Operationen zur Erlangung der histologisch gesicherten Tumorfreiheit . . . . 3.3.6 Verschlusstechniken und Defektausmaß . . . . . . . . . . . . . . . 3.3.6.1 Defekte der anterioren Lamelle . . . . . . . . . . . . . . . 3.3.6.2 Durchgreifende Defekte . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.3.6.3 Laissez faire . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.3.7 Nachbeobachtungszeitraum . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.3.7.1 Behandlungsbedurftige postoperative Komplikationen . . ¨ ¨ 3.3.7.2 Rezidive von Primartumoren aus dem Zeitraum 2003-2006 3.4 Ergebnisse – Rezidivtumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.4.1 Geschlechterverteilung und Alter . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.4.2 Lokalisation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37 41 41 41 43 43 44 44 45 46 47 47 48 49 51 51 52 54 55 56 57 58 59 59 60 61 62 64 64 65 Inhaltsverzeichnis 3.4.3 3.4.4 3.4.5 3.4.6 3.4.7 3.4.8 3.4.9 ¨ Große . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Zeitspanne vom Symptombeginn bis zur ersten Arztkonsultation ¨ Primartherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Dauer bis zur Entstehung des Rezidivtumors . . . . . . . . . . Histologische Subtypen der Rezidivtumoren . . . . . . . . . . . Behandlungsverlauf der Rezidivtumoren . . . . . . . . . . . . . Nachbeobachtungszeitraum . . . . . . . . . . . . . . . . . . . iii . . . . . . . . . . . . . . 65 66 67 67 68 68 69 4 Diskussion 4.1 Geschlechterverteilung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.2 Altersverteilung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.3 Lokalisation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ¨ 4.4 Große . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.5 Zeitspanne zwischen erstmaligem Auftreten von Symptomen und Arztkonsultation – Anamnesedauer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.6 Histologie - Subtyp und Schnittrandaufarbeitung . . . . . . . . . . . . . . 4.7 Komplikationen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.8 Nachbeobachtung und Rezidive . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71 71 72 72 73 5 Zusammenfassung 79 6 Thesen 81 Literaturverzeichnis 83 Danksagung 97 Fragebogen 99 Lebenslauf 101 ¨ ¨ Eigenstandigkeitserkl arung 103 73 74 76 77 v Abbildungsverzeichnis 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 Verlauf der embryonalen Fusionslinien des Mittelgesichts (in Anlehnung an [56]) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ¨ Nodulares Basalzellkarzinom der unteren Lidkante . . . . . . . . . . . . . ¨ Superfizielles, infraokulares Basalzellkarzinom . . . . . . . . . . . . . . . Sklerodermiformes Basalzellkarzinom der unteren Lidkante . . . . . . . . Pigmentiertes Basalzellkarzinom der unteren Lidkante . . . . . . . . . . . ¨ ¨ ¨ Nodulares Basalzellkarzinom (200-fache Vergroßerung, HE-Farbung) . . . ¨ ¨ Superfizielles Basalzellkarzinom (100-fache Vergroßerung, HE-Farbung) . ¨ ¨ Sklerodermiformes Basalzellkarzinom (100-fache Vergroßerung, HE-Farbung) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ¨ ¨ Metatypisches Basalzellkarzinom (100-fache Vergroßerung, HE- Farbung) Schema zur Erfassung der Lokalisation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ¨ Schema der spindelformigen Exzision eines Basalzellkarzinoms im Bereich des Unterlides ohne Affektion der Lidkante . . . . . . . . . . . . . . . . . Kosmetisches Ergebnis nach direktem Hautverschluss . . . . . . . . . . . Beispiel fur ¨ eine Verschiebelappenplastik zur Defektdeckung am Oberlid . Geschrumpftes freies Hauttransplantat im medialen Lidwinkel . . . . . . . ¨ Gleiche Patientin aus Abb. 14 nach mehrwochiger Salbenmassage . . . . Beginnende Wundgranulation im medialen Lidwinkel . . . . . . . . . . . . Kosmetisches Ergebnis nach Laissez faire“-Technik im medialen Lidwinkel ” Schema der pentagonalen Keilexzision . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Ergebnis nach direktem Defektverschluss . . . . . . . . . . . . . . . . . . ¨ Großes nodulares Basalzellkarzinom des Unterlides . . . . . . . . . . . . Rekonstruktion der hinteren Lamelle mittels Tarsokonjunktivaltransplantat . ¨ Befund vor Lidspaltenoffnung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ¨ Befund nach Lidspaltenoffnung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ¨ Anteil der Basalzellkarzinome an malignen periokularen Neoplasien zwi¨ schen 2003-2006 in der Universitatsaugenklinik Leipzig . . . . . . . . . . Geschlechterverteilung des Patientenkollektivs . . . . . . . . . . . . . . . Anteil der Patienten in den Altersdekaden zum Zeitpunkt der ersten histologischen Befundsicherung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Anteil der Patienten in den Altersdekaden zum Zeitpunkt der 1. histologischen Befundsicherung getrennt nach Geschlecht . . . . . . . . . . . . . Verteilung der einzelnen Tumoren getrennt nach Seiten . . . . . . . . . . ¨ Große der Tumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 8 9 10 11 15 16 17 18 31 33 33 34 35 35 36 36 37 37 39 39 40 40 44 44 45 45 47 48 vi Abbildungsverzeichnis 30 31 32 33 34 35 36 37 Zeitspanne zwischen Erstsymptomatik und Arztkonsultation im gesamten Patientenkollektiv . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Zeitspanne zwischen Erstsymptomatik und Arztkonsultation getrennt nach Geschlechtern . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ¨ Anteil der inzisionalen Biopsien in den einzelnen Großenkategorien . . . . ¨ Anteil der exzisionalen Biopsien in den einzelnen Großenkategorien . . . Lokalisation der mit der Laissez-faire-Technik versorgten Tumoren . . . . . Lokalisation der Rezidivtumoren getrennt nach Seiten . . . . . . . . . . . ¨ Geschlechterverteilung der Rezidivtumoren von Primartumoren vor 2003 . Verteilung der einzelnen Rezidivtumoren getrennt nach Seiten . . . . . . . 50 50 52 53 60 63 64 65 vii Tabellenverzeichnis 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 ¨ ¨ Verteilung maligner periokularer Neoplasien in der Universitatsaugenklinik 2003-2006 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ¨ Großenverteilung der Tumoren getrennt nach Geschlechtern . . . . . . . . ¨ Haufigkeit der Durchfuhrung von Biopsien / exzisionalen Biopsien . . . . . ¨ ¨ Großenverteilung der Tumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Histologische Beurteilung der exzisional bioptierten Tumoren . . . . . . . Verteilung der histologischen Subtypen aller exzisional bioptierten Tumoren Histologische Subtypen exzisionaler Biopsien, die nicht im Gesunden erfolgten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ¨ Haufigkeitsverteilung der histologischen Subtypen . . . . . . . . . . . . . ¨ Ubersicht der histologischen Kontrolle der ersten Exzision mit Sicherheitsabstand . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Ergebnisse der histopathologischen Aufarbeitung der nicht komplett resezierten Tumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Anzahl der Reexzisionen bis zur histologisch gesicherten Tumorfreiheit oder bis zum Behandlungsende . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ¨ ¨ Haufigkeit des einzeitigen, zweizeitigen und sekundaren Wundverschlusses ¨ Zeitpunkt des Wundverschlusses abhangig vom Defektausmaß . . . . . . Verfahren bei Defekten der anterioren Lamelle . . . . . . . . . . . . . . . Verfahren bei durchgreifenden Defekten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ¨ Großenverteilung der mit der Laissez-faire-Technik versorgten Tumoren . . Lokalisation des Tumors, dessen Behandlung eine Nachoperation nach sich zog . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ¨ Große des Tumors, dessen Behandlung eine Nachoperation nach sich zog Ursachen fur ¨ Korrekturoperationen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ¨ Rezidive von Primartumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ¨ Histologische Subtypen der jeweiligen Primartumoren, welche rezidivierten ¨ Großenverteilung der Rezidivbasalzellkarzinome . . . . . . . . . . . . . . ¨ ¨ Großenverteilung der Rezidivtumoren in Abhangigkeit vom Geschlecht . . Zeitspanne vom Symptombeginn bis zur Arztkonsultation . . . . . . . . . Zeitspanne vom Symptombeginn bis zur Arztkonsultation getrennt nach Geschlechtern . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ¨ Histologische Subtypen der Rezidive von Primartumoren vor 2003 . . . . 43 49 51 51 54 54 54 55 56 56 57 57 58 58 59 60 61 62 62 63 63 66 66 66 67 68 1 Kapitel 1 Einleitung 1.1 Definition und Begriffsentwicklung Laut World Health Organisation (WHO) sind Basalzellkarzinome eine Gruppe maligner ” ¨ ¨ ¨ ¨ Hauttumore, welche durch Lappchen, Saulen, Bander oder Strange, bestehend aus Basalzellen ( Germinative Zellen“), charakterisiert sind“ [78]. ” Es handelt sich um einen lokal destruierend wachsenden, ublicherweise nicht metasta¨ ” sierenden, aus unreifen Basalzellen bestehenden semimalignen Tumor“ [144]. ¨ ist das Basalzellkarzinom ein von der basalen Zellschicht der Epidermis Definitionsgemaß ¨ sowie dem Follikel ausgehender fakultativ maligner, zur lokalen Destruktion befahigter, ” aus zwei geweblichen Komponenten aufgebauter ( fibro-epithelialer“) Tumor mit Adne” xencharakter“ [64]. ¨ Die vielfaltigen Definitionen sind eine Folge der jahrelangen Diskussionen um die korrekte Bezeichnung des Basalzellkarzinoms. In der englischsprachigen Literatur wird das Basalzellkarzinom (Synonym: Basaliom, Epithelioma basocellulare, engl.: basal cell carcinoma) mit dem Plattenepithelkarzinom zur Gruppe der Nonmelanoma Skin Cancer“ ” (NMSC) zusammengefasst und so von den Melanomen abgegrenzt, dabei treten die Ba¨ salzellkarzinome etwa vier- bis sechsmal haufiger auf [28], [71], [145]. Erstmals wahrscheinlich im fruhen 19. Jahrhundert in Irland beschrieben [67], gab man ¨ ihm den Namen Basalzellenkrebs“ und grenzte ihn anhand der histologischen Unter” schiede von den Plattenepithelkarzinomen ab [82]. ¨ Wahrend die angloamerikanische Literatur den Begriff basal cell carcinoma“ bevorzugt ” ¨ [20], [24], [111], [181], hat sich im deutschsprachigen Raum zunachst eher die Bezeichnung Basaliom“ etabliert [11], [55], [140], [154], [184]. Sie wurde wahrscheinlich 1901 ” ´ am ´ gebraucht [109]. Laut Kerl entspricht das Basaliom“ dem englischen erstmals von Nek ” basal cell carcinoma“ [72], jedoch verwenden die Autoren auch im deutschsprachigen ” Raum zunehmend die Bezeichnung Basalzellkarzinom [28], [60], [83], [155], [159]. Fruher tauchte vereinzelt der Begriff des Epithelioma basocellulare“ bzw. Basal Cell Epi¨ ” ” thelioma“ auf [25], [36], [84], [86], dieser gilt aber mittlerweile als veraltet [144]. Gantenbein und Hardmeier schlugen 1992 vor, anhand von Lokalisationen sowie histologi¨ sche Subtypen, welche typischerweise mit einem erhohten Rezidivrisiko einhergehen, 2 1.2 Epidemiologie zwischen Basaliom und Basalzellkarzinom zu differenzieren [47]. ¨ Gottron erwog 1964 einen restriktiven Gebrauch des Begriffes Basalzellkarzinom fur ¨ Fal” ¨ ¨ le, bei denen ein Basaliom z.B. durch zusatzliche Reize wie Bestrahlung karzinomatos wird“ [55]. Auch andere Autoren vertraten die Ansicht, dass Basaliome“ eine maligne ” ¨ Potenz besitzen, rezidivieren und sich in ein Basalzellkarzinom umwandeln konnen [64], [140]. ¨ Basalzellkarzinome stehen in einer Zwischengruppe“ [33] zwischen den gut- und bosar” tigen Hauttumoren und werden demnach oft als semimaligne beschrieben [173], [181]. Diese Bezeichnung hat Vor- und Nachteile; im Hinblick auf sein malignes Potential wird ¨ ¨ ¨ das Basalzellkarzinom moglicherweise unterschatzt, im Umgang mit angstlichen Patien¨ ten ist der mildere Ausdruck semimaligne“ zur Vermeidung von etwaigen Uberreaktionen ” ¨ unter Umstanden aber besser geeignet. ¨ Fur um dem mali¨ die vorliegende Arbeit wurde der Begriff Basalzellkarzinom“ gewahlt, ” gnen Potential gerecht zu werden. 1.2 Epidemiologie Die rohe Inzidenz (Neuerkrankungsrate pro 100.000 Einwohner) des Basalzellkarzinoms ¨ in Abhangigkeit ¨ ¨ der UV-Belastung derzeit etwa 0,1-0,2 % in Europa betragt der Intensitat ¨ [29], fur Neuerkrankungsraten ange¨ Deutschland werden minimal geringere bis ahnliche geben [60], [61]. Vergleichsweise liegt die rohe Inzidenz in Australien mit 1-2 % (1000¨ 2000 Neuerkrankungen pro 100.000 Einwohner pro Jahr) um ein Zehnfaches hoher als in unseren Breiten [29], [156]. Generell wird eine kontinuierliche Zunahme der Inzidenz [50], [87], [156] mit einer Verdopplung etwa alle 10 Jahre beobachtet [145], [176]. 10-20 % aller Basalzellkarzinome des Gesichtsbereichs finden sich am Augenlid [36], [76], [141], hier wiederum stellt es mit 90 % den uberwiegenden Teil aller malignen Tumoren dar [98], [133], [173]. Es ist ¨ ¨ nicht nur die haufigste maligne Neoplasie der Haut [132], [165], sondern auch generell ¨ ¨ die haufigste Krebsart in der weißen Bevolkerung [182]. ¨ Das Basalzellkarzinom tritt in der Regel ohne Geschlechterpraferenz auf [49], [64], [120], ¨ allerdings finden sich in der Literatur sowohl Angaben daruber, dass Manner bevorzugt ¨ ¨ betroffen seien ([2], [20], [28], [110], [175], als auch uber eine haufigere Affektion von ¨ Frauen [130]. ¨ Das Basalzellkarzinom ist eine Erkrankung des hoheren Lebensalters mit einem Altersgipfel in der 6. und 7. Dekade, es zeichnet sich allerdings eine Zunahme der Inzidenz bei jungeren Patienten ab [14], [111]. ¨ ¨ von Lidbasalzellkarzinomen wird in Abhangigkeit ¨ Die Mortalitat des Therapieverfahrens ¨ mit 1 % bis 2 % angegeben ([2], [120], in alteren Studien wurden Sterberaten von bis zu 11 % verzeichnet [9]. 1 Einleitung 3 ¨ 1.3 Atiopathogenese Allgemein kann man die sogenannten sporadischen Basalzellkarzinome von solchen abgrenzen, welche im Zusammenhang mit Genodermatosen, also durch Genmutationen verursachte und damit erblich bedingte Hauterkrankungen, auftreten. Letztlich beruht die ¨ noch nicht abschließend geklarte Pathogenese der Basalzellkarzinome auf einer komplexen Interaktion zwischen Umweltfaktoren und genetischer Disposition. 1.3.1 Exogene Faktoren 1.3.1.1 Chronische UV-Exposition Chronische Exposition mit UV-Strahlung ist der wichtigste Risikofaktor uberhaupt [170], ¨ [180], [182], allerdings ist der Zusammenhang zwischen Sonnenlicht und der Entstehung eines Basalzellkarzinoms komplexer und nicht so eindeutig wie bei den Plattenepithelkarzinomen [39], [37], [183]. 80-90 % aller Basalzellkarzinome sind an sonnenexponierten Stellen und damit vor allem im Kopf-Hals-Bereich anzutreffen [36], [60], [76], [155]. In erster Linie ist der Mensch ultravioletter Strahlung durch Sonnenlicht ausgesetzt, eine weitere, jedoch artifizielle Quelle von Bedeutung sind Solarien. Deren Einfluss, vor¨ nehmlich verursacht durch die modisch-asthetischen Vorgaben der Medien, spielt bei der Entstehung von Hautneoplasien insbesondere bei jungeren Patienten zweifelsohne eine ¨ zunehmende Rolle. Aufgrund der Tatsache, dass der weitverbreitete Gebrauch noch eine ¨ ¨ werden relative Neuheit ist, konnen Langzeiteffekte bisher nicht hinreichend abgeschatzt ¨ [167]. Wallberg konnte gehauften Sonnenbrand nach dem 60. Lebensjahr als Risiko fur ¨ multiple Basalzellkarzinome eruieren [175]. Doch auch Sonnenbrand in fruher Kindheit ¨ und daraus resultierendes Freckling“ (Pigmentierungsflecken im Sinne von Melaninan” ¨ sammlungen durch UV-Exposition) konnten als Risikofaktoren fur Auftreten ¨ ein spateres von Hautkrebs allgemein und Basalzellkarzinomen im speziellen dargestellt werden [46], [63], [80]. Entgegen der Ansicht, dass Basalzellkarzinome das Resultat der kumulativen (sich kon¨ tinuierlich anhaufenden) Gesamtdosis lebenslanger UV-Exposition sind, konnten Studien zeigen, dass das Risiko auch bei intensiver intermittierender UV-Exposition, insbesondere ¨ fur ist als bei kontinuierlicher UV-Exposition [81], ¨ Jugendliche, teilweise signifikant hoher [183]. 1.3.1.2 Ionisierende Strahlung Ionisierende Strahlung umfasst Teilchen- oder elektromagnetische Strahlung, welche Elek¨ tronen aus Atomen oder Molekulen herauslosen kann, sodass positiv geladene Ionen ¨ oder Molekulreste zuruckbleiben. Dieser Vorgang wird als Ionisation bezeichnet. Es ist ¨ ¨ seit vielen Jahren bekannt, dass ionisierende Strahlung kanzerogenes Potential besitzt; ¨ bereits in der Zeit der Entdeckung und ersten Anwendung von Rontgenstrahlen kam es ¨ durch noch ungenugende Schutzmaßnahmen haufig zu Hautkrebs [34]. ¨ ¨ 1.3 Atiopathogenese 4 ¨ Fruhere therapeutische Bestrahlungen erhohten das Risiko, ein Basalzellkarzinom zu ent¨ wickeln [45], [69], [88]. Beim Auftreten multipler Basalzellkarzinome sollte also neben ¨ ¨ den spater noch naher beschriebenen Syndromen (siehe Kapitel 1.3.2.1) auch die groߨ flachige Einwirkung ionisierender Strahlen als Ursache in Betracht gezogen werden [132], [147]. 1.3.1.3 Chemische Noxen ¨ Neben physikalischen Noxen waren fruher verstarkt auch chemische Stoffe, vor allem Ar¨ ¨ sen, ursachlich fur ¨ die Entstehung von Hautkrankheiten. Arsen wurde vor allem in Form ¨ von Fowler’scher Losung als vielseitiges Medikament“ eingesetzt und bis Mitte des 20. ” Jahrhunderts zur Therapie von Syphilis und Psoriasis verabreicht. Auch in der Aufbereitung von Trinkwasser und bei der Herstellung von Pestiziden wurde es eingesetzt[19]. ¨ Basalzellkarzinome wurden uberdies fruher sogar mit arsenhaltiger Losung behandelt ¨ ¨ [25]. ¨ chronischer Belastung durch anorganisches Arsen als synkarzinogener FakDie Toxizitat ” tor“ fuhrt durch bevorzugte Anreicherung in ektodermalen Geweben zur sogenannten Ar¨ ” senbasaliomatose“. Die entstehenden Basalzellkarzinome zeichnen sich durch einige kli¨ multipel auf, weisen nische Besonderheiten aus, so treten sie in der Mehrzahl der Falle ¨ haufiger superfizielle Wachstumsmuster auf und sind im Gegensatz zu sporadischen Ba¨ salzellkarzinomen hauptsachlich am Rumpf lokalisiert. [64] 1.3.1.4 ¨ Sonstige Hautschadigung ¨ Basalzellkarzinome werden selten auch auf Arealen mit vorbestehender Hautschadigung durch Trauma beobachtet [147]. Im Bereich von atrophen, mechanisch belasteten oder langbestehenden Narben entstehen tendenziell eher Plattenepithelkarzinome, selten jedoch auch Basalzellkarzinome [155]. Eine besondere Form, das Trichotillobasalzellkarzinom, entsteht durch Trichotillo¨ manie, das heißt durch standiges Ausziehen von Haaren [28]. Ebenso sind fokale thermische Traumata mit anschließender Narbenbildung mit der Entstehung von Basalzellkarzinomen assoziiert, im Bereich der Augenlider sind diese jedoch sehr rar [114], [126]. Vereinzelt werden Basalzellkarzinome auch auf chronischen Ulzerationen beobachtet und diesbezuglich in Verbindung mit chronischer Venostase gebracht, wobei die Differenzie¨ rung zwischen Ursache und Koinzidenz wohl kaum gelingen mag [22]. Ein Fallbericht gibt ¨ daruber hinaus Anlass zur Diskussion, ob moglicherweise uber maligne Transformation ¨ ¨ ¨ aus Lichen ruber planus-Lasionen nicht nur Plattenepithelkarzinome, sondern auch Ba¨ salzellkarzinome hervorgehen konnten [3]. 1.3.1.5 Immunsuppression ¨ ¨ Es ist bekannt, dass Patienten mit beeintrachtigter Immunfunktion eine erhohte Neuerkrankungsrate bezuglich Hauttumoren allgemein aufweisen [98], dabei spielt die abge¨ ¨ ¨ ¨ schwachte T-Zell-Aktivitat eine wesentliche Rolle. Im Rahmen erworbener Immunschwa- 1 Einleitung 5 ¨ che haben speziell an AIDS erkrankte Personen eine erhohte Wahrscheinlichkeit, Basal¨ zellkarzinome zu entwickeln, Pradilektionsstelle ist hier der Rumpf [92]. Im Zusammenhang mit Transplantationen und damit einhergehender postoperativer, ia¨ trogener Langzeitimmunsuppression ist ein bis zu zehnfach erhohtes Risiko im Vergleich ¨ zur Allgemeinbevolkerung beobachtet worden [59], dabei spielt die Art der verwendeten Immunsuppressiva keine Rolle, das Hautkrebsrisiko steigt jedoch mit Dauer der immunsuppressiven Therapie [10]. ¨ Immuninkompetente Patienten haben signifikant haufiger Basalzellkarzinome vom infiltrativen Typ [116]. 1.3.2 Endogene Faktoren 1.3.2.1 Assoziierte Syndrome und Genetik In der Literatur werden einige Syndrome beschrieben, welche unter anderem durch ge¨ hauftes und multiples Auftreten von Basalzellkarzinomen charakterisiert sind; diese mus¨ sen insbesondere bei jungeren Patienten und multiplem Auftreten differentialdiagnostisch ¨ in Betracht gezogen werden [28]. Happle teilte die Basalzellkarzinome, welche auf einer erblichen Disposition beruhen, in drei Gruppen ein [58]. Die erste Gruppe umfasst monogene Erbleiden, unter denen Basalzellkarzinome als spe¨ das Basalzellnavussyndrom, ¨ zifisches Merkmal auftreten, hierzu zahlt auch Gorlin-GoltzSyndrom genannt. Es wird autosomal-dominant vererbt, manifestiert sich mit hoher Penetranz und zeichnet sich in erster Linie durch ein fruhes Auftreten multipler, initial kleiner ¨ ¨ Basalzellkarzinome aus, wobei Anzahl und Große der Tumoren im Verlauf der Erkrankung zunehmen [54]. Weitere Symptome sind unter anderem Rippen- und Wirbelanomalien, Kieferzysten, Hypertelorismus, Spina bifida occulta, Katarakt, plantopalmare Verhornungsdefekte ( pits“) ” ¨ Veranderungen ¨ und diverse zentralnervose [58]. Im Rahmen des weniger bekannten, autosomal-dominant vererbten Bazex-Syndroms sind die multiplen Basalzellkarzinome ebenso ein spezifisches Symptom, daruber hinaus ¨ ¨ kommt es zur follikularen Atrophodermie und Hypotrichose [58]. Außerdem sind das Rombo-Syndrom, das Dugois-Colomb-Berthon-Syndrom sowie das lineare unilaterale Basalzellkarzinom zu nennen [28]. ¨ Zur zweiten Gruppe gehoren all jene Basalzellkarzinome, deren Auftreten als unspezifische Folge der vermehrten Lichtempfindlichkeit bedingt durch polygenetische Erbleiden ¨ anzusehen ist, da sich haufig auch andere Hauttumoren entwickeln. ¨ Dazu gehoren Xeroderma pigmentosum, eine sehr seltene, autosomal rezessiv vererb¨ ¨ te Storung der DNA-Reparaturmechanismen, welche schwerste Lichtschaden verbunden mit der Entstehung jeglicher Art maligner epithelialer Neoplasien zur Folge hat. Ferner ist der ebenfalls autosomal-rezessiv vererbte okulokutane Albinismus zu nennen, bei ¨ ¨ dem Patienten aufgrund stark eingeschrankter oder ganzlich fehlender Melaninsynthese nach starker UV-Exposition bereits fruhzeitig Basalzellkarzinome und/oder andere mali¨ gne Hauttumoren entwickeln. ¨ 1.3 Atiopathogenese 6 ¨ Durch die Affektion der Haut einerseits und die genetische Disposition andererseits zahlen diese Syndrome der Gruppe 1 und 2 zu den Genodermatosen. ¨ Zur dritten Gruppe zahlen Basalzellkarzinome, welche die Folge einer vermehrten Licht¨ empfindlichkeit in Abhangigkeit des ebenfalls polygen vererbten Pigmentierungstyps sind. Durch verminderte Melaninsynthese ist der Schutz gegenuber UV-Strahlung reduziert ¨ [170]. Helle Hauttypen (Fitzpatrick Typ 1 und 2) mit typentsprechenden Haarfarben (rot ¨ oder blond) und Augenfarben (blau oder grun) im ¨ sind demzufolge besonders gefahrdet, Laufe des Lebens ein Basalzellkarzinom zu entwickeln [80], [85], [183]. ¨ Folgerichtig sind Basalzellkarzinome in der farbigen Bevolkerung wesentlich seltener zu beobachten [51], [150], [182]. Eine positive Familienanamnese hinsichtlich des Auftretens von Hauttumoren scheint einen Risikofaktor nicht nur fur ¨ multiple Basalzellkarzinome darzustellen [63], [92], [171], [175], ferner ist bei Patienten mit Basalzellkarzinom ¨ die Wahrscheinlichkeit hoher, weitere Basalzellkarzinome oder auch andere Hauttumoren zu entwickeln [132], [182]. Ausserdem konnte gezeigt werden, dass Mutationen auf verschiedenen Stufen im sogenannten Hedgehog Signaltransduktionsweg“ sowohl bei spo” ¨ radischen Basalzellkarzinomen als auch beim Gorlin-Goltz-Syndrom haufig vorkommen, ¨ es kommt zu einer Uberaktivierung des normalerweise inaktiven Signalweges und damit zur Genuberexpression [44]. Inhibitoren dieses Signalweges und damit die Entwicklung ¨ ¨ gezielter Therapieansatze sind Gegenstand aktueller Forschung, erste Erfolge konnten bereits verzeichnet werden [146]. 1.3.2.2 Embryologie Bis zum Ende der zehnten Entwicklungswoche verschmelzen die unpaare Stirn-Nasenwulst und die jeweils paarigen Ober- und Unterkieferwulste, bestehend aus Ektoderm und ¨ Mesoderm, zum Mittelgesicht. Am Ort des Aufeinandertreffens der Wulste entstehen so¨ genannte embryonale Fusionslinien (Abbildung 1). In der Kopf-Hals-Region bevorzugen Basalzellkarzinome anstelle der sogenannten Son” nenterrassen“ eher den Mittelgesichtsbereich [28], dort wiederum werden Basalzellkar¨ zinome haufig im Bereich des medialen Kanthus sowie der Nasolabialfalten festgestellt [94]; in diesen Bereichen verlaufen die embryonalen Fusionslinien I und II (Abbildung 1). ¨ Ein moglicher Zusammenhang wurde 1979 von Panje und Ceilley untersucht, deren Ergebnisse Anlass zur Annahme geben, dass die lokale Ausdehnung epithelialer Maligno¨ me tatsachlich durch embryologische Fusionslinien beeinflusst zu werden scheint, da diese als funktionelle Leitschienen den Weg des geringsten Widerstandes“ darstellen und ” die Ausdehnung erleichtern. [118] ¨ et al. konnten den Zusammenhang zwischen embryologischen Grundlagen Granstrom und biologischem Verhalten 1986 weiter untermauern, indem sie zeigten, dass Basalzellkarzinome im Bereich embryologischer Fusionslinien nicht nur tiefer wuchsen, son¨ dern auch signifikant haufiger rezidivierten als Basalzellkarzinome im ubrigen Gesichts¨ und Halsbereich [56]. In einer retrospektiven Datenanalyse von 1455 Basalzellkarzinomen des Gesichts-HalsBereiches (davon 859 im Mittelgesichtsbereich) konnten Newman und Leffell 2007 mit ¨ einer signifikant hoheren Tumordichte im Areal der Verschlusslinien einen Einfluss der Embryologie auf das klinische Verhalten der Basalzellkarzinome weiter unterstutzen [112]. ¨ 1 Einleitung 7 Abbildung 1: Verlauf der embryonalen Fusionslinien des Mittelgesichts (in Anlehnung an [56]) 1.4 Klinik ¨ Basalzellkarzinome regelhaft mit abHinsichtlich der Topografie verteilen sich periokulare ¨ ¨ [2], [20], [95], [120], das Unterlid ist die Pra¨ nehmender Haufigkeit wie unten aufgezahlt ¨ dilektionsstelle des periokularen Bereiches ([166]): 1. Unterlid 2. medialer Augenwinkel 3. Oberlid 4. lateraler Augenwinkel 1.4.1 Morphologie und klinische Klassifizierung ¨ Basalzellkarzinome zeigen nicht nur im Bereich der periokularen Region eine große mor¨ phologische Vielfalt [15], [132], nachfolgend soll auf Charakteristika der haufigsten klini¨ schen Varianten naher eingegangen werden. 8 1.4 Klinik ¨ (solide) Basalzellkarzinom imponiert als perlmuttartig glanzender, ¨ Das (papulo-)nodulare derber Knoten mit perlschnurartigem Randsaum und typischen Teleangiektasien (Abbildung 2). Es ist nicht nur im Gesichtsbereich, sondern auch im Bereich des Augenli¨ ¨ Basalzellkarzinodes die haufigste Form [96], [133], [141]. Nach Holubar sind nodulare ¨ me die haufiger ulzerierende Variante [64]. Besondere Verlaufsformen stellen das durch ¨ eher oberflachlichen, ausgedehnten Gewebszerfall charakterisierte Ulcus rodens und das ¨ durch tiefgreifende, agressive Knorpel- und Knochenzerstorung charakterisierte Ulcus terebrans dar. Der Tumorrand ist dabei nie von der Ulzeration betroffen [35]. ¨ Abbildung 2: Nodulares Basalzellkarzinom der unteren Lidkante 1 Einleitung 9 Superfizielle/Rumpfhautbasalzellkarzinome (Synonyme: u.a. Basalioma pagetoides DARIER, Erythematoides Basaliom, ARNING’sche Karzinoide, Rumpfhautepitheliom JA¨ DASSOHN) imponieren klinisch als unregelmaßig scharf begrenzte, flache gelbbraune ¨ bis rotlich braune Plaques (Abbildung 3). Das Zentrum ist leicht eingesunken, schuppig belegt und kann Erosionen sowie dezente Vernarbungen aufweisen [35]. Ulzeration, Knotenbildung und Tiefenwachstum werden selten beobachtet [35], [64]. ¨ ¨ ist der Rumpf, dort findet sich haufig ein multiples Auftreten bevorzugt Pradilektionsstelle im jungeren Alter [7]. ¨ ¨ Abbildung 3: Superfizielles, infraokulares Basalzellkarzinom 10 1.4 Klinik Sklerodermiforme (morpheaartige) Basalzellkarzinome (Abbildung 4) zeigen sich als nar¨ ¨ ¨ ¨ benahnliche, nach peripher außerst schwierig abgrenzbare Lasionen, dies fuhrt haufig zur ¨ ¨ Unterschatzung der subklinischen Tumorausdehnung und damit zu inkompletten Resektionen [110]. Bei den weißlichen bis gelblichen, derb indurierten Plaques ist der Rand bes¨ ¨ ser tast- als sichtbar, die Oberflache ist glatt bis glanzend. Sie treten vorwiegend einzeln ¨ im Gesicht auf [7], [35], [140], eine typische Pradilektionsstelle ist die Nasolabialfalte [94]. ¨ Rezidivrate werden sie zu den Hochrisiko-Basalzellkarzinomen Aufgrund einer hoheren ¨ [184]. gezahlt Abbildung 4: Sklerodermiformes Basalzellkarzinom der unteren Lidkante 1 Einleitung 11 Pigmentierte Basalzellkarzinome ¨ Pigmentierung kann uber zwei Wege entstehen: Zum einen konnen bei der Tumorge¨ nese Melanozyten leicht mit in die entstehenden Tumorkomplexe geraten, zum anderen ¨ kann es sich um Residuen im Rahmen stattgehabter Hamorrhagien handeln. In 2,5 % ¨ ¨ der Falle erscheint die Pigmentierung des Tumors derart auffallig (Abbildung 5), dass sie dokumentiert wird [66]. Pigmentierte Basalzellkarzinome weisen meist den gleichen ¨ Form auf, jedoch kann in allen ubrigen klinisch-morphologischen Aufbau wie die nodulare ¨ Formen ebenfalls Pigment auftreten [35]. Abbildung 5: Pigmentiertes Basalzellkarzinom der unteren Lidkante Metatypisches Basalzellkarzinom bzw. verwilderte“ Form (Carcinoma spino-basozellula” re) Darier und Ferrand waren zu dem Schluss gekommen, dass es zwischen den basozel¨ ¨ lularen (atypischen) und spinozellularen (typischen) Epitheltumoren eine Mischform gibt, sie wurde als metatypisch“ bezeichnet und in zwei Unterformen unterteilt [26]: ” ´ – innerhalb der parenchymatosen ¨ 1. Typ mixte“ Formation treten Keratinisierungs” herde auf ¨ 2. Typ intermediaire“ – ein entdifferenziertes Basaliom mit der Fahigkeit zur Metasta” sierung ¨ Klinisch-morphologisch weist dieser Typ keine pragnanten Charakteristika auf, tendenziell ¨ ¨ ahnelt er aber eher dem Basalzellkarzinom und kann in samtlichen Unterarten auftreten. Im Unterschied zum reinen Basalzellkarzinom ist diese Verlaufsform allerdings aggressi- 12 1.4 Klinik ¨ ver und hat die Fahigkeit zu metastasieren [25]. ´ um ein BasalzellkarziHeutzutage wird jedoch korrigiert, dass es sich beim type mixte“ ” nom mit keratotischer Differenzierung handelt und lediglich der type intermediaire“ ein ” echtes metatypisches“ Karzinom darstellt [28], [86]. Holubar beschreibt die sogenannte ” verwilderte Form“ als Endpunkt der Entwicklung vom Basaliom“ hin zum echten Karzi” ” ¨ Form wird auch als basosquamos“ ¨ bezeichnet [62]. Es zahlt ¨ zu nom [64], die intermediare ” ¨ den Hochrisikobasalzellkarzinomen, da es tendenziell haufiger metastasiert [38], dementsprechend sollten Therapie und Nachbehandlung intensiver sein. Die bevorzugte Lokalisation dieser Unterart ist die zervikofaziale Region [160]. Die endgultige Diagnose gelingt dann eher licht- als elektronenmikroskopisch, da Basal¨ ¨ zellkarzinome und Plattenepithelkarzinome feinstrukturell annahernd identisch sind [75]. Nach neueren Erkenntnissen handelt es sich eher um Basalzellkarzinome mit besonderer Differenzierung und nicht nur um Basalzellkarzinome mit Anteilen von Plattenepithelkarzinomen [155]. ¨ Daher sollten metatypische Basalzellkarzinome moglicherweise sogar neben Basalzell¨ in die Gruppe der Nonmelanoma Skin und Plattenepithelkarzinomen als dritte Entitat ” Cancer“ (NMSC) eingeordnet werden [160]. Im Laufe der Zeit wurden verschiedene Systeme zur Klassifikation der Basalzellkarzinome vorgeschlagen, dabei lagen unterschiedliche Kriterien zugrunde. Eine einheitliche Einteilung gestaltet sich aber nicht nur aufgrund der großen morphologischen Vielfalt schwierig, da bereits die Begriffsbestimmung problematisch ist (siehe 1.1). Die Stadieneinteilung nach der UICC-Klassifikation (Unio internationalis contra cancrum) ist fur ¨ das Basal¨ zellkarzinom nicht gebrauchlich, da die T-Klassifizierung (Tumorausdehnung) zu grob ist und die Kategorien N (Nodulus) und M (Metastase) nur selten vorkommen. Ehlers und Holubar teilten die Basalzellkarzinome unter klinischen-morphologisch Aspekten in drei Gruppen ein, in denen das Basalzellkarzinom jeweils in der pigmentierten oder unpigmentierten Form auftreten kann [35], [64]: ¨ 1. Knotige, haufiger ulzerierende Basaliome 2. Plane, seltener ulzerierende Basaliome 3. Sonderformen • Knotiges Basaliom • Knotig-ulzerierendes Ba- ¨ • oberflachlich vernarben- • Basalzellnae- saliom • Ulcus terebrans • vegetierendes Basaliom • erythematoides Basali- des Basaliom om • sklerodermiformes Basaliom 1.4.2 vussyndrom (GorlinGoltz-Syndrom) • intraepidermales Epitheliom • Epithelioma calcificans (Malherbe) • Fibroepitheliom (Pinkus) Wachstumsverhalten ¨ Basalzellkarzinome entstehen in der Regel ohne Prakanzerose [50], [99]. Beginnend als umschriebene, hautfarbene Papel, entwickeln sich im Verlauf oft der typische perl- 1 Einleitung 13 ¨ schnurartige Randsaum und Teleangiektasien, wobei es spater auch zu zentraler Atrophie und Ulzerationen kommen kann. Das Wachstum nimmt einen langsamen, kontinuierlichen, nicht selten jahrzehntelangen Verlauf. Aufgrund asymmetrischer, horizontaler ¨ ¨ ¨ ¨ Tumorauslaufer ist eine Abschatzung der befallenen Flache nicht immer moglich, ausge¨ ¨ dehnte Tiefeninfiltration und destruktives Verhalten konnen im periokularen Bereich bis ¨ zur Exenteratio orbitae und in seltenen Fallen sogar zum Tode des Patienten fuhren. ¨ Basalzellkarzinome werden fast ausschließlich auf der behaarten Haut festgestellt, ein ¨ Auftreten an Hand- und Fußsohlen wird mit wenigen Ausnahmen nur beim Basalzellnavussyndrom beobachtet [86]. Bei Basalzellkarzinomen speziell im Bereich der Lidkante wird Wimpernverlust als ein ¨ ¨ generelles Malignitatskriterium haufig beobachtet. 1.5 Histologie 1.5.1 Histologische Klassifizierung Die WHO unterteilt Basalzellkarzinome hinsichtlich histologischer Kriterien wie folgt [178]: • Superfizielles Basalzellkarzinom ¨ • Nodulares (solides) Basalzellkarzinom ¨ • Mikronodulares Basalzellkarzinom • Infiltratives Basalzellkarzinom (sklerosierend oder nicht-sklerosierend) • Fibroepitheliales Basalzellkarzinom ¨ ekkrin) • Basalzellkarzinom mit adnexoider Differenzierung (follikular, ¨ • Basosquamoses Basalzellkarzinom • Keratotisches Basalzellkarzinom • andere Varianten (zystisch, adenoid, sklerosierend, infundibulozystisch, pigmentiert, sonstige) Dabei wird auf die Differenzierung der einzelnen Zellen Rucksicht genommen, diese kann ¨ in Richtung Hautadnexe festgelegt sein, das heißt Merkmale von Haarfollikeln (keratotisch), Talgdrusen (zystisch) sowie apokrinen und ekkrinen Drusen (adenoid) aufweisen. ¨ ¨ Basalzellen undifferenzierter Basalzellkarzinome weisen keine derartigen Strukturmerkmale auf, Lever und Schaumburg-Lever haben ihrer Einteilung diesen Umstand zugrunde gelegt [86]: 1. Histologisch undifferenzierte Basalzellkarzinome • solides Basalzellkarzinom • superfizielles Basalzellkarzinom • sklerodermiformes Basalzellkarzinom 14 1.5 Histologie • solides Basalzellkarzinom mit sklerodermiformen Anteilen 2. Histologisch differenzierte Basalzellkarzinome • adenoides Basalzellkarzinom • zystisches Basalzellkarzinom • keratotisches Basalzellkarzinom • Kombination aus zystischen, adenoiden und keratotischen Anteilen 3. Basalzellkarzinome mit differenzierten und undifferenzierten Anteilen • solides Basalzellkarzinom mit adenoiden Anteilen • solides Basalzellkarzinom mit zystischen Anteilen 4. Sonderformen • metatypisches Basalzellkarzinom • Kollisionstumor ¨ Hierbei ist eine exakte Trennung nicht ohne Weiteres moglich, da alle Differenzierungstendenzen meist sehr unreif bleiben und in einem Tumor unterschiedliche Differenzierungs¨ muster vorkommen konnen [21], [77]. 1.5.2 Histopathologie ¨ Grundsatzlich bestehen Basalzellkarzinome aus Parenchym- (ektodermal) und Stromaanteilen (mesodermal) [124]. Diese beiden Komponenten gehen dabei offenbar eine wech¨ selseitige Beziehung ein, da Versuche, Tumorzellen in Abwesenheit des nahrenden Stromas zu kultivieren, fehlschlugen [168]. ¨ Die im Vergleich zu normalen Basalzellen deutlich großeren Tumorzellen haben einen deutlich geringeren Reifegrad, sie gehen von pluripotenten primordialen Epithelzellen aus ¨ und unterhalten untereinander keine interzellularen Brucken [25], [86]. Sie sind durch pro¨ ¨ minente, langlich-ovale Kerne und einen schmalen Zytoplasmasaum mit einer typischen Verschiebung der Kern-Plasma-Relation zugunsten des Kerns gekennzeichnet. In der Peripherie der Tumorformation weisen die Zellen eine strenge Palisadenanordnung auf, im ¨ Inneren sind sie eher zufallig angeordnet. Es finden sich wenige Mitosen, in bis zu 1 % aller Basalzellkarzinome kommen mehrkernige Riesenzellen vor [139]. Die Epithelkomplexe sind in ein spezifisches, bindegewebiges Stroma als Matrix einge¨ parallel angeordnete Kollagenfasern, junge Fibroblasten und Mastzellen. bettet, es enthalt ¨ Nachfolgend soll auf histologische Besonderheiten der haufigsten Vertreter eingegangen werden. 1 Einleitung 15 ¨ a) Nodulares Muster (Abbildung 6) Es finden sich basophile, unterschiedlich große Tumornester, die Begrenzung gegen das Bindegewebe ist scharf und teilweise durch Spaltbildung (Lakunen) ge¨ kennzeichnet. Die soliden Komplexe sind in die Epidermis eingebettet und konnen ¨ sowohl untereinander als auch mit der Epidermis durch Fortsatze verbunden sein. ¨ Ulzerationen zeigen sich als entzundliches, vorwiegend lymphozytares Infiltrat. ¨ ¨ Es konnen verschiedene Ausdifferenzierungen beobachtet werden. Zystisch differenzierte Formen zeigen durch zentrale Degeneration bedingte Hohl¨ raume [62]. ¨ Adenoid differenzierte Tumoren weisen tubulare, drusenartige Zellformationen auf, ¨ die meist nur aus zwei Lagen basaloider Zellen bestehen und netzartig miteinander ¨ in Verbindung stehen, das Stroma erscheint mukos. Das histologische Bild keratotischer Basalzellkarzinome wird zum einen durch parakeratotische Zellen mit elongierten Zellkernen und eosinophilem Zytoplasma und ¨ zum anderen durch die Bildung von Hornzysten gepragt. [86] Im Bereich des Augenlides stellen solide, undifferenzierte Basalzellkarzinome den ¨ großten Anteil dar [100]. ¨ ¨ ¨ Abbildung 6: Nodulares Basalzellkarzinom (200-fache Vergroßerung, HE-Farbung) 16 1.5 Histologie b) Superfizielles Muster (Abbildung 7) ¨ ¨ Charakteristisch sind schwalbennest-ahnliche Epithelknospen“, diese konnen dunn ¨ ” mit der epidermalen Basalzellschicht verbunden sein, an den Verbindungsstellen erscheint die Epidermis dunner [66]. ¨ Die Tumorkomplexe gehen in der Regel nicht uber das obere Bindegewebe des ¨ Coriums hinaus, das umgebende Bindegewebe ist mit einzelnen lymphatischen Entzundungszellen durchsetzt [28]. ¨ ¨ ¨ Abbildung 7: Superfizielles Basalzellkarzinom (100-fache Vergroßerung, HE-Farbung) 1 Einleitung 17 c) Sklerodermiformes Muster (Abbildung 8) ¨ vor allem die Hypertrophie des Stromas auf, die basaloiden ZellHistologisch fallt ¨ Die typische Palisadenanordnung, wie sie beim nester sind klein und einzeln gesat. soliden und superfiziellen Typ zu beobachten ist, fehlt hier [64]. ¨ ¨ Abbildung 8: Sklerodermiformes Basalzellkarzinom (100-fache Vergroßerung, HE-Farbung) 18 1.5 Histologie d) metatypisch (Abbildung 9) Ausgehend vom Standpunkt, dass zu den metatypischen Basalzellkarzinomen le¨ ¨ diglich jene vom intermediaren Typ gehoren, soll hier auch nur auf deren histologisches Bild eingegangen werden. ¨ die entdifferenzierten parenDie typische Parchenchym-Stroma-Relation ist gestort, ¨ chymatosen Formationen wachsen regellos ohne periphere Palisadenanordnung in das Bindegewebe ein. Es dominieren zwei Arten von Zellen, die einen sind groß ¨ mit ovalem, blassem Kern, die anderen sind klein und haben langliche, dunkle Ker¨ Zellhaufen ne [86], vereinzelt finden sich keratinisierte, bowenoide oder squamose [155]. ¨ ¨ Abbildung 9: Metatypisches Basalzellkarzinom (100-fache Vergroßerung, HE- Farbung) 1 Einleitung 1.6 19 Rezidive Bei der Interpretation von Rezidivraten ist immer die Nachbeobachtungszeit miteinzube¨ ziehen, dabei entspricht die Anzahl der Rezidive x 100 im Verhaltnis zur Gesamtzahl behandelter Basalzellkarzinome der rohen“ Rezidivrate. Diese ist in der Regel zu niedrig, ” da auch Patienten, die aus unterschiedlichen Grunden bereits nach kurzer Nachbeobach¨ tungszeit aus der Studie ausscheiden, mitgerechnet werden. ¨ Das Verhaltnis der Anzahl der Rezidive mal hundert zur Anzahl der rezidivfreien Basalzellkarzinome, die mindestens 5 Jahre nachbeobachtet wurden, plus Basalzellkarzinome, die innerhalb des 5-Jahres Nachbeobachtungszeitraums rezidivierten, entspricht der strengen“ Rezidivrate. Diese ist in der Regel zu hoch, da Patienten, auch wenn sie kurz ” vor Erreichen der 5-Jahres-Nachbeobachtungszeit ausscheiden, nicht mitgerechnet werden.[150] In Zusammenschau der klinischen und histologischen Merkmale sowie der individuellen ¨ Tumoranamnese lasst sich das biologische Verhalten und die damit verbundene Rezi¨ ¨ divwahrscheinlichkeit zumindest grob einschatzen. Im periokularen Bereich liegt sie zwischen 0-10 % [32], [120], [130]. Die Region der Augenlider an sich ist bereits als Risikofaktor fur ¨ Rezidive anzusehen [136], Basalzellkarzinome im medialen Kanthus mit großer ¨ Ausdehnung in die Tiefe und sklerosierender Histologie weisen das großte Rezidivrisiko ¨ auf [95], [100], [123], [166]. Ferner haben sowohl Rezidivtumoren eine hohere Rezidivra¨ te als Primartumoren [74], [95], [150] als auch Basalzellkarzinome in der nasalen und ¨ periokularen Region [147], [161]. In Studien uber die Rezidivraten inkomplett resezierter ¨ ¨ zu Rezidiven [13], [27], [53], Basalzellkarzinome kommt es aber nur in 19-67 % der Falle [106], [119], [130], [147], [161], [174]. Dabei spielt zum einen wahrscheinlich die Spontanregression verbliebener Tumorzellnester eine Rolle, zum anderen kommt die Tatsache in Betracht, dass der Tumor exakt bis an den Schnittrand, nicht jedoch daruber hinausreichte ¨ ¨ ¨ daher eine abwartende Haltung unter engmaschiger Kontrol[53]. Unter Umstanden ware le bei in situ belassenen Tumoranteilen durchaus vertretbar [119], [154]. Eine Nachresek¨ komplett tion kann die Rezidivwahrscheinlichkeit anscheinend nicht auf das Niveau primar exzidierter Basalzellkarzinome senken [184], die Rezidivrate nach histologisch gesicherter kompletter erster Exzision ist vergleichsweise geringer [32], [154]. ¨ ¨ Wenn großere Tumoren subtotal entfernt werden, fuhrt dies anscheinend ofter zu Rezi¨ diven als bei kleineren Tumoren, solide und superfizielle Tumoren hingegen neigen nach ¨ ¨ inkompletter Resektion haufiger zur Spontanregression [13]. Generell scheinen großere ¨ Tumoren (> 2 cm Durchmesser) ein hoheres Rezidivrisiko zu haben [136]. Bis zu 96 % ¨ aller Rezidive von Primarbasalzellkarzinomen treten in den ersten funf ¨ Jahren auf [56], nahezu alle Rezidive treten innerhalb von 10 Jahren nach Erstbehandlung auf [137]. Rezidive selbst sind ebenso zu den Hochrisikobasalzellkarzinomen zu rechnen, da sie ¨ neben der hoheren Rezidivwahrscheinlichkeit insbesondere im Gesicht ein invasiv-destruktives Wachstumsverhalten zeigen [162]. 20 1.7 Metastasierung 1.7 Metastasierung Folgende Diagnosekriterien fur ¨ metastasierende Basalzellkarzinome wurden 1951 von Lattes und Kessler postuliert [84]: ¨ 1. Der betreffende Primartumor muss von der Haut ausgehen und nicht von den Drusen ¨ ¨ oder Schleimhauten. 2. Metastasen mussen entweder in den Lymphknoten oder in den inneren Organen ¨ nachweisbar sein. Eine Ausbreitung per continuitatem muss ausgeschlossen werden. ¨ 3. Das histologische Bild des Primartumors und der Metastasen muss einheitlich sein und einem typischen Basaliom entsprechen. 4. Metastasen durfen nicht mit epidermoiden Differenzierungsarealen vermischt sein. ¨ Diese Kriterien sind allerdings heute unter Berucksichtigung des Konzeptes des metaty¨ ¨ pischen Basalioms nicht mehr haltbar, außerdem ist es durchaus moglich, dass das his¨ tologische Differenzierungsmuster der Metastase von dem des Primartumors abweicht [31], [72]. Metastasierende Basalzellkarzinome sind relativ selten, daher ist das wissenschaftliche ¨ Interesse daran enorm und es gibt eine Vielzahl an publizierten Einzelfallen [23], [31], [38], [68], [84], [91], [117], [164]. Einige Autoren hingegen sprechen den klassischen Basaliomen“ unter Anwendung der ” ¨ oben genannten Kriterien diese Eigenschaft jedoch ganzlich ab, es handele sich um Fehl” diagnosen“ oder atypische, verwilderte Formen [25], [79], [135]. ¨ Die Erstbeschreibung eines lymphogen metastasierten Ulcus rodens bei einem 46-jahri¨ gen Mann erfolgte 1894 durch Beadles [5], 1981 konstatierte Kerl 130 Falle [72], bis 1984 ¨ ¨ in der Literatur [31], Ozgediz et al. gaben zahlten von Domarus und Stevens 170 Falle ¨ 2008 einen Bestand von rund 300 Fallen an [117]. Die Metastasierungsrate, bezogen auf die Gesamtzahl der Basalzellkarzinome, wird mit 0,0028-0,1 % angegeben [31], [64], exakte Aussagen sind allerdings unter anderem aufgrund potentieller Fehldiagnosen schwierig zu treffen. ¨ Die bevorzugte Lokalisation der Primartumoren ist der Kopf-Hals-Bereich, es handelt sich vornehmlich um große, ulzerierte, lokal tief infiltrierende und/oder initial insuffizient thera¨ pierte Basalzellkarzinome [72], [133], [184], haufig gehen der Metastasierung jahrelange ¨ ¨ Krankheitsverlaufe voraus. Basalzellkarzinome metastasieren anscheinend haufiger bei ¨ Mannern [38], [72], [91]. ¨ Am haufigsten finden sich die Metastasen in den regionalen Lymphknoten (68 %), fer¨ ner ist die hamatogene Metastasierung in Lunge und Pleura (20 %), Leber (18 %) und Skelettsystem (17 %) beschrieben [31]. Patienten mit Fernmetastasen waren bei Diagnosestellung signifikant junger als mit regionalen Metastasen [101]. ¨ 1 Einleitung 1.8 21 Diagnostik und Differentialdiagnosen Die Verdachtsdiagnose eines Basalzellkarzinoms wird in erster Linie klinisch gestellt, eine histologische Absicherung ist jedoch ratsam, da selbst die diagnostische Genauigkeit erfahrener Kliniker nicht bei 100 % liegt [127]. Payne et al. bezifferten die Trefferquote der klinischen Diagnose auf etwa 60 % [120]. ¨ Moglichkeiten der Materialgewinnung sind Inzisions- und Exzisionsbiopsie, die ShaveBiopsie wie auch die therapeutische Exzision per se. Die optimale inzisionale Biopsie erfullt ¨ folgende Kriterien [179]: ¨ ¨ 1. Es wird ein reprasentatives Areal aus der klinisch relevanten Lasion entnommen. ¨ ¨ 2. Das entnommene Material hat eine der histologischen Aufarbeitung adaquate Große. 3. Es wurde nicht traumatisiert oder zerdruckt. ¨ ¨ ¨ normales Gewebe vom Rand der Lasion, ¨ 4. Es enthalt um die Ubergangszone darzustellen. Die histologische Aufarbeitung kann im Kryostatschnittverfahren mit dem Vorteil der ¨ schnellen Verfugbarkeit durchgefuhrt werden. Eine weitere Moglichkeit ist das Paraffin¨ ¨ ¨ der Schnitte bietet und damit schnittverfahren, welches eine deutlich bessere Qualitat dem Kryostatverfahren in der Aussagekraft eindeutig uberlegen ist. [28], [42], [60], [73] ¨ ¨ der Probeentnahme kann sich unter Umstanden ¨ Die Qualitat auf die Rezidivneigung des Basalzellkarzinoms auswirken, wenn mehr als eine histologische Differenzierung enthalten ist, die aggressivere Komponente jedoch nicht miterfasst wird und demzufolge nicht ¨ adaquat therapiert wird [21]. Aufgrund der Tendenz, lokal-destruierend in die Tiefe zu wachsen, ist insbesondere bei großen Tumoren die Infiltration der Orbita und/oder umgebender Strukturen mittels Computertomografie oder Magnetresonanztomografie zu untersuchen [60]. 22 1.9 Therapie ¨ Die differentialdiagnostischen Uberlegungen stutzen sich unter anderem auf das Wachs¨ tumsverhalten und morphologische Besonderheiten [132]: Typ Differentialdiagnose Knotig u.a. Naevuszell-Naevus Dermatofibrom malignes Melanom Ulzerierend u.a. ¨ spinozellulares Karzinom Pyodermie Vegetierend u.a. Granuloma pyogenes ¨ Spinozellulares Karzinom malignes Melanom Flach-vernarbend u.a. Narben Lupus vulgaris Syphilid (III) Superfiziell u.a. Morbus Paget Morbus Bowen Ekzem Psoriasis malignes Melanom Sklerodermiform 1.9 u.a. Narben Therapie ¨ Die Lidregion stellt aufgrund ihrer unmittelbaren Nahe zum Augapfel besondere Anforderungen an die Therapie, dabei ist das oberste Ziel die Heilung des Tumorleidens, hier ¨ ¨ sollte unter der Vorgabe bestmoglicher funktioneller sowie asthetischer Gesichtspunk¨ te so radikal wie notig vorgegangen werden. Die Auswahl der therapeutischen Option ¨ ist stets der genauen Kenntnis tumorabhangiger Faktoren wie Lokalisation, Wachstums¨ dauer, Ausdehnung und Histologie unterworfen. Patientenabhangige Faktoren wie Alter, Allgemeinzustand und Wille des Patienten spielen ebenfalls eine große Rolle [83]. Bei Tumoren mit unterschiedlichen histologischen Anteilen ist unbedingt darauf zu achten, die ¨ aggressivere Komponente adaquat zu behandeln [21]. ¨ Generell ist der Vergleich der verschiedenen Therapiemodalitaten insbesondere im Hinblick auf Rezidivraten aufgrund heterogener Studientypen sehr schwierig [137], [163]. 1.9.1 Histologisch kontrollierbare Verfahren Bereits Jacob postulierte, dass das effektivste Vorgehen bei dieser Erkrankung, die zu diesem Zeitpunkt noch keinen eigenen Namen hatte, die fruhe ¨ operative Therapie ist [67]. ¨ Ein wesentlicher Vorteil besteht in der Moglichkeit der histologischen Schnittrandkontrolle 1 Einleitung 23 ¨ ¨ des Exzidates, verbliebene Tumorzellnester konnen relativ sicher identifiziert und adaquat ¨ ¨ weiterbehandelt werden. Bei großeren Defekten werden unter Umstanden aufwendige ¨ rekonstruktive Verfahren angewendet, diese werden in Kapitel 2 naher beschrieben. 1.9.1.1 Konventionelle Chirurgie ¨ empfohlen bei kleineren, nodularen ¨ Die konventionelle Chirurgie ist leitliniengemaß Tumo¨ ¨ ren jeder Lokalisation sowie bei großeren Tumoren des Stammes und der Extremitaten [60]. ¨ Sie ist das haufigste Verfahren und kann ein- oder mehrzeitig angewendet werden. Je nach intraoperativem Befund wird die Wunde dann entweder unmittelbar nach der Exzi¨ mit synthetischem Hautersatz oder sterilem Verbandssion verschlossen oder temporar material abgedeckt, um zwischenzeitlich die histopathologische Aufarbeitung durchzu¨ fuhren und wenn notig in weiteren Sitzungen Tumorfreiheit zu erlangen. Im Vergleich ¨ zur dreidimensionalen histografischen Aufarbeitung (siehe 1.9.1.2) werden hier vertikale, 1-3 mm dicke, parallele Schnitte des Exzidates angefertigt und zweidimensional betrachtet [17]. Zwar ist der Abstand zwischen Tumor und Exzidatrand gut erkennbar, allerdings ¨ ¨ ¨ konnen feine Auslaufer in den Zwischenraumen ubersehen werden und zu falsch negati¨ ven Befunden fuhren [131], die subklinische Tumorausdehnung ist dabei auch vom histo¨ ¨ ¨ logischen Subtyp abhangig und deckt sich nicht immer mit der makroskopischen Große des Tumors [12]. Die Angaben uber Raten initial inkompletter Tumorentfernung schwanken stark und sind ¨ ¨ ¨ sowohl vom Operateur und den Operationsmodalitaten als auch von den Tumorverhalt¨ nissen in situ abhangig [57], [65], [130], [154], [159], [174]. Im Gesicht kommt es jedoch ¨ ¨ ¨ zu nicht vollstandigen Exzisionen als im ubrigen Bereich des Korpers [106], [119]. haufiger ¨ Mit der konventionellen Chirurgie lassen sich bei korrekter Indikationsstellung im Mittel bei Nachbeobachtungszeiten bis funf ¨ Jahren Rezidivraten von 2,8 % erzielen, bei Nachbeob¨ achtungszeiten uber 5 Jahren liegen diese mit 10,1 % vergleichsweise hoher [137]. Bei ¨ ¨ ¨ kleinen nodularen Primartumoren ist die konventionelle Chirurgie die Therapie der Wahl [105], [162], [163], die kosmetischen Ergebnisse sind sehr gut [149]. 1.9.1.2 Mikrografische Chirurgie nach Frederic E. Mohs Die mikrographische (histographische) Chirurgie nach Mohs ist das Verfahren mit der geringsten Rezidivrate und im angloamerikanischen Raum sowie in Australien sehr weit verbreitet [102]. Der Unterschied liegt in der histopathologischen Aufarbeitung des Exzidates. Die Resektion des Tumors erfolgt, nach Markierung des Sicherheitsabstandes von mindestens 2 mm unter leichter Traktion, gewebesparend en-bloc, danach werden aus dem Schnittbereich weitere Gewebeproben entnommen und intraoperativ einer luckenlosen, dreidimensio¨ ¨ nalen, histopathologischen Beurteilung unterzogen, sodass subklinische Tumorauslaufer genau lokalisiert und unter Schonung gesunden Gewebes gezielte schnittrandparallele ¨ Nachexzisionen vorgenommen werden konnen [17]. ¨ empfohlen bei der Behandlung von BasalDie Methode nach Mohs ist leitliniengemaß ¨ ¨ zellkarzinomen des infiltrativen Typs am Kopf und an den distalen Extremitaten, bei gro- 24 1.9 Therapie ßeren Basalzellkarzinomen (uber 5 mm Durchmesser) in Problemlokalisationen (Lippen, ¨ Nase, Orbital- und Aurikularbereich), bei großen Tumoren (uber 20 mm Durchmesser) ¨ der ubrigen Gesichtslokalisationen sowie bei Rezidivtumoren [60], [162]. Nachteilig ist ¨ ein im Vergleich zu anderen Verfahren hoher Kosten- und Zeitaufwand [17]. Eine Untersuchung an 2016 Basalzellkarzinomen zeigt die Vorhersagewahrscheinlichkeit der Tu¨ morfreiheit des Exzidatrandes unter mikrografischer Kontrolle gestaffelt nach Große des ¨ Tumors in Abhangigkeit vom Sicherheitsabstand. So ist die Exzision kleiner Basalzellkar¨ zinome (< 10 mm) mit 2 mm Sicherheitsabstand in 70 % der Falle tumorzellfrei, bei ¨ die 3 mm Sicherheitsabstand sind es 84 % und mit 5 mm Sicherheitsabstand betragt ¨ Wahrscheinlichkeit der kompletten Exzision 95 %. Fur und/oder fibrosierende ¨ großere ¨ ¨ Primarbasalzellkarzinome war die Wahrscheinlichkeit der tumorfreien Exzision in Abhangigkeit vom Sicherheitsabstand kleiner, fur ¨ Rezidivtumoren war dieser Unterschied sogar ¨ ¨ ¨ ¨ signifikant. Daher sind initial großere Sicherheitsabstande notig, was in einigen Fallen ¨ wiederum zu unnotigem Verlust gesunden Gewebes fuhren kann [12]. Eine Studie zeigte, ¨ ¨ dass die vorherige Anwendung von Imiquimod bei nodularen Basalzellkarzinomen des ¨ Gesichtsbereiches die Tumorgroße signifikant reduzieren konnte und der Gewebsverlust ¨ durch die Exzision deutlich geringer war, dieser Ansatz konnte interessant fur ¨ die perio¨ Region sein, Kosten-Nutzen-Analysen stehen aber noch aus [48]. kulare ¨ Die Rezidivrate fur welche mit dieser Methode behandelt werden, wird in ¨ Primartumoren, der Literatur im Mittel mit 1 % fur ¨ eine Nachbeobachtungszeit unter funf ¨ Jahren angegeben, bei Nachbeobachtungszeiten uber 5 Jahren liegt sie bei 1,4 % [137], in einer großen ¨ ¨ Primartumore ¨ australischen Datenbank wird die 5-Jahresrezidivrate fur sogar ¨ periokulare mit 0 % angegeben [95]. In einer konsekutiven Serie von Mohs selbst wird bei 1414 Basalzellkarzinomen in einer Nachbeobachtungszeit von uber 5 Jahren eine Rezidivrate von ¨ 2 % ermittelt [103]. Bei vorbehandelten Rezidivtumoren liegt die Rezidivrate im Mittel bei 5,2 % fur ¨ einen Nachbeobachtungszeitraum von weniger als 5 Jahren und bei 5,6 % fur ¨ einen Nachbeobachtungszeitraum von mehr als 5 Jahren [136], [138], in Australien liegt die 5-Jahresrezi¨ divrate mit 7,8 % etwas hoher [95]. Kontrollierte randomisierte Studien, welche die Technik nach Mohs mit der konventionel¨ Baselzellkarzinome bezuglich len Chirurgie speziell fur Outcome und Rezi¨ periokulare ¨ divrate vergleichen, fehlen bisher [108]. Mosterd et al. konnten 2008 aber in einer grossen kontrollierten randomisierten Studie an Basalzellkarzinomen des Gesichtsbereiches zeigen, dass Rezidive welche mit der Technik nach Mohs behandelt wurden, signifikant ¨ seltener rezidivierten als nach Anwendung der konventionellen Methode. Fur ¨ Primarbasallzellkarzinome konnte kein Unterschied gefunden werden. [105] Somit ist die Technik ¨ Rezidivbasalzellkarinome der konventionellen Chirurgie offennach Mohs fur ¨ periokulare bar uberlegen. ¨ 1.9.2 Histologisch nicht kontrollierbare Verfahren Die meisten Basalzellkarzinome treten im Bereich des Gesichtes auf, das Ausmaß chir¨ urgischer Interventionen wird durch die Nahe zu wichtigen anatomischen Strukturen limitiert. Histologisch nicht kontrollierte Verfahren bieten viele Alternativen, bei korrekter Indi¨ sind sie kationsstellung werden gute Heilungsraten erzielt. Aufgrund geringerer Invasivitat 1 Einleitung 25 ¨ angezeigt bei nicht gegebener Narkosefahigkeit, schlechtem Allgemeinzustand, Antiko¨ agulation oder weiteren OP-Kontraindikationen. In den meisten Fallen von Basalzellkar¨ zinomen sollten diese Therapieoptionen aufgrund erhohter Rezidivraten zwar nicht die ¨ erste Wahl sein, sie stellen aber eine gute Option in der Behandlung alterer Patienten dar [152]. Von Vorteil sind dabei Gewebeerhalt, was insbesondere im Gesichtsbereich eine Rolle spielt, sowie ambulante Durchfuhrbarkeit. Es mussen keine aufwendigen Rekonstruktio¨ ¨ nen zur Defektdeckung durchgefuhrt werden. Nachteil der nichtoperativen Verfahren ist ¨ ¨ ¨ die fehlende Moglichkeit der histologischen Kontrolle der Exzidatrander. 1.9.2.1 Kryotherapie ¨ ¨ erfolgt mit flussigem Die Zerstorung des Tumors durch Kalte Stickstoff im direkten Kontakt¨ ◦ oder offenem Sprayverfahren bei bis zu -196 C, die Eindringtiefe wird mit 6-7 mm ange¨ geben [17]. Es werden mindestens zwei, besser drei Gefrier-Auftauvorgange durchgefuhrt ¨ [16] [100]. ¨ Die Kryotherapie kommt vor allem bei kleineren, nodularen Tumoren und gegebenen¨ bzw. multiplen Basalzellkarzinomen in Frage und stellt falls beim Basalzellnavussyndrom ¨ daruber hinaus fur Alters eine kostengunstige Alternative zur Operati¨ ¨ Patienten hoheren ¨ on dar [60]. Sie ist ebenfalls anwendbar bei vorbestrahlten Rezidivtumoren [100]. Einige Autoren fordern jedoch zum zuruckhaltenden Einsatz des Verfahrens auf, da es aufgrund ¨ fehlender histologischer Kontrolle regelhaft zu Rezidiven kommt [1]. Bei korrekter Indikationsstellung lassen sich mit der Kryotherapie im Mittel Rezidivraten von 3,7 % bei Nachbeobachtungszeiten bis funf ¨ Jahren erzielen, bei Nachbeobachtungszeiten uber 5 Jahren liegt sie bei 7,5 % [137]. Bei Lidbasalzellkarzinomen im Speziellen ¨ liegt die 5-Jahres-Rezidivrate bei 4,6 % [100] bis 7,6 % [166], die Heilungsraten sind ver¨ gleichbar mit denen der konventionellen Exzision [16]. Die Große und die Histologie des Tumors haben dabei Einfluss auf die Rezidivrate [43], [166]. Postoperativ kommt es zum ¨ dauerhaften Zilienverlust sowie zu einer temporaren Depigmentierung des behandelten Areals, hinsichtlich kosmetischer Aspekte werden jedoch sehr gute Ergebnisse erzielt [17], [90], lediglich bei sehr großen Tumoren kommt es gelegentlich zu ungunstigen Nar¨ ben [43], [166]. 1.9.2.2 Strahlentherapie ¨ des Tumorgewebes galt die schmerzlose RadioAufgrund der hohen Strahlensensibilitat ¨ therapie fruher als Therapie der Wahl [25]. Die Standardbehandlung ist die Rontgenober¨ ¨ flachenbestrahlung [121], dabei wird der sichtbare Tumor mit einem Sicherheitsabstand von 10 mm bestrahlt. Weitere Methoden sind die interstitielle Brachytherapie und die konventionelle Radiotherapie. ¨ zwischen 3,5 und 5 Gy. Die Gesamtdosis liegt zwischen 45 und Die Einzeldosis betragt 85 Gy. Aufgrund der Strahlenempfindlichkeit des Auges ist ein angemessener Strahlenschutz anzuwenden. [158] Zur Anwendung kommt die Bestrahlung in der Palliativbehandlung inoperabler Tumoren, 26 1.9 Therapie ¨ bei Patienten hoheren Alters mit Karzinomen im Gesichtsbereich mit vorwiegend nodu¨ larem Wachstumstyp und ohne Infiltration in Knorpel oder Knochen. Kontraindikationen ¨ sind das Basalzellnavussyndrom, das Ulcus terebrans und sklerodermiforme sowie infiltrierende Basalzellkarzinome. [60] Rezidivtumoren sind ebenfalls eine Indikation fur ¨ Radiotherapie [162]. Im Falle vorange¨ hender chirurgische Interventionen mit postoperativ positiven Schnittrandern ist die Nachbestrahlung eine Alternative zur Nachresektion [60], [107], andere Autoren wiederum kon¨ statieren ein erhohtes Rezidivrisiko im Falle der Nachbestrahlung nach vorangehender inkompletter Exzision [20]. ¨ ¨ im Mittel Die Rezidivrate bei nicht vorbehandelten Primarbasalzellkarzinomen betragt 5,3 % bei Nachbeobachtungszeiten unter funf ¨ Jahren und 8,7 % bei Nachbeobachtungs¨ zeiten uber funf ¨ ¨ Jahren [137], in alteren Studien werden Rezidivraten von Augenlidkarzinomen von bis zu 31 % angegeben [113]. Das kosmetische Ergebnis insbesondere im ¨ Gesichtsbereich ist in vielen Fallen im Vergleich zu Kryotherapie oder chirurgischer Exzision deutlich schlechter [17], [121]. 1.9.2.3 Kurettage ¨ und Elektrodesikkation ¨ ¨ Dieses Verfahren, bei dem der Tumor zunachst mit einem scharfen Loffel aus dem lokal ¨ ¨ und der Wundgrund anschließend mit einer monoanasthesierten Gewebe ausgeschalt polaren Elektrode kauterisiert wird, eignet sich in erster Linie fur ¨ kleinere, superfiziel¨ le, multiple Basalzellkarzinome besonders im Rumpf- und Extremitatenbereich [60]. Bei großen Tumoren und in Hochrisikoarealen (Nase, perinasal, Nasolabialfalte, Ohr, Kinn, ¨ fuhrt ¨ mandibular, perioral und periokular) diese Therapieform eher zu erhohten Rezidivra¨ ¨ ten. Die vergleichsweise ungunstigeren asthetischen Ergebnisse, unter anderem infolge ¨ ¨ von Narbenbildung, sowie der Umstand hoherer Rezidivraten sind ein Grund fur ¨ die eher zuruckhaltende Anwendung im Gesichtsbereich. [151] ¨ ¨ ¨ im Mittel Die Rezidivrate bei nicht vorbehandelten Primarbasalzellkarzinomen betragt 4,7 % bei Nachbeobachtungszeiten unter funf ¨ Jahren und 7,7 % bei Nachbeobachtungs¨ zeiten uber funf des Tumors einen Einfluss auf die Rezi¨ ¨ Jahren [137], wobei die Große divrate zu haben scheint [162]. 1.9.2.4 Photodynamische Therapie Die photodynamische Therapie (PDT) ist ein neueres Verfahren zur Behandlung nicht¨ ¨ ¨ melanozytarer Hautkrebsentitaten. Dabei erfolgt nach histologischer Sicherung zunachst ¨ ¨ die Applikation eines lokalen Photosensitizers (δ -Aminolavulins aure oder Vorstufen) auf den Tumor, welcher sich in einer ausreichend langen Einwirkphase von ca. 2-4 h selektiv in den Tumorzellen ansammelt. Im Anschluss wird das zu behandelnde Areal einer ¨ Bestrahlung mit Licht einer an die Eindringtiefe des Tumors angepassten Wellenlange (400-800 nm) ausgesetzt und durch entstehende Sauerstoffradikale so eine selektive ¨ Schadigung des Tumorgewebes provoziert. [89] Empfohlen ist diese Therapie fur ¨ die Behandlung superfizieller Basalzellkarzinome und ¨ ¨ ¨ BasalzellkarziBasalzellnavussyndrome [60], unter Umstanden auch fur ¨ kleine nodulare ¨ nome [104], hier sollte eventuell vorher kurettiert werden [153]. Wahrend der Behandlung ¨ 1 Einleitung 27 ¨ konnen leichte Sensationen auftreten, vor allem bei der Anwendung im Gesichtsbereich [89], [104], [177]. Die histopathologische Untersuchung behandelter Areale zeigte einen signifikanten Anstieg der Menge fibrotischen Gewebes [153], welches sogar tiefer in die Haut eindrang als der ursprungliche Tumor selbst [40]. ¨ ¨ Die Behandlungsergebnisse bei superfiziellen Basalzellkarzinomen sind relativ mittelmaßig. Verschiedene Studien zeigen lediglich klinische Heilungsraten von 42 % speziell im ¨ periokularen Bereich [177] und 50-79 % fur ¨ die Haut allgemein [40], [153]. Eine Ursa¨ che hierfur die klinisch nicht exakt kalkulierbare Eindringtiefe und Verteilung des ¨ konnte Photosensitizers und des Lichtes sein [18]. Im Vergleich zur konventionellen Exzision hin¨ ¨ sichtlich des funktionell-asthetischen Ergebnisses werden im periokularen Bereich mit der photodynamischen Therapie relativ gute Ergebnisse erzielt [40], [177], einige Autoren stuften diese sogar als besser ein [159]. 1.9.2.5 Lokale Immun- und Chemotherapie Dabei werden mittels des Immunmodulators Imiquimod 5 % Gewebszytokine stimuliert, die eine starke lokale Entzundungsreaktion hervorrufen. ¨ ¨ Es wird empfohlen, Imiquimod fur an funf ¨ insgesamt sechs Wochen einmal taglich ¨ Tagen pro Woche anzuwenden [52], [143]. Bei einfacher Durchfuhrbarkeit der Therapie ist je¨ doch aufgrund der starken sichtbaren Reaktion ein hohes Maß an Compliance des Patienten erforderlich, insbesondere bei der Behandlung im Gesichtsbereich. Außerdem treten ¨ relativ haufig lokale Nebenwirkungen wie Brennen, Jucken und Druckschmerzhaftigkeit auf [70], [143]. Leitlinienkonform sind topische Verfahren bei superfiziellen Basalzellkar¨ zinomen und dem Basalzellnavussyndrom indiziert [60], [162]. Einige kleinere Studien ¨ zeigen zwar auch in Abhangigkeit des Dosierungsschemas recht gute Erfolge in der Be¨ handlung von nodularen Basalzellkarzinomen [128], [148], dennoch wird eine topische ¨ nicht empfohlen [93]. Eine Moglichkeit ¨ ¨ die adjuvante Monotherapie dieser Entitat ware ¨ Imiquimodtherapie nach Kurettage als Option fur Basalzellkar¨ ¨ die Behandlung nodularer zinome [89], [4]. Die topische Immunmodulation mittels Imiquimod ist bei superfiziellen Basalzellkarzinomen kosteneffektiver als die chirurgische Exzision [70] und die Heilungsraten sind bei korrekter Indikationsstellung relativ gut [52], [143], [169], jedoch nicht mit denen der Chirurgie ¨ vergleichbar [137], [148]. In einer kontrollierten randomisierten Aquivalenzstudie mit 500 Patienten konnte gezeigt werden, dass Imiquimod der chirurgischen Exzision bei Low-risk Basalzellkarzinomen bezuglich der Wirksamkeit unterlegen ist, wobei sich die Studie aber ¨ ¨ nicht auf Tumore der periokularen Region bezieht [4]. Das Wirkprinzip der lokalen Chemotherapie mit dem Antimetaboliten 5-Floururacil basiert auf der Hemmung der DNA- und RNA-Synthese; sie ist ebenfalls indiziert bei superfiziel¨ len Basalzellkarzinomen und dem Basalzellnavussyndrom [60], eine Anwendung im Ge¨ sichtsbereich oder bei nodularen Basalzellkarzinomen wird jedoch nicht empfohlen [93]. Auch hier ist neben fehlender histologischer Sicherung die schlechtere Patientencom¨ pliance aufgrund der starken lokalen Entzundungsreaktion ein Hauptnachteil. Adaquate, ¨ aktuelle Studien bezuglich Langzeitergebnissen fehlen bisher [163]. ¨ 28 1.9.2.6 1.10 Nachsorge Systemische Therapie Bis 2012 gab es wenige Therapieoptionen fur ¨ metastasierte oder lokal fortgeschrittene Basalzellkarzinome, welche weder operabel noch geeignet fur ¨ andere lokale Verfahren waren. Cisplatin in Kombination mit anderen Chemotherapeutika war scheinbar die wirkungsvollste Kombination [122]. Die Hemmung des Hedgehog Signalwegs war ein vielversprechender Ansatz [172], im Januar 2012 hat die amerikanische Food and Drug As” sociation“ (kurz: FDA) dann einen der getesteten Wirkstoffe zugelassen [41]. Vismodegib (Handelsname: Erivedge) ist der erste Vertreter der neuen Wirkstoffklasse der HedgehogSignalweg-Inhibitoren [6]. Es konnten Ansprechraten von 30 % fur ¨ metastasierte und 43 % fur ¨ lokal fortgeschrittende Karzinome festgestellt werden [146]. Langzeitstudien sind Gegenstand aktueller Forschung. 1.10 Nachsorge ¨ Da das Rezidivrisiko sehr individuell ist, sollten Patienten zunachst generell zur regel¨ maßigen Selbstuntersuchung angehalten werden, um nicht nur einen begrundeten Rezi¨ ¨ divverdacht, sondern auch neue Primartumore fruh ¨ zu erfassen und zwischen den Kon¨ trollterminen abzuklaren [60]. Rowe et al. stellten fest, dass innerhalb von zwei Jahren ¨ nach Primartherapie nur etwa 50 % aller Rezidive auftreten und in den ersten drei Jahren ¨ cirka 70 % [137]. Bis zu 96 % aller Rezidive von Primarbasalzellkarzinomen treten in den ¨ ¨ ersten funf Rezidivrisiko von Primartumoren liegt im Zeit¨ Jahren auf [56], das hochste raum von ein bis vier Jahren nach Therapie [150]. Ein follow-up von mindestens 5 Jahren ist daher ratsam, teilweise werden jedoch aufgrund der relativ hohen Wahrscheinlichkeit des Auftretens von Zweittumoren [97] und aufgrund des bekannten Rezidivrisikos lebenslange Nachkontrollen gefordert [137], [138]. Insbesondere bei in situ belassenen Tumoranteilen, sklerodermiformen oder großen Pri¨ ¨ martumoren sowie Rezidivtumoren ist aufgrund erhohter Rezidivneigung eine engmaschi¨ gere Kontrolle mit kurzeren Abstanden indiziert [97], [106], [119], [157], bei nicht-infiltrati¨ ¨ ven Basalzellkarzinomen hingegen ist unter Umstanden keine derart langwierige, intensi¨ [57]. ve Nachsorge notig Da auch initial komplett resezierte Basalzellkarzinome zu Rezidiven neigen, sollte auch ¨ ¨ in diesen Fallen wenigstens jahrlich nachbeobachtet werden [106], [119]. 29 Kapitel 2 Patienten und Methoden Grundlage der in Kapitel 3 dargestellten Ergebnisse ist eine retrospektive Analyse al¨ ler vom 01.01.2003 bis 31.12.2006 in der Universitatsaugenklinik Leipzig diagnostizier¨ ¨ ten und operativ behandelten periokularen Basalzellkarzinome. Vorlaufig wurden aus den ¨ Leipzig (Dihistopathologischen Befunden des Pathologischen Instituts der Universitat ¨ rektor: Prof. Dr. med. Ch. Wittekind) alle malignen Befunde periokularer Tumoren aufge¨ nommen, um zunachst die Verteilung maligner Neoplasien allgemein darzustellen und anschließend den Anteil der operativ behandelten Basalzellkarzinome innerhalb dieser Gruppe detailliert auszuwerten. Die Ergebnisse werden im Anschluss an ihre Darstellung unter Einbeziehung themenbezogener Literatur ausfuhrlich diskutiert. ¨ 2.1 Patienten ¨ Zunachst wurden alle Patienten mit einer klinisch gestellten ICD-10 Diagnose C44.1 (Sons¨ tige bosartige Neubildungen der Haut, Haut des Augenlides, einschließlich Kanthus, Exkl.: Bindegewebe des Augenlides), welche im betreffenden Zeitraum auftrat, uber den ICD-10 ¨ ¨ Schlussel aus den Operationsberichten herausgefiltert. Anschließend wurden samtliche ¨ ¨ Leipzig aus dem behistologischen Befunde des Pathologischen Instituts der Universitat treffenden Zeitraum abgeglichen, eventuelle Fehldiagnosen aussortiert und durch Befun¨ ¨ de, die ursprunglich anders verschlusselt waren, vervollstandigt. Benigne Lasionen und ¨ ¨ ¨ ¨ Prakanzerosen wurden vernachlassigt. Bei Patienten, die mehr als ein Basalzellkarzinom aufwiesen (n=9), wurde jeder Tumor gesondert betrachtet. Basalzellkarzinome, die auf¨ ¨ in der Augenklinik diagnostiziert, jedoch aufgrund ihrer periokularen Lage zwar primar ¨ Infiltration oder Große ¨ grund von Komplexitat, nicht in der Augenklinik behandelt wurden (n=4), wurden ebenso ausgeschlossen wie Basalzellkarzinome, deren Therapie keiner histologischen Kontrolle unterlag (n=1). Weiterhin wurden Basalzellkarzinome von Patienten nicht in die Auswertung einbezogen, deren Krankheitsverlauf aufgrund fehlender Informationen nicht ausreichend zuruckverfolgt werden konnte (n=8). Eine extern durch¨ gefuhrte Probeentnahme zur histologischen Sicherung stellte kein Ausschlusskriterium ¨ dar. Insgesamt wurden innerhalb des vorgegebenen Zeitraumes 252 maligne Tumoren diagnostiziert, der Ergebnisteil dieser Arbeit bezieht sich ausschließlich auf die rein opera- 30 2.2 Erfasste Parameter tiv behandelten Basalzellkarzinome mit histologischer Kontrolle, welche auch nicht ander¨ weitig nachbehandelt wurden (n=216). Samtliche gewonnenen Informationen zum Krankheitsverlauf einschließlich Nachbehandlung wurden in eine Datenbank eingetragen und statistisch ausgewertet. 2.2 Erfasste Parameter Mithilfe der Patientenakten, der Operationsberichte, der histologischen Befunde des Pa¨ Leipzig sowie eines Fragebogens an die weiterthologischen Institutes der Universitat ¨ ¨ behandelnden niedergelassenen Augenarzte wurden samtliche relevanten Daten erfasst. ¨ Zur Beschreibung des ausgewahlten Patientenkollektivs wurden das Alter der Patienten zum Zeitpunkt der ersten histologischen Befundsicherung in der Augenklinik Leipzig und das Geschlecht erhoben. Aus der Krankenakte wurden der erste Wahrnehmungszeitpunkt des Basalzellkarzinoms durch den Patienten (1 = vor 12 Wochen, 2 = vor 3 bis12 Monaten, 3 = vor 1 bis 2 Jahren, 4 = vor 2 bis 3 Jahren, 5 = vor mehr als 3 Jahren, 6 = nicht dokumentiert) sowie anderweitige maligne Hauttumoren erfasst. Es wurde dokumentiert, ob initial eine Biopsie erfolgte und ob diese inzisional oder exzisional durchgefuhrt wurde und die ¨ Lokalisation des Basalzellkarzinoms nach dem Schema in Abbildung 10 erfasst. Weiterhin wurden die histopathologischen Auswertungen einschließlich Klassifizierung aller im Verlauf der Therapie zusammengekommenen Exzidate (Biopsien sowie alle Exzisionen einschließlich Reexzisionen) besonders im Hinblick auf die Randbefunde der Exzidate ¨ genau analysiert. Um eine Aussage zur Nachbeobachtungszeit treffen zu konnen, wurde das Datum der letzten Operation mit endgultigem Verschluss sowie das Datum der letz¨ ¨ ¨ ten augenarztlichen Befundkontrolle erfasst. Der Verdacht auf ein Rezidiv und tatsachlich im Nachbeobachtungszeitraum aufgetretene Rezidive wurden dokumentiert. Die operier¨ ten Tumoren wurden in Primartumor und Rezidiv unterschieden, erstgenannter trat an einer Lokalisation erstmalig auf, ein Rezidiv wurde als solches erfasst, wenn ein solcher Befund explizit aus der Krankenakte hervorging. Rezidive von Tumoren des Zeitraumes 2003-2006 wurden, sofern sie ebenfalls innerhalb dieses Zeitraumes auftraten und kein ¨ Ausschlusskriterium erfullten, miterfasst und ausgewertet. Die Großeneinteilung geschah ¨ nach im Anamnesebogen oder Fotoarchiv dokumentierter, makroskopisch maximaler horizontaler Ausdehnung wie folgt: ¨ Große 1 = bis 5 mm ¨ Große 2 = 5 bis 10 mm ¨ Große 3 = 10 bis 15 mm ¨ Große 4 = > 15 mm Die Operationsmethode unter Berucksichtigung von Sicherheitsabstand, Zeitpunkt des ¨ Defektverschlusses (einzeitig versus zwei-/mehrzeitig) sowie Art der Defektdeckung wurden ebenso in die Datenbank aufgenommen wie Komplikationen, welche einen weiteren operativen Eingriff erforderlich machten. Wenn auf eine exzisionale Biopsie keine weitere Exzision folgte, so wurde ein Sicherheitsabstand von 0 mm angenommen. 2 Patienten und Methoden 31 Abbildung 10: Schema zur Erfassung der Lokalisation 2.3 2.3.1 1 = nasales Drittel Unterlid 2 = mittleres Drittel Unterlid 3 = temporales Drittel Unterlid 4 = temporaler Lidwinkel 5 = temporales Drittel Oberlid 6 = mittleres Drittel Oberlid 7 = nasales Drittel Oberlid 8 = nasaler Lidwinkel 9 = Haut im Bereich der Augenbraue 10 = Haut im Bereich des Nasenruckens ¨ 11 = ¨ Wangenhaut infraokulare Behandlungsstrategie UAK Leipzig Diagnostik ¨ Die Verdachtsdiagnose Basalzellkarzinom“ wurde zunachst anhand des klinischen Be” fundes nach den bereits in Kapitel zwei dargestellten Merkmalen gestellt. Bei großen Tu¨ moren und/oder unklarem klinischen Befund wurde eine inzisionale Biopsie von adaquater ¨ ¨ ¨ Große aus einem reprasentativen Areal der Lasion entnommen. In dem Fall, dass die ¨ ¨ verdachtige Lasion sehr klein war, wurde direkt eine exzisionale Biopsie, das heißt eine 32 2.3 Behandlungsstrategie UAK Leipzig ¨ Exzision ohne Sicherheitsabstand, durchgefuhrt. Dabei wurden die Schnittrander des Ex¨ zidates zur Orientierung stets markiert. Die histologische Aufarbeitung der Exzidate wurde ausschließlich im Paraffinschnittverfahren durch das Institut fur ¨ Pathologie der Univer¨ sitatsklinik Leipzig (Leitung: Prof. Dr. med. Ch. Wittekind) durchgefuhrt, die Klassifizierung ¨ der Subtypen erfolgte in Anlehnung an die Klassifikation der WHO (siehe 1.5.1). Erfolg¨ te bei der exzisionalen Biopsie die Entfernung bereits im Gesunden, so wurde abhangig von der histologischen Klassifizierung und anamnestisch bekannter Rezidivneigung des Patienten in der Regel eine weitere Exzision mit Sicherheitsabstand durchgefuhrt oder in ¨ ¨ Absprache mit dem Patienten der Befund zunachst engmaschig kontrolliert. Therapeutisch exzidiertes Gewebe wurde immer histopathologisch begutachtet. 2.3.2 Chirurgische Therapie und histologische Kontrolle Alle 216 eingeschlossenen Basalzellkarzinome wurden konventionell-chirurgisch therapiert. Dazu wurde das zu entfernende Areal einschließlich des erforderlichen Sicherheits¨ abstands markiert und anschließend unter sparsamer Blutstillung exzidiert. Von samtlichen ¨ Leipzig Paraffinschnitte anExzidaten wurden im Pathologischen Institut der Universitat gefertigt und diese dann einer histologischen Begutachtung unterzogen. Es wurde bis auf einzelne Ausnahmen bis zur gesicherten Tumorfreiheit exzidiert. 2.3.3 Zeitpunkt der Defektdeckung Sowohl der Zeitpunkt als auch die Art der Defektdeckung wurden immer unter Beruck¨ ¨ sichtigung individueller Faktoren wie Alter, Haut- und Gewebebeschaffenheit und Große des Defekts festgelegt. Der einzeitige Wundverschluss, also der Wundverschluss im An¨ schluss an die Exzision, wurde in der Regel dann durchgefuhrt, wenn die Wundrander ¨ sich spannungsarm adaptieren ließen und eine Tumorexzsion im Gesunden aufgrund des klinischen Befundes wahrscheinlich war. Ein zwei- oder mehrzeitiges Vorgehen erfolgte, ¨ war. wenn der direkte Wundverschluss nicht moglich 2.3.4 Arten der Defektdeckung In der Regel erforderten die Wundareale nach Tumorexzision einen Verschluss. Bei großen oder ungunstig lokalisierten Defekten kommen aufwendigere Methoden zum ¨ Einsatz, um sowohl funktionell als auch kosmetisch ein mindestens akzeptables Ergebnis zu erzielen [8]. Die Auswahl des geeigneten Verfahrens wurde im Wesentlichen durch die ¨ der Haut bestimmt, anatomischen Gegebenheiten und die Beschaffenheit und Elastizitat ¨ aber auch durch die Defektgroße. Das Lid ist aus zwei Lamellen aufgebaut, der anterioren Lamelle, welche aus Lidhaut und Musculus orbicularis oculi besteht, und der posterioren Lamelle, die den Tarsus sowie die Konjuktiva umfasst. ¨ Defekte, welche nicht die Lidkante betreffen, wurden wie Defekte der anterioPeriokulare ren Lidlamelle versorgt. 2 Patienten und Methoden 2.3.4.1 33 Defekte der anterioren Lidlamelle Zum Defektverschluss im Bereich der anterioren Lamelle stehen folgende Optionen zur Auswahl: a) Direkter Hautverschluss Kleinere, unkomplizierte Defekte, welche nicht die Lidkante betrafen, konnten in der Regel im Zuge der letzten Operation direkt verschlossen werden. Nach spin¨ delformiger Exzision (Abbildung 11) unter Beachtung der Spaltlinien der Haut ließen ¨ ¨ ¨ sich die Wundrander in Abhangigkeit von der Defektgroße und der Hautbeschaffenheit direkt adaptieren (Abbildung 12). ¨ Abbildung 11: Schema der spindelformigen Exzision eines Basalzellkarzinoms im Bereich des Unterlides ohne Affektion der Lidkante Abbildung 12: Kosmetisches Ergebnis nach direktem Hautverschluss 34 2.3 Behandlungsstrategie UAK Leipzig b) Lokale Hautlappenplastik ¨ ¨ Großere Defekte, die sich nicht direkt durch Adaptation der Wundrander verschließen ließen, wurden mittels regionaler Hautlappenplastik gedeckt, dabei kamen sowohl Verschiebeplastiken (Abbildung 13) als auch Schwenkplastiken gestielter HautMuskel-Lappen zur Anwendung. Abbildung 13: Beispiel fur ¨ eine Verschiebelappenplastik zur Defektdeckung am Oberlid 2 Patienten und Methoden 35 c) Freie Hauttransplantation ¨ Eine weitere Option fur Defekte, welche weder mittels Naht noch mit Lap¨ großere penplastik versorgt werden konnten, ist die freie Transplantation von Vollhaut (Abbildung 14 und 15). Dazu wurde der Defekt ausgemessen, von einer entsprechend geeigneten Stelle, vorzugsweise dem kontralateralen Oberlid, wurde Haut in der ¨ ausgemessenen Ausdehnung entnommen und vernaht. Die Patienten wurden an¨ ¨ schließend zur taglichen Salbenmassage mit einem glukokortikoidhaltigen Praparat angehalten, um einer Transplantatschrumpfung gezielt entgegenzuwirken. Abbildung 14: Geschrumpftes freies Hauttransplantat im medialen Lidwinkel ¨ Abbildung 15: Gleiche Patientin aus Abb. 14 nach mehrwochiger Salbenmassage 36 2.3 Behandlungsstrategie UAK Leipzig d) Laissez-faire Gelegentlich wurde auf einen Wundverschluss komplett verzichtet (Laissez faire, ¨ franzosisch: lasst machen“), in diesem Fall waren der entstandene Defekt eher ” klein und die Voraussetzungen fur ¨ eine kosmetisch vertretbare Wundgranulation im ¨ Rahmen der sekundaren Wundheilung als gunstig einzustufen. Dieses Verfahren ¨ ¨ kommt im periokularen Bereich ausschließlich bei Defekten der anterioren Lamelle zur Anwendung, eine bevorzugte Lokalisation ist dabei der mediale Lidwinkel (Abbildung 16 und 17). Der postoperative Defekt wurde mit Gaze und antibiotikahaltiger Augensalbe ver¨ ¨ sorgt und in regelmaßigen Abstanden kontrolliert. Abbildung 16: Beginnende Wundgranulation im medialen Lidwinkel Abbildung 17: Kosmetisches Ergebnis nach Laissez faire“-Technik im medialen Lidwinkel ” 2 Patienten und Methoden 2.3.4.2 37 Durchgreifende Defekte der anterioren und posterioren Lidlamelle a) Direkter Verschluss Kleinere Defekte oder unkomplizierte Defekte mit Beteiligung der Lidkante konnten unter Berucksichtigung der Lidkantenbeschaffenheit nach vorangegangener penta¨ gonaler Keilexzision (Abbildung 18) in der Regel im Zuge der letzten Operation direkt verschlossen werden. Diese Art der Schnittfuhrung erweitert den Spielraum fur ¨ ¨ ¨ eine spannungsfreie Wundrandadaptation. War die Spannung der Wundrander zu groß, so konnte durch eine laterale Kanthotomie, also mit Hilfe der Durchtrennung ¨ ¨ des jeweils oberen oder unteren Schenkels des außeren Lidbandchens (Kantholy¨ se), der Zug so vermindert werden, dass sich die Wundrander unter akzeptabler Spannung adaptieren ließen, was zu einem guten kosmetischen Ergebnis fuhrte ¨ (Abbildung 19). Abbildung 18: Schema der pentagonalen Keilexzision Abbildung 19: Ergebnis nach direktem Defektverschluss 38 2.3 Behandlungsstrategie UAK Leipzig ¨ ¨ Bei großeren oder komplizierten Lasionen, welche die anteriore und posteriore Lamelle betrafen, musste jede Lamelle separat rekonstruiert werden, jedoch immer ¨ uhrender unter der Maßgabe, dass jeweils ein blutgefaßf Gwebeslappen mit einem ¨ freien Transplantat kombiniert wurde oder umgekehrt, um eine ausreichende Durch¨ blutung des Wundareals zu gewahrleisten. Eine Rekonstruktion mittels zweier freier ¨ Transplantate wird aufgrund eines erhohten Nekroserisikos nicht empfohlen. Kleine Defekte, die beide Lamellen betrafen, konnten zum Teil auch direkt verschlossen werden. Zur Rekonstruktion der hinteren Lamelle kamen folgende Verfahren zur Anwendung: b) Tarsokonjunktivale Verschiebeplastik nach Hughes Ein Standardverfahren zur Rekonstruktion bei durchgreifenden Liddefekten ist die Tarsokonjunktivalplastik nach Hughes (Abbildung 20-23). Sie wurde ausschließlich im zweizeitigen Vorgehen angewendet, da die zu versorgenden Defekte in der Regel relativ groß waren und bei solch einer aufwendigen Rekonstruktion die Tumor¨ freiheit gegeben sein musste. Es wurde zunachst nach abgeschlossener Exzision R (synthetischer Hautersatz) als Platzhalter zur provisorischen Abdeckung Epigard ¨ ¨ der Wunde eingenaht. In einer weiteren Operation wurde, nach Bestatigung der ¨ endgultigen Tumorfreiheit sowie nach dem Ausmessen des tatsachlich resultieren¨ ¨ den Defektes, ein Tarsokonjunktivallappen vom gleichseitigen Oberlid prapariert, ¨ dabei wurde ein mindestens 4 mm hoher inferiorer Tarsusstreifen zur Gewahrleis¨ belassen. Die Lappenenden wurden an den konjunktivatung der Oberlidstabilitat ¨ len Wundrand und die tarsalen Schnittrander der Exzisionsstelle des Unterlides zur Rekonstruktion der hinteren Lamelle adaptiert (Abbildung 21). Bei sehr medial gelegenen Defekten wurde das Verfahren modifiziert, die Fixation des Tarsokonjukti¨ vallapens erfolgte medialwarts nicht am Tarsusstumpf des Unterlides, sondern am ¨ Lidbandchen. Der verbleibende Hautdefekt der vorderen Lamelle wurde in der Regel mit einem freien Hauttransplantat gedeckt, Entnahmestelle der ersten Wahl war dabei das kontralaterale Oberlid (durch eine Oberlidblepharoplastik). Verfugt ¨ der Patient nicht uber einen ausreichenden Oberlidhautuberschuss, kommt als Entnah¨ ¨ ¨ Bereich in Betracht. Nach einer Heilungsmestelle zweiter Wahl der retroaurikulare phase von etwa 6 Wochen wurde dann die Konjunktivalbrucke in einer letzten Ope¨ ¨ ration durchtrennt und so die Lidspalte wiedereroffnet (Abbildung 23). 2 Patienten und Methoden 39 ¨ Abbildung 20: Großes nodulares Basalzellkarzinom des Unterlides Abbildung 21: Rekonstruktion der hinteren Lamelle mittels Tarsokonjunktivaltransplantat 40 2.3 Behandlungsstrategie UAK Leipzig ¨ Abbildung 22: Befund vor Lidspaltenoffnung ¨ Abbildung 23: Befund nach Lidspaltenoffnung 2 Patienten und Methoden 41 c) Freies Tarsokonjunktivaltransplantat nach LEONE und HAND, modifiziert nach BEYER-BATHRIK Dabei wurde das zu transplantierende Gewebe aus dem Oberlidtarsus kontralateral unter Belassung eines inferioren Tarsusstreifens entnommen und in den betref¨ fenden Unterliddefekt eingenaht. Die vordere Lamelle wurde durch eine geeignete lokale Hautlappenplastik ersetzt. ¨ Weitere Moglichkeiten sind die freie Lidvolltransplantation nach NEUBAUER sowie das ¨ freie Tarsomarginaltransplantat nach HUBNER und PUTTERMANN, diese kamen in un¨ serem Patientenkollektiv zwar nicht zur Anwendung, sollen der Vollstandigkeit halber aber ¨ erwahnt werden. 2.3.4.3 Weitere Verfahren ¨ Vereinzelt kamen je nach Art, Große und Lokalisation des Defektes Schwenk- oder Verschiebelappen, der Tenzel-Bogen oder die O-zu-Z-Plastik zum Einsatz. Hier soll auf die Literatur der Plastischen Chirurgie verwiesen werden. Eine sehr aufwendige Rekonstruktion eines komplizierten Defektes mittels Mundschleimhaut, Fascia lata und Stirnlappen ¨ Leipzig (Diwurde in Kooperation mit der Mund-Kiefer-Gesichtschirurgie der Universitat rektor: Prof. Dr. Dr. Alexander Hemprich) vorgenommen. 2.4 Nachsorge ¨ Es wurde angestrebt, die Patienten uber einen 5-Jahres Zeitraum jahrlichen Kontrollun¨ tersuchungen zu unterziehen, um eventuelle Rezidive fruh ¨ zu erfassen und erfolgreich be¨ handeln zu konnen. Patienten, deren Basalzellkarzinom nicht im Gesunden exzidiert wur¨ de, wurden engmaschiger kontrolliert. Da ein Teil der Patienten die jahrliche Kontrolle in ¨ ¨ der Universitatsaugenklinik nur unregelmaßig oder gar nicht wahrnahm, wurden die nach¨ ¨ behandelnden niedergelassenen Augenarzte oder Hautarzte mittels Fragebogen (siehe Anhang) um Auskunft gebeten. Mithilfe des Fragebogens sollten Informationen zum wei¨ teren Verlauf von Patienten gewonnen werden, welche an der Universitatsaugenklinik eine Nachbeobachtungszeit von weniger als 2 Jahren hatten. Ziel war es, herauszufinden, ob im postoperativen Verlauf Komplikationen oder Rezidive aufgetreten waren. Des Wei¨ werden, um eine qualitative Aussage zur teren sollte die Nachbeobachtungszeit erhoht ¨ Rezidivrate treffen zu konnen. Der Nachbeobachtungszeitraum fur ¨ das Patientenkollektiv endete am 31.12.2011. 2.5 Dokumentation und statistische Methoden Die gewonnenen Informationen wurden in ein Datenblatt eingepflegt und mit der Statistiksoftware SPSS Version 16.0 ausgewertet. Dabei kamen deskriptive sowie explorative Verfahren zum Einsatz, als Testverfahren wurde der Chi-Quadrat-Test sowie der T-Test 42 2.5 Dokumentation und statistische Methoden ¨ fur Stichproben angewendet, Ergebnisse mit einem p-Wert < 0,05 wurden ¨ unabhangige dabei als signifikant betrachtet. 43 Kapitel 3 Ergebnisse 3.1 Allgemeine Ergebnisse ¨ Insgesamt wurden innerhalb des vorgegebenen Zeitraumes in der Universitatsaugenklinik ¨ Tumore diagnostiziert (Tabelle 1), davon waren 229 BaLeipzig 252 maligne periokulare salzellkarzinome (90,9 %), 17 Plattenepithelkarzinome (6,7 %), 3 B-Non-Hodgkin-Lymphome (1,2 %), 2 Talgdrusenkarzinome (0,8 %) und 1 Metastase eines Mammakarzinoms ¨ (0,4 %) (Abbildung 24). Schlussendlich wurden in die Auswertung 216 Basalzellkarzinome von 204 Patienten einbezogen, darunter waren 8 Patienten mit 2 Basalzellkarzinomen, wobei bei einem Patienten die Karzinome metachron auftraten. Bei einem Patienten wurden 3 Basalzellkarzinome erfasst, wovon eines zeitversetzt als Rezidivtumor eines nicht erfassten (da nicht ¨ in der UAK therapierten) Primarbasalzellkarzinoms auftrat. Bei 2 Patienten wurden je ein Rezidiv eines Basalzellkarzinoms miterfasst, welches im Zeitraum 2003-2006 auftrat. Insgesamt konnten 13 Basalzellkarzinome aufgrund der Ausschlusskriterien nicht in die Auswertung einbezogen werden. ¨ 54,2 % der Tumoren traten bei den Frauen (117/216 ) auf, 45,8 % bei den Mannern ¨ (99/216). Metastasen wurden erwartungsgemaß bei keinem der 204 Patienten beobachtet. ¨ Haufigkeit Prozent Gultige Prozente ¨ Basalzellkarzinom 229 90,9 90,9 Plattenepithelkarzinom 17 6,7 6,7 Talgdrusenkarzinom ¨ 2 0,8 0,8 B-Non-Hodgkin-Lymphom 3 1,2 1,2 MammakarzinomMetastase 1 0,4 0,4 252 100,0 100,0 Gesamt ¨ ¨ Tabelle 1: Verteilung maligner periokularer Neoplasien in der Universitatsaugenklinik 2003-2006 44 3.2 Patientenbezogene Ergebnisse ¨ Abbildung 24: Anteil der Basalzellkarzinome an malignen periokularen Neoplasien zwi¨ schen 2003-2006 in der Universitatsaugenklinik Leipzig 3.2 3.2.1 Patientenbezogene Ergebnisse Geschlechterverteilung Die Geschlechterverteilung des Gesamtkollektivs setzt sich wie folgt zusammen: 53,9 % ¨ der Patienten waren weiblich (110/204) und 46,1 % mannlich (94/204), dies entspricht ¨ einem Verhaltnis von 1,06:1. Abbildung 25: Geschlechterverteilung des Patientenkollektivs 3 Ergebnisse 3.2.2 45 Altersverteilung Das Durchschnittsalter der 204 Patienten zum Zeitpunkt der ersten histologischen Befundsicherung in der UAK war normalverteilt (Abbildung 26) und lag bei 70,99 Jahre (3794 Jahre, +/-11,11 STABW). Das Durchschnittsalter der Frauen war mit 72,28 Jahren (37¨ ¨ 94 Jahre, +/-11,26 STABW) 2,8 Jahre hoher als das der Manner mit 69,48 Jahren (45-93 Jahre, +/- 10,81 STABW). Dieser Unterschied war statistisch nicht signifikant (p=.072). Der Altersgipfel im Patientenkollektiv lag zwischen 70-79 Jahren, insgesamt waren 127 (=62,3 %) der Patienten zwischen 60 und 79 Jahre alt. Bis zum 59. Lebensjahr gab es lediglich 29 Patienten (14,2 %). ¨ Bei den Frauen (n=110) lag der Altersgipfel in der 7. Dekade, bei den Mannern (n=94) in der 8. Dekade (Abbildung 27). Insgesamt gab es in der 9. und 10. Dekade 34 Patientinnen, jedoch nur 17 Patienten: Abbildung 26: Anteil der Patienten in den Altersdekaden zum Zeitpunkt der ersten histologischen Befundsicherung Abbildung 27: Anteil der Patienten in den Altersdekaden zum Zeitpunkt der 1. histologischen Befundsicherung getrennt nach Geschlecht 46 3.2.3 3.2 Patientenbezogene Ergebnisse Weitere maligne Hauttumoren Bei der Aktendurchsicht wurden auch dokumentierte andere maligne Hauttumoren der Patienten an anderen Lokalisationen festgehalten. Bei insgesamt 43 der 204 Patienten traten neben dem eingeschlossenen Basalzellkarzinom weitere maligne Hauttumoren auf, bei einer Patientin war sogar einmal der Verdacht auf ein Gorlin-Goltz Syndrom dokumen¨ tiert, dieser hat sich im Verlauf jedoch nicht bestatigt. Insgesamt hatten also 21,6 % der ¨ Patienten (44/204) zusatzliche dokumentierte maligne Hautneoplasien, bei 160 Patien¨ ten (78,4 %) war neben dem entsprechenden Basalzellkarzinom keine weitere bosartige ¨ Hautveranderung dokumentiert. 3 Ergebnisse 3.3 3.3.1 47 Tumorbezogene Ergebnisse – Gesamtkollektiv Lokalisation Die Lokalisation der 216 Basalzellkarzinome getrennt nach Seiten ist in dem unten dar¨ Region links gestellten Schema erfasst (Abbildung 28). Insgesamt war die periokulare ¨ ¨ ¨ mit 128 Fallen (59,3 %) haufiger betroffen als die rechte mit 88 (40,7 %) Fallen. Dieser 2 Unterschied war statistisch signifikant (χ = 7.407, P=.006), wissenschaftlich jedoch nicht ¨ ¨ erklarbar und hochstwahrscheinlich dem Zufall geschuldet. ¨ Am haufigsten waren die Basalzellkarzinome im Bereich des Unterlides lokalisiert, hier ¨ fanden sich insgesamt 74,5 % (161/216) aller Falle, bei 2 Patienten waren die Tumoren nahezu auf das komplette Unterlid ausgedehnt. Darauf folgt der mediale Lidwinkel mit ¨ (27/216). Zusammengefasst waren im untersuchten Patientenkollektiv 12,5 % aller Falle 87 % aller Basalzellkarzinome im Bereich des Unterlides sowie medialen Lidwinkels loka¨ lisiert. Am Oberlid traten 11 Basalzellkarzinome auf, dies entspricht 5,1 % aller Falle. Am seltensten traten die Tumoren im temporalen Lidwinkel auf, hier fanden sich insgesamt ¨ (2,3 %). 12 Basalzellkarzinome traten in ubrigen ¨ lediglich 5 Falle periokularen Regionen ¨ ¨ Wangenhaut auf (5,6 %). wie Nasenwurzel, Brauenhaut und infraokulare Abbildung 28: Verteilung der einzelnen Tumoren getrennt nach Seiten 48 3.3.2 3.3 Tumorbezogene Ergebnisse – Gesamtkollektiv ¨ Große ¨ Die Große im Sinne der maximalen horizontalen klinischen Ausdehnung der Tumoren wurde anhand der Dokumentation aus Akten sowie Fotografien kategorial festgehalten: Kategorie 1: bis 5 mm Kategorie 2: 5 bis 10 mm Kategorie 3: 10 bis 15 mm Kategorie 4: >15 mm Von 216 Tumoren waren 78 (36,1 %) in Kategorie 1, 99 in Kategorie 2 (45,8 %), 30 in Kategorie 3 (13,9 %) und 9 (4,2 %) in Kategorie 4 einzuordnen (Abbildung 29). 81,9 % aller Basalzellkarzinome waren damit maximal 10 mm groß. ¨ Abbildung 29: Große der Tumoren ¨ ¨ Bei gesonderter Betrachtung der Große der Karzinome bei Frauen und Mannern fiel auf, ¨ dass beim weiblichen Geschlecht 48 Tumoren mit einer Große bis 5 mm festgestellt wor¨ ¨ den, beim mannlichen Geschlecht waren in dieser Großenkategorie lediglich 30 Tumore erfasst (Tabelle 2). Dieser Unterschied war statistisch jedoch nicht signifikant (χ2 = 2.79; p=.42). ¨ In den ubrigen Großenkategorien 2-4 ist die Verteilung bezogen auf das Geschlecht na¨ hezu identisch. 3 Ergebnisse 49 Weiblich ¨ Mannlich Gesamt Prozent Bis 5 mm 48 30 78 36,1 5-10 mm 50 49 99 45,8 10-15 mm 15 15 30 13,9 >15 mm 4 5 9 4,2 Gesamt 117 99 216 100 ¨ Tabelle 2: Großenverteilung der Tumoren getrennt nach Geschlechtern 3.3.3 Zeitspanne Symptombeginn bis zur ersten Arztkonsultation Aufgrund heterogener Dokumentation wurde die Dauer der Beschwerden bis zur ersten Arztkonsultation ebenfalls kategorial erfasst (Abbildung 30). 61,6 % aller Basalzellkarzinome (133/216) verursachten eine subjektive Symptomatik, ¨ welche die betroffenen Patienten spatestens 12 Monate nach erstmaligem Auftreten ver¨ anlasste, einen Arzt aufzusuchen. In 26/216 Fallen (12 %) war die Dauer der Symptomatik nicht dokumentiert, von diesen waren 9/26 Tumoren bei Frauen festgestellt, 17 bei ¨ Mannern. ¨ Sowohl Manner als auch Frauen haben die Karzinome meistens 3-12 Monate zuvor bemerkt, jedoch zeichnete sich ab, dass Frauen nach Symptombeginn tendenziell schneller ¨ einen Arzt aufsuchten als Manner (Abbildung 31), nur 10 Tumoren bei Frauen hatten ihren ¨ Symptombeginn vor mehr als 2 Jahren, bei den Mannern waren dies 22. 50 3.3 Tumorbezogene Ergebnisse – Gesamtkollektiv Abbildung 30: Zeitspanne zwischen Erstsymptomatik und Arztkonsultation im gesamten Patientenkollektiv Abbildung 31: Zeitspanne zwischen Erstsymptomatik und Arztkonsultation getrennt nach Geschlechtern 3 Ergebnisse 3.3.4 51 Diagnostik ¨ ¨ Tabelle 3 gibt einen Uberblick uber die Haufigkeit durchgefuhrter inzisionaler sowie exzi¨ ¨ sionaler Biopsien: ¨ Haufigkeit Prozent Gultige Prozente ¨ Inzisionale Biopsie 64 29,6 29,6 Exzisionale Biopsie 37 17,1 17,1 Direktexzision ohne Biopsie 115 53,2 53,2 Gesamt 216 100,0 100,0 ¨ Tabelle 3: Haufigkeit der Durchfuhrung von Biopsien / exzisionalen Biopsien ¨ 3.3.4.1 Diagnostische (inzisionale) Biopsie ¨ Eine diagnostische Biopsie wurde in 64/216 Fallen durchgefuhrt (29,6 %). Tabelle 4 zeigt ¨ ¨ die Großenverteilung der 216 Basalzellkarzinome und den Anteil an inzisional bioptierten ¨ Tumoren in den Großenkategorien. ¨ ¨ Die inzisionale Biopsie erfolgt vor allem bei großeren Tumoren, die relative Haufigkeit ¨ zu (Abbildung 32). So wurden lediglich 12,8 % (10/78) nimmt dabei mit wachsender Große ¨ ¨ der Tumoren aus Großenkategorie 1 und 30,3 % (30/99) der Tumoren aus Großenkatego¨ rie 2 inzisional bioptiert. In Großenkategorie 3 waren es bereits 60 % (18/30) der Tumoren ¨ ¨ und in Großenkategorie 4 66,7 % (6/9) der Tumoren, welche zunachst sicher histologisch diagnostiziert wurden, bevor ein endgultiger Therapieentscheid fiel. ¨ Anzahl inzisional Gesamt bioptierter Tumoren Prozent Bis 5 mm 78 10 12,8 5-10 mm 99 30 30,3 10-15 mm 30 18 60,0 >15 mm 9 6 66,7 Gesamt 216 64 100,0 ¨ Tabelle 4: Großenverteilung der Tumoren 52 3.3 Tumorbezogene Ergebnisse – Gesamtkollektiv ¨ Abbildung 32: Anteil der inzisionalen Biopsien in den einzelnen Großenkategorien 3.3.4.2 Exzisonale Biopsie Insgesamt wurden 37 der 216 Tumoren exzisional und damit potentiell therapeutisch bioptiert (17,1 %). Exzisionale Biopsien wurden vor allem bei kleinen Tumoren durchgefuhrt. ¨ ¨ 70,3 % der exzisional bioptierten Basalzellkarzinome (26/37) waren Großenkategorie 1 ¨ 2 wurden 27 % (10/37) und in Kategorie 3 2,7 % (1/37) zuzuordnen. In Großenkategorie ¨ der Karzinome potentiell therapeutisch bioptiert, in Großenkategorie 4 erfolgte keine exzisionale Biopsie mehr (Abbildung 33). 3 Ergebnisse 53 ¨ Abbildung 33: Anteil der exzisionalen Biopsien in den einzelnen Großenkategorien Tabelle 5 zeigt die histologische Beurteilung der exzisionalen Biopsien, Tabelle 6 die Verteilung der histologischen Subtypen. ¨ Bei 11 von 37 exzisionalen Biopsien (29,7 %) waren mikroskopisch die Schnittrander frei von Tumorzellen, sodass zwar von einer Exzision im Gesunden gesprochen werden konnte, jedoch wurde bei insgesamt 3 dieser Tumoren entweder aufgrund eines sklerodermiformen Subtyps (n= 1) oder anamnestisch bekannter multipler Basalzellkarzinome des Patienten (n=2) erneut mit Sicherheitsabstand nachexzidiert. Hierbei waren die Befunde der beiden Patienten mit den multiplen Basalzellkarzinomen im Nachexzidat dann frei von Tumorzellen, in dem Exzidat mit der sklerodermiformen Histologie wurden neuer¨ lich Tumorzellen fernab der Schnittrander nachgewiesen, obwohl die exzisionale Biopsie als im Gesunden“ beschrieben wurde. ” Bei 8 in sano exzisionalen Biopsien wurde trotz des fehlenden Sicherheitsabstands nicht erneut nachexzidiert und die Befunde engmaschig kontrolliert. Die histologischen Subty¨ 1x sklerodermiform, 1x nodular-sklerodermiform ¨ pen verteilen sich wie folgt: 3x nodular, gemischt und 3x superfiziell. Zwei dieser Tumoren, welche mittels exzisionaler Biopsie oh¨ ne Sicherheitsabstand zunachst im Gesunden exzidiert wurden, rezidivierten, dies sind ¨ ¨ 25 % aller dieser Falle. In einem Fall handelte es sich um einen nodularen Subtyp, in dem anderen Fall um ein superfizielles Basalzellkarzinom. ¨ Bei 24 exzisionalen Biopsien waren die Schnittrander nicht frei von Tumorzellen, einen ¨ Uberblick uber deren histologischen Typ gibt Tabelle 7, hier wurde ausnahmslos jedes ¨ ¨ Mal nachexzidiert, in 14 Fallen (58,3 %) waren die Nachexzidate dann aber komplett frei ¨ von Tumorzellen, in 7 Fallen waren noch Tumorzellen nachweisbar bei nun freien Schnitt¨ ¨ randern. In 3 Fallen jedoch war sogar noch eine weitere Reexzision bis zum Nachweis ¨ ¨ tumorfreier Schnittrander notig. 2 exzisionale Biopsien waren aus pathologischer Sicht nicht sicher beurteilbar, hier wurde ¨ zur Sicherstellung tumorfreier Schnittrander mit Sicherheitsabstand nachexzidiert, dabei ¨ waren dann in einem Fall die Schnittrander frei, in dem anderen Fall war jedoch noch eine weitere Exzision erforderlich. 54 3.3 Tumorbezogene Ergebnisse – Gesamtkollektiv ¨ Haufigkeit Prozent Gultige Prozente ¨ Im Gesunden 11 29,7 29,7 Nicht im Gesunden 24 64,9 64,9 Nicht beurteilbar 2 5,4 5,4 Gesamt 37 100,0 100,0 Tabelle 5: Histologische Beurteilung der exzisional bioptierten Tumoren ¨ Haufigkeit Prozent Gultige Prozente ¨ ¨ nodular 14 37,8 37,8 sklerodermiform 11 29,7 29,7 ¨ nodular-sklerodermiform gemischt 5 13,5 13,5 ¨ basosquamos 1 2,7 2,7 keratotisch 1 2,7 2,7 superfiziell 5 13,5 13,5 Gesamt 37 100,0 100,0 Tabelle 6: Verteilung der histologischen Subtypen aller exzisional bioptierten Tumoren ¨ Haufigkeit Prozent Gultige Prozente ¨ ¨ nodular 9 37,5 37,5 sklerodermiform 9 37,5 37,5 ¨ nodular-sklerodermiform gemischt 2 8,3 8,3 ¨ basosquamos 1 4,2 4,2 keratotisch 1 4,2 4,2 superfiziell 2 8,3 8,3 Gesamt 24 100,0 100,0 Tabelle 7: Histologische Subtypen exzisionaler Biopsien, die nicht im Gesunden erfolgten 3.3.5 Histologie Die Aufarbeitung zu Paraffinschnitten und anschließende Beurteilung der Exzidate wurde ¨ Leipzig durchgefuhrt, im Institut fur die Klassifikation erfolgte ¨ Pathologie der Universitat ¨ dabei in Anlehnung an die WHO-Einteilung (Tabelle 8). 3 Ergebnisse 55 ¨ Haufigkeit Prozent Gultige Prozente ¨ ¨ nodular 126 58,3 58,3 sklerodermiform 50 23,1 23,1 ¨ nodular-sklerodermiform gemischt 23 10,6 10,6 ¨ basosquamos 2 0,9 0,9 fibroepithelial 1 0,5 0,5 keratotisch 2 0,9 0,9 superfiziell 10 4,6 4,6 ¨ nicht naher bezeichnet 2 0,9 0,9 216 100,0 100,0 Histologischer Subtyp Gesamt ¨ Tabelle 8: Haufigkeitsverteilung der histologischen Subtypen 3.3.5.1 Ergebnisse der Erstexzision ¨ In 208 von 216 Fallen wurde mindestens eine Exzision mit Sicherheitsabstand vorge¨ nommen, welche nicht eine Biopsie war. In den ubrigen acht Fallen wurde bei kompletter ¨ Tumorentfernung durch exzisionale Biopsie ohne Sicherheitsabstand nicht erneut exzidiert und die Patienten engmaschig nachkontrolliert (Tabelle 9). 160/208 der Erstexzisionen (76,1 %) waren im Gesunden erfolgt, darunter befinden sich ¨ ¨ auch die in 3.3.4.2 erwahnten 2 exzisionalen Biopsien, bei denen die zusatzliche Exzision ¨ mit Sicherheitsabstand trotz initial tumorfreier Schnittrander aufgrund der positiven Anamnese fur ¨ multiple Basalzellkarzinome erfolgte. ¨ In 30/208 Fallen (14,4 %) war in der Erstexzision mit 2-5 mm Sicherheitsabstand der ¨ Tumor nicht komplett reseziert, hier reichten Auslaufer bis an den Schnittrand heran, dar¨ unter der Fall der erwahnten exzisionalen Biopsie aus 3.3.4.2, bei der die Exzision mit ¨ Sicherheitsabstand trotz initial tumorfreier Schnittrander aufgrund des sklerodermiformen ¨ Wachstumsmusters erfolgte. Die histologische Aufarbeitung ergab in 14 Fallen einen no¨ ¨ ¨ dularen Typ, in 11 Fallen einen sklerodermiformen Typ, in 3 Fallen einen gemischten Typ, ¨ einen superfiziellen Typ und einen nicht naher bezeichneten Typ (Tabelle 10). ¨ In 17/208 Fallen (8,2 %) konnte nach vorab erfolgter exzisionaler Biopsie ohne Sicherheitsabstand histopathologisch in der Exzision mit Sicherheitsabstand kein Turmorzellnachweis mehr erbracht werden. ¨ Ein Fall war nicht sicher beurteilbar, hier wurde jedoch aufgrund von Große und Histologie ¨ in Absprache mit der Patientin auf eine weitere Reexzision zunachst verzichtet. Dieser Fall wurde insgesamt knapp 50 Monate nachbeobachtet, ohne dass ein erneuter Verdacht auf Rezidiv oder sonstige Komplikationen eintraten. 56 3.3 Tumorbezogene Ergebnisse – Gesamtkollektiv ¨ Haufigkeit Prozent Gultige Prozente ¨ ¨ Schnittrander frei 160 76,1 76,1 ¨ Schnittrander nicht frei 30 14,4 14,4 nicht sicher beurteilbar 1 0,5 0,5 17 8,2 8,2 208 100,0 100,0 kein Nachweis verbliebener Tumorzellen nach vorangehender exzisionaler Biopsie Gesamt ¨ Tabelle 9: Ubersicht der histologischen Kontrolle der ersten Exzision mit Sicherheitsabstand ¨ Haufigkeit Prozent Gultige Prozente ¨ ¨ nodular 14 46,7 46,7 sklerodermiform 11 36,7 36,7 ¨ nodular-sklerodermiform gemischt 3 10,0 10,0 superfiziell 1 3,3 3,3 ¨ nicht naher bezeichnet 1 3,3 3,3 Gesamt 30 100,0 100,0 Tabelle 10: Ergebnisse der histopathologischen Aufarbeitung der nicht komplett resezierten Tumoren 3.3.5.2 ¨ Reexzisionen und Anzahl benotigter Operationen zur Erlangung der histologisch gesicherten Tumorfreiheit ¨ Tabelle 11 gibt eine Ubersicht uber die Anzahl der erfolgten Reexzisionen. ¨ ¨ 28/30 der initial nicht vollstandig exzidierten Tumoren wurden nachexzidiert, hier war zu beobachten, dass bei 85,7 % dieser Tumoren (24/28) im Nachexzidat keinerlei Tumorin¨ ¨ filtrate mehr nachweisbar waren. In 2 Fallen musste aufgrund infiltrierter Schnittrander im histopathologischen Befund der ersten Reexzision sogar eine zweite Reexzision vorge¨ nommen werden, und in den ubrigen 2 Fallen waren im Nachexzidat zwar noch Tumor¨ ¨ zellen nachweisbar, die Schnittrander jedoch waren frei davon. ¨ ¨ ¨ In 2/30 Fallen wurde trotz nicht vollstandiger Tumorfreiheit der Schnittrander nach der ersten Exzision auf eine Reexzision verzichtet, bei einem Patienten war die aufgrund des Ein¨ griffsumfangs notwendige Narkosefahigkeit nicht gegeben, der andere Patient wunschte ¨ keine weitere Operation. ¨ bei denen die Erstexzision mit Sicherheitsabstand im Gesunden erfolgt In 2/160 Fallen, war, wurde dennoch eine Reexzision vorgenommen, in einem Fall aufgrund der positiven Anamnese bezuglich weiterer multipler Basalzellkarzinome und in dem anderen Fall ¨ aufgrund der Tatsache, dass die erste Exzision nur sehr knapp im Gesunden erfolgte. In 3 Ergebnisse 57 ¨ beiden Fallen ergab die histopathologische Begutachtung Tumorzellfreiheit des Exzidates. Im Mittel waren bei den 216 Basalzellkarzinomen von der Biopsie bis zur histologisch kon¨ ¨ trollierten vollstandigen Entfernung 1,59 Operationen notig, nicht mit eingerechnet sind ¨ ¨ Operationen zur funktionell-asthetischen Rekonstruktion (zum Beispiel Lidspaltenoffnung) oder zur Behebung von Komplikationen. Anzahl ¨ Haufigkeit Prozent Gultige Prozente ¨ 0 184 85,2 85,2 1 30 13,9 13,9 2 2 0,9 0,9 Gesamt 216 100,0 100,0 Tabelle 11: Anzahl der Reexzisionen bis zur histologisch gesicherten Tumorfreiheit oder bis zum Behandlungsende 3.3.6 Verschlusstechniken und Defektausmaß ¨ Tabelle 12 zeigt die Verteilung der Arten des Wundverschlusses auf. In mehr als der Halfte ¨ (57,9 %) konnten die entstandenen Defekte direkt im Anschluss an die letzte aller Falle ¨ war ein zweizeitiges Vorgehen indiExzision verschlossen werden, in ca. 36 % der Falle ¨ zum Einsatz. ziert. Die Laissez faire“ Technik kam in 6 % der Falle ” ¨ (124/216) handelte es sich um durchgreifende Defekte, das heißt die In 57,4 % aller Falle ¨ anteriore und posteriore Lidlamelle waren betroffen. In den restlichen Fallen (92/216) war ¨ lediglich die anteriore Lamelle betroffen. Tabelle 13 gibt einen Uberblick daruber, welches ¨ Defektausmaß zu welchem Zeitpunkt definitiv versorgt werden konnte. Durchgreifende ¨ Defekte konnten in 52 % aller Falle (65/124) im Anschluss an die letzte Exzision ver¨ schlossen werden, bei Defekten der anterioren Lamelle war dies in ca. 65 % der Falle ¨ (60/92) moglich. ¨ Haufigkeit Prozent Gultige Prozente ¨ Einzeitiger Wundverschluss 125 57,9 57,9 Zweizeitiger Wundverschluss 78 36,1 36,1 Laissez faire 13 6,0 6,0 Gesamt 216 100,0 100,0 ¨ ¨ Tabelle 12: Haufigkeit des einzeitigen, zweizeitigen und sekundaren Wundverschlusses 58 3.3 Tumorbezogene Ergebnisse – Gesamtkollektiv Direktverschluss ¨ sekundar Gesamt einzeitig zweizeitig Laissez faire anteriore Lamelle 60 19 13 92 anteriore und posteriore Lamelle 65 59 0 124 Gesamt 125 78 13 216 ¨ Tabelle 13: Zeitpunkt des Wundverschlusses abhangig vom Defektausmaß 3.3.6.1 Defekte der anterioren Lamelle ¨ (92/216) war nur die vordere Lamelle betroffen. In 42,6 % aller Falle Tabelle 14 zeigt die bei Defekten der anterioren Lamelle angewendeten Verfahren des ¨ Wundverschlusses in Abhangigkeit vom Zeitpunkt auf. Die einzeitige Defektversorgung der nicht durchgreifenden Defekte war in uber 65 % der ¨ ¨ ¨ Falle moglich (60/92). Hierbei kamen die spannungsfreie Wundrandadaptation mittels Naht (43/60), freie Hauttransplantate (5/60) sowie andere Verfahren (12/60) zum Einsatz. Bei den anderen Verfahren“ handelte es sich im Einzelnen um Verschiebeplastiken ” (n=7), Lappenplastiken (n=2), O-zu-Z-Plastiken (n=2) und eine laterale Tarsalzungenplastik (n=1), welche direkt im Anschluss an die letzte Exzision durchgefuhrt wurden. ¨ Rund ein Funftel (19/92) der Defekte der vorderen Lamelle wurde zweizeitig versorgt. ¨ Hierbei kamen freie Hauttransplantate (16/19) und andere Verfahren“ (2/19) zur Anwen” dung. Bei den anderen Verfahren“ handelte es sich um Haut bzw. Haut-Muskelverschiebelappen. ” ¨ In einem Fall war noch ein Defektverschluss durch Naht moglich (1/19). ¨ zum Einsatz (13/92). Die Laissez faire“ Technik kam in 17,8 % der Falle ” Direktverschluss ¨ sekundar Gesamt einzeitig zweizeitig Naht 43 1 - 44 Andere“ ” Freie Hauttransplantation 12 2 - 14 5 16 - 21 Laissez faire 0 0 13 13 Gesamt 60 19 13 92 Tabelle 14: Verfahren bei Defekten der anterioren Lamelle 3 Ergebnisse 3.3.6.2 59 Durchgreifende Defekte ¨ ¨ (124/216) waren die vordere und die hintere Lamelle beIn mehr als der Halfte der Falle troffen. Tabelle 15 zeigt die bei durchgreifenden Defekten angewendeten Verfahren des Wund¨ verschlusses in Abhangigkeit vom Zeitpunkt auf. ¨ Die einzeitige Defektversorgung der durchgreifenden Defekte war in 52,4 % der Falle ¨ moglich (65/124). Hierbei kamen die spannungsfreie Wundrandadaptation mittels Naht ohne laterale Kanthotomie (37/65) sowie die Naht nach spannungsreduzierender Kantothomie (28/65) zum Einsatz. ¨ Fast die Halfte (59/124) der durchgreifenden Defekte wurde zweizeitig versorgt. Hierbei ¨ kamen in der uberwiegenden Zahl der Falle die Tarsokonjunktivalplastik nach Hughes ¨ (52/59) zum Einsatz, die restlichen Defekte wurden individuell gedeckt (7/59). Hierbei handelte es sich im Einzelnen um freie Tarsokonjunktivaltransplantate mit Verschiebeplastik (n=3) oder Haut-Muskel-Schwenklappen (n=2), gestielte Tarsokonjunktivaltransplantate mit Haut-Muskel-Schwenklappen (n=1) sowie eine sehr aufwendige Rekonstruktion (n=1), welche direkt in der Klinik und Poliklinik fur ¨ Mund-, Kiefer- und Plastische Gesichtschir¨ Leipzig (Direktor: Prof. Dr. Dr. Alexander Hemprich) vorgenommen urgie der Universitat wurde. Direktverschluss Gesamt einzeitig zweizeitig Naht ohne laterale Kanthotomie 37 0 37 Naht nach lateraler Kantothomie 28 0 28 Tarsokonjunktivalplastik nach Hughes 0 52 52 Andere“ ” Gesamt 0 7 7 65 59 124 Tabelle 15: Verfahren bei durchgreifenden Defekten 3.3.6.3 Laissez faire ¨ In 13/216 Fallen wurde die Laissez-faire-Technik angewendet, dies entspricht 6 % aller Wundversorgungen. Dieses Verfahren kam ausschließlich bei Defekten der anterioren Lamelle zum Einsatz. Die Lokalisation der einzelnen Tumoren ist Abbildung 34 zu ent¨ nehmen; in 12/13 Fallen wurde diese Technik am Unterlid oder medialen Lidwinkel angewendet, das entspricht 92,3 %. ¨ Die Große der Tumoren, auf die dieses Verfahren angewendet wurde, ist aus Tabelle 16 ¨ ersichtlich, keiner der Tumoren war großer als 15 mm, 10/13 Tumoren waren maximal 10 mm groß, dies entspricht 76,9 %. ¨ gab es Komplikationen, die eine operative Korrektur nach sich zoIn einem der 13 Falle gen, hier musste bei einem am nasalen Unterlid gelegenen Tumor aufgrund eines me¨ dialen Ektropiums und daraus resultierender Tranenp unktchenfehlstellung eine weitere, ¨ korrigierende Operation erfolgen. 60 3.3 Tumorbezogene Ergebnisse – Gesamtkollektiv Abbildung 34: Lokalisation der mit der Laissez-faire-Technik versorgten Tumoren ¨ Haufigkeit Prozent Gultige Prozente ¨ Bis 5 mm 6 46,2 46,2 5-10 mm 4 30,8 30,8 10-15 mm 3 23,1 23,1 Gesamt 13 100,0 100,0 ¨ Tabelle 16: Großenverteilung der mit der Laissez-faire-Technik versorgten Tumoren 3.3.7 Nachbeobachtungszeitraum Der Nachbeobachtungszeitraum endete am 31.12.2011, somit hatten Patienten, welche bis einschließlich 31.12.2006 operiert wurden, die Chance, die angestrebte Nachbeob¨ achtungszeit von 5 Jahren zu erreichen, vorausgesetzt, sie nahmen die regelmaßigen Kontrolltermine wahr. ¨ 38,4 Monate (Minimum 0,03 MoIm Mittel betrug die Nachbeobachtungszeit der 216 Falle ¨ nate, Maximum 97,7 Monate, STABW +/-23,7 Monate). 197 von 216 Fallen waren mindestens 3 Monate nachbeobachtet worden. Das Ziel einer 5-Jahres-Nachbeobachtungszeit ¨ ¨ war bei 47 Fallen (45 Patienten, davon 20 weiblich und 25 mannlich) erreicht worden, wobei die per Fragebogen gewonnen Daten berucksichtigt wurden. Dies entspricht 21,76 % ¨ ¨ im Zeitraum 2003-2006. Haufig ¨ aller Falle vermerkten nachbehandelnde niedergelassene Kollegen, dass die Patienten nicht zur geplanten Kontrolle erschienen seien oder bereits 3 Ergebnisse 61 ¨ verstorben seien. In den ubrigen Fallen war teilweise nicht eindeutig nachzuvollziehen, ¨ ¨ warum die geplanten Nachkontrollen in der Universitatsaugenklinik Leipzig nicht wahrgenommen wurde. 3.3.7.1 Behandlungsbedurftige ¨ postoperative Komplikationen Es wurden diejenigen Komplikationen erfasst, deren Korrektur im Verlauf der Nachbeobachtungszeit eine weitere Intervention erforderlich machte. Dies war bei 19 Basalzellkar¨ zinomen der Fall (8,8 %), verteilt auf 6 Manner (31,6 %) und 13 Frauen (68,4 %) auf. Dieser Unterschied bezuglich der Geschlechterverteilung war statistisch nicht signifikant ¨ ¨ (χ2 =1.705, p=.192) und ist wahrscheinlich auf den insgesamt hoheren Anteil von Frauen im Kollektiv zuruckzuf uhren. ¨ ¨ Die Lokalisation des Tumors, dessen Behandlung eine korrigierende Nachoperation nach ¨ auf, dass alle Korrekturfalle ¨ sich zog, ist Tabelle 17 zu entnehmen. Dabei fallt im Bereich des Unterlides sowie der Lidwinkel lokalisiert waren, keines der insgesamt 11 Ba¨ salzellkarzinome des Oberlides und der 12 Basalzellkarzinome der ubrigen periokularen ¨ Region (siehe Kapitel 3.3.1, Abbildung 28) erforderte eine operative Behebung postoperativer Komplikationen. Dieser Umstand ist am ehesten der Tatsache geschuldet, dass in ¨ auftraten. Es gab keinen Trend bezuglich dieser Region prozentual die wenigsten Falle ¨ ¨ der Große des Tumors, dessen Komplikation nachbehandelt wurde (Tabelle 18). ¨ Am haufigsten musste aufgrund Ektropium, Narben- und Gewebshypertrophie sowie Tri¨ chiasis operativ-interventionell nachkorrigiert werden, gefolgt von Hamatom/Nekrose und Nahtdehiszenz (Tabelle 19). ¨ Haufigkeit Prozent Gultige Prozente ¨ Unterlid Mitte 8 42,1 42,1 Lidwinkel medial 1 5,3 5,3 Lidwinkel lateral 1 5,3 5,3 Unterlid nasal 5 26,3 26,3 Unterlid temporal 4 21,1 21,1 Gesamt 19 100,0 100,0 Tabelle 17: Lokalisation des Tumors, dessen Behandlung eine Nachoperation nach sich zog 62 3.3 Tumorbezogene Ergebnisse – Gesamtkollektiv ¨ Haufigkeit Prozent Gultige Prozente ¨ Bis 5 mm 6 31,6 31,6 5-10 mm 5 26,3 26,3 10-15 mm 5 26,3 26,3 >15 mm 3 15,8 15,8 Gesamt 19 100,0 100,0 ¨ Tabelle 18: Große des Tumors, dessen Behandlung eine Nachoperation nach sich zog ¨ Haufigkeit Prozent Gultige Prozente ¨ Ektropium 5 26,3 26,3 ¨ Hamatom/Nekrose 4 21,0 21,0 Nahtdehiszenz 2 10,5 10,5 Trichiasis 4 21,1 21,1 Narben-/ Gewebehypertrophie 4 21,1 21,1 Gesamt 19 100,0 100,0 Tabelle 19: Ursachen fur ¨ Korrekturoperationen 3.3.7.2 ¨ Rezidive von Primartumoren aus dem Zeitraum 2003-2006 ¨ Hierzu zahlten alle Basalzellkarzinome, welche zum Zeitpunkt ihrer Diagnosestellung bis einschließlich zum Ende der Nachbeobachtungszeit am 31.12.2011 ausdrucklich an der ¨ ¨ gleichen Stelle wieder aufgetreten waren wie zuvor der bekannte Primartumor. Insgesamt gab es 7 Rezidive der Tumoren aus dem Behandlungszeitraum von 20032006 (Tabelle 20). Da 2 der 7 Rezidive bereits im Zeitraum 2003-2006 aufgetreten sind, wurden sie bei den insgesamt 216 Basalzellkarzinomen miterfasst, zur Berechnung der Rezidivrate jedoch werden diese 2 Rezidive vom Gesamtkollektiv abgezogen und 214 ¨ als Bezugsgruppe angenommen. Falle Die ubrigen 5 Rezidive traten im Nachbeobachtungszeitraum 01.01.2007-31.12.2011 auf. ¨ In einem Fall wurde klinisch die Verdachtsdiagnose Rezidiv“ gestellt, dieser Verdacht ” ¨ werden, da die Patientin plotzlich ¨ konnte jedoch nicht abschließend geklart verstarb. ¨ Die Rezidive traten bei 5 Patienten auf, 4 Patienten waren weiblich und 1 mannlich. 2 Patienten, jeweils ein Mann und eine Frau, hatten nacheinander sogar 2 Rezidive eines Tumors. Die Lokalisation der einzelnen Rezidivtumoren ist Abbildung 35 zu entnehmen, in 85,7 % ¨ (6/7) waren die Rezidive am Unterlid oder medialen Lidwinkel lokalisiert, ledigder Falle ¨ lich eines der Rezidive kam im Bereich der infraokularen Wangenhaut vor. Im Mittel traten die Rezidive nach 45,1 Monaten auf (Minimum 3 Monate, Maximum 87 Monate, STABW +/- 26,9 Monate). ¨ ¨ (3/7) wies der Tumor, der rezidivierte, ein sklerodermiformes In fast der Halfte alle Falle 3 Ergebnisse 63 ¨ Wachstumsmuster auf, in den ubrigen Fallen wurden andere histologische Subtypen fest¨ gestellt (Tabelle 21). ¨ 3,3 %, die strenge 5-JahresDie rohe Rezidivrate fur ¨ die konventionelle Chirurgie betragt ¨ 14,6 %. Die tatsachliche ¨ rezidivrate betragt Rezidivrate liegt dazwischen. Aufgrund des geringen Umfangs der Rezidive sind statistische Tests auf Risikofaktoren wie Geschlecht, ¨ Histologie oder Lokalisation nicht sinnvoll, daher konnen nur Tendenzen beschrieben werden. Rezidiv Ja Nein ¨ Nicht abschließend geklart Gesamt ¨ Haufigkeit Prozent Gultige Prozente ¨ 7 3,2 3,2 208 96,3 96,3 1 0,5 0,5 216 100,0 100,0 ¨ Tabelle 20: Rezidive von Primartumoren Abbildung 35: Lokalisation der Rezidivtumoren getrennt nach Seiten Gultig ¨ ¨ Haufigkeit Prozent Gultige Prozente ¨ ¨ nodular 2 28,6 28,6 sklerodermiform 3 42,8 42,8 keratotisch 1 14,3 14,3 superfiziell 1 14,3 14,3 Gesamt 7 100,0 100,0 ¨ Tabelle 21: Histologische Subtypen der jeweiligen Primartumoren, welche rezidivierten 64 3.4 3.4 Ergebnisse – Rezidivtumoren Ergebnisse – Rezidivtumoren ¨ Bei der Datenerfassung wurde berucksichtigt, ob es sich um einen Primartumor (unbe¨ ¨ handelter Ersttumor) oder das Rezidiv eines bekannten Primartumors handelt, welcher vor dem Erfassungszeitraum 2003-2006 auftrat (Tumortyp = Rezidiv) und bereits vorangehend einer Therapie unterzogen worden war. Diese Gruppe der Rezidivtumoren soll gesondert betrachtet werden, um etwaige Charakteristika aufzudecken. 17 der 216 Basalzellkarzinome waren Rezidive, dies entspricht 7,9 %. 3.4.1 Geschlechterverteilung und Alter ¨ Zwischen 2003 und 2006 stellten sich in der Universitatsaugenklinik Leipzig 17 Patienten ¨ mit jeweils einem histologisch gesicherten Rezidiv eines bekannten Primartumors vor, welcher vor 2003 auftrat und somit nicht in dieser Studie erfasst ist. Von diesen 17 Rezi¨ divtumoren entfielen 5 auf Frauen (29,4 %) und 12 auf Manner (70,6 %), dies entspricht ¨ ¨ einem Verhaltnis von 1:2,4 (Abbildung 36). Eine statistische Uberprufung ob dies einen si¨ ¨ gnifikanten Unterschied zu Primartumoren und damit einen Risikofaktor darstellt war nicht ¨ moglich, da fur ¨ diese 17 Rezidivtumoren keine Bezugspopulation von vor 2003 existierte. Das Durchschnittsalter betrug 70,71 Jahre (Minimum 51 Jahre, Maximum 84 Jahre, STABW +/- 9,426 Jahre). ¨ Abbildung 36: Geschlechterverteilung der Rezidivtumoren von Primartumoren vor 2003 3 Ergebnisse 3.4.2 65 Lokalisation Von 17 Rezidivtumoren entfielen 8 auf die rechte Seite, 9 auf die linke. Insgesamt waren 13 der Rezidivtumoren im Bereich des Unterlides lokalisiert, 2 im nasalen Lidwinkel, eines am nasalen Drittel des Oberlides und eines im Bereich der Wange. 88,2 % (15/17) der Rezidive waren damit im Hochrisikobereich des Unterlides und medialen Lidwinkels lokalisiert. Die Verteilung der einzelnen Rezidive getrennt nach Seiten ¨ ist in Abbildung 37 dargestellt. Eine statistische Uberpr ufung, ob dies einen signifikanten ¨ ¨ Unterschied im Vergleich zu Primartumoren und damit einen Risikofaktor darstellt, war ¨ nicht moglich, da keine Bezugspopulation von vor 2003 existierte. Abbildung 37: Verteilung der einzelnen Rezidivtumoren getrennt nach Seiten 3.4.3 ¨ Große ¨ Tabelle 22 zeigt die Großenverteilung der 17 Rezidivtumoren. Knapp 70 % aller Tumoren wiesen eine maximale klinische Ausdehnung von 10 mm auf, 2 Tumoren hatten einen Durchmesser von bis zu 15 mm, 3 der Rezidive sogar uber 15 mm. Betrachtet man die ¨ ¨ ¨ ¨ auf, dass Großenverteilung der Rezidivtumoren in Abhangigkeit vom Geschlecht, so fallt ¨ ¨ alle 3 Tumoren mit einer Große uber 15 mm bei mannlichen Patienten festgestellt wurden, ¨ ¨ ¨ wahrend die Rezidivtumoren bei Frauen nie großer als 15 mm waren (Tabelle 23). Eine ¨ statistische Uberpr ufung, ob diese 17 Rezidivtumoren aufgrund rascheren, aggressiveren ¨ ¨ ¨ ¨ Wachstums unter Umstanden großer sind als Primartumoren, konnte nicht durchgefuhrt ¨ werden, da keine Bezugspopulation fur ¨ die 17 Rezidivtumoren existierte. 66 3.4 Ergebnisse – Rezidivtumoren ¨ Haufigkeit Prozent Gultige Prozente ¨ bis 5 mm 5 29,4 29,4 5-10 mm 7 41,2 41,2 10-15 mm 2 11,8 11,8 >15 mm 3 17,6 17,6 Gesamt 17 100,0 100,0 ¨ Tabelle 22: Großenverteilung der Rezidivbasalzellkarzinome weiblich ¨ mannlich Gesamt bis 5 mm 2 3 5 5-10 mm 2 5 7 10-15 mm 1 1 2 >15 mm 0 3 3 Gesamt 5 12 17 ¨ ¨ Tabelle 23: Großenverteilung der Rezidivtumoren in Abhangigkeit vom Geschlecht 3.4.4 Zeitspanne vom Symptombeginn bis zur ersten Arztkonsultation ¨ ¨ Auch bei den Rezidivtumoren verursachte ein Großteil aller Falle, namlich 64,7 % (11/17), eine subjektive Symptomatik, welche die betroffenen Patienten innerhalb des ersten Jahres veranlasste, einen Arzt aufzusuchen. ¨ In funf wurde leider nicht dokumentiert, wann erste Symptome auftraten (Tabel¨ Fallen le 24). Aus Tabelle 25 wird ersichtlich, dass alle 5 weiblichen Patientinnen maximal 12 ¨ ¨ ¨ Monate bis zur arztlichen Konsultation verstrichen ließen, wahrend ein mannlicher Patient ab dem Zeitpunkt des Symptombeginns mehr als 3 Jahre wartete, bevor er einen ¨ Arzt aufsuchte. Diese Zeitspanne ist hochstwahrscheinlich dadurch begrundet, dass der ¨ ¨ Primartumor des Patienten bereits 1996 aufgetreten war und zum Zeitpunkt der ersten Symptomatik des Rezidivs bereits keine Nachkontrollen mehr stattfanden. ¨ Haufigkeit Prozent Gultige Prozente ¨ bis 12 Wochen 4 23,5 23,5 3 bis 12 Monate 7 41,2 41,2 > 3 Jahre 1 5,9 5,9 nicht dokumentiert 5 29,4 29,4 Gesamt 17 100,0 100,0 Tabelle 24: Zeitspanne vom Symptombeginn bis zur Arztkonsultation 3 Ergebnisse 67 weiblich ¨ mannlich Gesamt bis 12 Wochen 1 3 4 3 bis 12 Monate 4 3 7 > 3 Jahre 0 1 1 nicht dokumentiert 0 5 5 Gesamt 5 12 17 Tabelle 25: Zeitspanne vom Symptombeginn bis zur Arztkonsultation getrennt nach Geschlechtern 3.4.5 ¨ Primartherapie ¨ Bei 11 der Rezidivtumoren kann eine Aussage uber die Primartherapie getroffen werden, ¨ 10 von ihnen sind mittels Exzision therapiert worden und einer mittels Kryotherapie. Bei 6 der Rezidivtumoren war die Art der Vorbehandlung leider nicht mehr nachvollziehbar, weder anhand der Aktendokumentation noch mit dem Versuch der Nachbefragung des betreffenden Patienten. 3.4.6 Dauer bis zur Entstehung des Rezidivtumors Bei insgesamt 12 der 17 Rezidivtumoren konnte aus Aktendokumentation oder Nach¨ befragung des betreffenden Patienten der Zeitpunkt des Primartumors ermittelt werden. Von den ubrigen 5 Patienten waren 4 verzogen und einer war bereits verstorben. Durch¨ schnittlich dauerte es 74,25 Monate (STABW +/- 54,95 Monate) bis zum Auftreten des Rezidivs mit einem Minimum von 6 Monaten und einem Maximum von 162,5 Monaten. Die große Standardabweichung ist auf die kleine Fallzahl bei groben Ausreißern sowie ¨ unvollstandigen Angaben zuruckzuf uhren. ¨ ¨ 68 3.4 Ergebnisse – Rezidivtumoren 3.4.7 Histologische Subtypen der Rezidivtumoren ¨ Am haufigsten wurde mit 58,8 % in der histologischen Untersuchung der Rezidivbasal¨ Typ festgestellt. In absteigender Reihenfolge folgen der sklezellkarzinome der nodulare ¨ rodermiforme Typ mit 17,6 %, der gemischte Typ mit 11,8 % sowie der basosquamose und superfizielle Typ mit je knapp 6 % (Tabelle 26). ¨ Haufigkeit Prozent Gultige Prozente ¨ ¨ nodular 10 58,8 58,8 sklerodermiform 3 17,6 17,6 ¨ nodular-sklerodermiform gemischt 2 11,8 11,8 ¨ basosquamos 1 5,9 5,9 superfiziell 1 5,9 5,9 Gesamt 17 100,0 100,0 ¨ Tabelle 26: Histologische Subtypen der Rezidive von Primartumoren vor 2003 ¨ Eine statistische Uberpr ufung, ob sich hierbei ein signifikanter Unterschied in der Ver¨ ¨ teilung im Vergleich zu Primartumoren findet und eine gewisse Histologie damit einen ¨ ¨ Risikofaktor fur Rezidivneigung darstellt, war nicht moglich, da keine Bezugspo¨ erhohte pulation von vor 2003 existierte. 3.4.8 Behandlungsverlauf der Rezidivtumoren Alle 17 Rezidivtumoren wurden chirurgisch therapiert. ¨ 4/17 (23,5 %) der Rezidivtumoren wurden vor Exzision zunachst inzisional bioptiert, keiner dieser Tumoren war kleiner als 5 mm. 3 der 4 inzisional bioptierten Tumoren wiesen ¨ Histologie auf. In 2/4 Fallen ¨ eine nodulare wurde bei der Exzision ein Sicherheitsabstand ¨ ¨ Tumor mit einem Sicherheitsabstand von 3 mm gewahlt, in einem Fall wurde der nodulare ¨ von 2 mm entfernt. 1 von 4 Tumoren wies ein basosquamoses histologisches Muster auf, ¨ hier wurde ein Sicherheitsabstand von 3 mm gewahlt. Bei 2/4 Tumoren war die erste Exzision mit Sicherheitsabstand im Gesunden erfolgt, bei den anderen 2 Tumoren war ei¨ ne Nachresektion erforderlich, welche dann allerdings freie Schnittrander und somit eine ¨ komplette Tumorentfernung ergab. In allen 4 Fallen wurde ein zweizeitiges Vorgehen zur ¨ ¨ Defektdeckung gewahlt, zur Rekonstruktion kam in 2 Fallen die Methode nach Hughes ¨ zum Einsatz, in den 2 anderen Fallen wurden andere Verfahren angewendet. In einem Fall trat im Laufe der Nachbeobachtungzeit der Verdacht auf ein neuerliches Rezidiv auf, ¨ welcher histologisch aber nicht bestatigt wurde. ¨ Bei 5/17 Tumoren (29,4 %) erfolgte zunachst eine exzisionale Biopsie ohne Sicherheits¨ abstand, keiner der exzisional bioptierten Rezidivtumoren war großer als 10 mm. Interessanterweise waren alle der 5 ohne Sicherheitsabstand bioptisch exzidierten Tumore im Gesunden entfernt worden (100 %). Es wurden jedoch 2/5 dieser Tumoren im Intervall 3 Ergebnisse 69 mit jeweils 3 mm Sicherheitsabstand nachexzidiert, Grund fur ¨ die Nachresektion waren je¨ weils multiple Basalzellkarzinome in der Anamnese. In beiden Fallen war das Nachexzidat ¨ der endgultige dann aber frei von Tumorzellen, jedoch wurde in einem der beiden Falle ¨ Wundverschluss zweizeitig durchgefuhrt, um Gewissheit bezuglich der Tumorfreiheit zu ¨ ¨ haben. In diesem Fall trat dann im Laufe der Nachbeobachtungzeit trotzdem der Verdacht auf ein erneutes Rezidiv auf, dieses konnte jedoch histologisch ausgeschlossen werden. ¨ ¨ In den anderen 4 Fallen erfolgte ein primarer Wundverschluss. 3/5 initial im Gesunden entfernte Rezidivtumore wurden nicht mit Sicherheitsabstand nachexzidiert, in 2 dieser 3 ¨ gab es im Verlauf der Nachbeobachtungszeit den Verdacht auf ein erneutes Rezidiv. Falle ¨ In einem Fall konnte der Verdacht mittels histologischer Abklarung durch Biopsie ausge¨ schlossen werden, in dem anderen Fall kam es nach 3 Monaten tatsachlich zum erneuten Rezidiv. Die restlichen 8/17 Rezidivtumoren (47,1 %) wurden direkt ohne vorherige Biopsie mit Sicherheitsabstand exzidiert. ¨ In 7/8 Fallen war die erste Exzision mit 2-3 mm Sicherheitsabstand im Gesunden erfolgt, in einem Fall musste trotz 3 mm Sicherheitsabstand bis zur Tumorfreiheit der Exzidat¨ ¨ rander eine weitere Nachexzision erfolgen. In 3 Fallen erfolgte nach Exzision der direkte Verschluss, zweimal mittels Naht und in einem Fall mittels freier Hauttransplantation, die ¨ wurden mittels Laissez-faire-Technik behandelt. In 3 Fallen ¨ anderen beiden Falle wurde ¨ und eine Rekonstruktion mittels Hughes-Plastik durchdas zweizeitige Vorgehen gewahlt gefuhrt. In einem Fall ergab sich im Laufe der Nachbeobachtungszeit der Verdacht auf ein ¨ ¨ erneutes Rezidiv eines Tumors mit nodularer Histologie, welches mittels histologischer ¨ ¨ Abklarung durch Biopsie aber nicht bestatigt wurde. 3.4.9 Nachbeobachtungszeitraum Der Nachbeobachtungszeitraum endete am 31.12.2011, somit hatten Patienten, welche bis einschließlich 31.12.2006 operiert wurden, die Chance, die angestrebte Nachbeob¨ achtungszeit von 5 Jahren zu erreichen, vorausgesetzt, sie nahmen die regelmaßigen Kontrolltermine wahr. ¨ 42,8 Monate (Minimum 1,8 MoIm Mittel betrug die Nachbeobachtungszeit der 17 Falle nate, Maximum 71,1 Monate, STABW +/-23,5 Monate). Bis auf einen Fall, welcher mit nur 1,8 Monaten das Minimum der Nachbeobachtungszeit darstellt, waren alle anderen Rezidivtumoren mindestens 3 Monate nachbeobachtet wor¨ den. Das Ziel einer 5-Jahres-Nachbeobachtungszeit war immerhin bei 6 Rezidivfallen er¨ reicht worden. In den ubrigen Fallen war nicht immer nachzuvollziehen, warum die Nach¨ ¨ kontrolle in der Universitatsaugenklinik Leipzig nicht wahrgenommen wurde. Insgesamt ergab sich bei 5/17 der Rezidivtumoren (29,4 %) im Verlauf der Nachbeob¨ achtungszeit der dringende Verdacht auf ein erneutes Rezidiv, in allen Verdachtsfallen ¨ wurde eine Biopsie durchgefuhrt. In einem Fall konnte so der Verdacht bestatigt wer¨ den, dabei wies der Ursprungstumor eine superfizielle Histologie auf und war im Bereich ¨ der infraokularen Wangenhaut lokalisiert. Das erneute Rezidiv trat cirka 3 Monate nach ¨ Behandlungsabschluss des Erstrezidivs auf. In den ubrigen 4 Fallen, in denen sich der ¨ ¨ ¨ Histologie Verdacht nicht bestatigte, wiesen die ursprunglichen Tumoren eine nodulare ¨ auf und waren am Unterlid lokalisiert, jeweils eines im mittleren und temporalen Drittel 70 3.4 Ergebnisse – Rezidivtumoren des Unterlides sowie 2 im nasalen Drittel. In einem Fall von 17 Tumoren musste eine kosmetische Nachoperation durchgefuhrt werden, das entspricht 5,9 %. Der Grund hierfur ¨ ¨ war ein korrekturbedurftiges Unterlidektropium. ¨ 71 Kapitel 4 Diskussion 4.1 Geschlechterverteilung ¨ Das Basalzellkarzinom tritt in der Regel ohne eindeutige Geschlechterpraferenz auf [49], [64], [120], [150], so auch in der vorliegenden Studie mit einer Patientenzahl von n=204. ¨ 53,9 % der Patienten waren weiblich (110/204) und 46,1 % mannlich (94/204), dies ent¨ spricht einem Verhaltnis von 1,06:1. ¨ ¨ Viele Studien jedoch zeigen eine hohere Inzidenz bei Mannern [2], [20], [28], [110], [129] ¨ ¨ ¨ ¨ [175]. Eine Erklarung zur gehauften Affektion von Mannern ist die hohere Dauer an Son¨ nenlicht- und damit UV-Exposition in entsprechenden mannlich dominierten Berufen wie Straßenarbeiter oder Landwirt [30]. ¨ In der vorliegenden Studie zeigt sich eine Dominanz des mannlichen Geschlechts lediglich in der Gruppe der 17 Rezidivbasalzellkarzinome, hier entfielen 5 auf Frauen (29,4 %) ¨ ¨ und 12 auf Manner (70,6 %), dies entspricht einem Verhaltnis w:m von 1:2,4. Es ist anzu¨ ¨ nehmen, dass der Unterschied im Geschlechterverhaltnis hochstwahrscheinlich auf die geringe Fallzahl der Patienten mit Rezidiven zuruckzuf uhren war. ¨ ¨ ¨ ¨ Zudem wird vermutet, dass Manner – moglicherweise aufgrund geringerer kosmetischer Anspruche – Nachsorgeuntersuchungen seltener in Anspruch nehmen und den Arzt erst ¨ ¨ aufsuchen, wenn tatsachlich ein Rezidiv aufgetreten ist. Hierdurch kann es zu einer sta¨ ¨ tistischen Verzerrung im Sinne einer Uberh ohung der Rezidivrate bei modifizierten Sterbetafelanalysen kommen [149]. Das Ziel einer 5-Jahres-Nachbeobachtungszeit ist in der ¨ vorliegenden Studie bei 45 Patienten erreicht worden, hiervon waren 25 mannlich und ¨ ¨ 20 weiblich, somit kann das Uberwiegen des mannlichen Geschlechts bei den Rezidiv¨ basalzellkarzinomen durch das haufigere Nichtwahrnehmen von Nachsorgeuntersuchun¨ ¨ werden. Ein eindeutiger Hinweis, dass das gen bei Mannern nicht hinreichend erklart ¨ mannliche Geschlecht als Risikofaktor gilt, konnte nicht erbracht werden. Innerhalb des Nachbeobachtungszeitraumes von 1.1.2007 – 31.12.2011 traten 7 Rezidive ¨ bei 5 Patienten auf, 4 Patienten waren weiblich und 1 mannlich, auch hier uberwiegt das ¨ ¨ mannliche Geschlecht nicht. 72 4.2 4.2 Altersverteilung Altersverteilung ¨ Das Basalzellkarzinom ist eine Erkrankung des hoheren Lebensalters mit einem Altersgipfel in der 6. und 7. Dekade, selten treten Tumoren vor dem 30. Lebensjahr auf [120]. Das Durchschnittsalter des Patientenkollektivs der vorliegenden Arbeit zum Zeitpunkt der ersten histologischen Befundsicherung war normalverteilt und lag bei 70,99 Jahren und somit knapp in der 8. Dekade. Der jungste Patient war 37 Jahre alt und weiblich. ¨ ¨ als das der Das Durchschnittsalter der Frauen war mit 72,28 Jahren 2,8 Jahre hoher ¨ ¨ ¨ Manner mit 69,48 Jahren- Eine mogliche Ursache ist die im Allgemeinen hohere Lebens¨ erwartung bei Frauen bei insgesamt hoherem Anteil derselben im Patientenkollektiv. Fer¨ ner wird eine Verschiebung des Durchschnittsalters bei Mannern nach unten durch eine ¨ im Allgemeinen hohere berufliche UV-Exposition und damit ein fruheres Auftreten be¨ ¨ grundet [30]. Bei den Frauen lag der Altersgipfel in der 7. Dekade, bei den Mannern in ¨ ¨ der 8. Dekade. Dies ist am ehesten durch eine hohere Anzahl an weiblichen Patienten allgemein und dadurch auch in der entsprechenden Dekade zu begrunden. Geringeres ¨ ¨ ¨ kosmetisches Bewusstsein und damit einhergehend langeres Zuwarten der mannlichen ¨ ¨ Patienten bis zur Arztkonsultation konnte ebenfalls ursachlich sein. Das Durchschnittsalter bei den 17 Rezidivtumoren betrug 70,71 Jahre und weicht nicht wesentlich vom Durchschnittsalter des Gesamtkollektivs ab. In Zusammenschau mit den dokumentierten Zeitspannen zwischen Auftreten des Rezidivs und Arztkonsultation scheint dies logisch, da bei 11 der 17 Tumoren maximal 12 Monate bis zum Rezidiv vergingen. ¨ In 5 Fallen war die Angabe der Zeitspanne nicht dokumentiert, es ist anzunehmen dass ¨ entstanden ist. auch hier ein Rezidiv sehr schnell nach Therapie des Primartumors 4.3 Lokalisation Der uberwiegende Anteil aller Basalzellkarzinome des Gesichtsbereichs findet sich im pe¨ ¨ riokularen Bereich [36], [76], [141], hier wiederum stellt es mit 90 % den uberwiegenden ¨ Teil aller malignen Tumoren dar [133]. Dies konnte auch in der vorgelegten Studie belegt ¨ werden, innerhalb des vorgegebenen Zeitraumes wurden in der Universitatsaugenklinik ¨ Tumore diagnostiziert, davon waren 90,9 % Leipzig insgesamt 252 maligne periokulare Basalzellkarzinome (n=229). Das lokale Verteilungsmuster im Patientenkollektiv deckte sich ebenfalls mit den Anga¨ ben in der Literatur mit ublicherweise abnehmender Haufigkeit im Uhrzeigersinn [2], [20], ¨ ¨ [95], [120], [123], beginnend an der Pradilektionsstelle Unterlid ([166]). Es wurden 74,5 % der Basalzellkarzinome am Unterlid festgestellt, darauf folgte der mediale Lidwinkel mit ¨ 12,5 % aller Falle, am Oberlid traten 11 Basalzellkarzinome auf, dies entspricht 5,1 % al¨ ler Falle. Am seltensten traten die Tumoren im temporalen Lidwinkel auf, hier fanden sich ¨ (2,3 %). Eine Ursache ist die vermehrte Sonnenlichtexpositiinsgesamt lediglich 5 Falle on des Unterlides verglichen mit den ubrigen Lokalisationen. Da sich Basalzellkarzinome ¨ am Unterlid und im medialen Lidwinkel aufgrund der vorhandenen Fusionslinien offenbar ¨ ¨ einfacher ausdehnen konnen und auch haufiger rezidivieren [56], [112], [118], sind Tumoren in diesem Bereich besonders genau zu evaluieren. Im untersuchten Patientenkollektiv 4 Diskussion 73 (n=216) betraf dies immerhin 87 % aller Karzinome. ¨ Bei den 17 Rezidivtumoren von Primartumoren von vor 2003 waren insgesamt 88 % (15/17) am Unterlid oder im medialen Lidwinkel lokalisiert, bei den 7 Rezidiven von Tumo¨ (6/7) am Unterlid oder ren im Zeitraum 2003-2006 waren ebenfalls rund 86 % der Falle medialen Lidwinkel lokalisiert, sodass sich die Ergebnisse der vorgelegten Studie mit den Angaben in der Literatur weitestgehend decken. 4.4 ¨ Große ¨ Ein Vergleich der Großenangabe mit den Ergebnissen in der Literatur ist ebenfalls schwie¨ rig da in der vorliegenden Arbeit die Große, definiert als Durchmesser an der Stelle ¨ großter makroskopischer Ausdehnung, kategorial erfasst wurde und unterschiedliche Au¨ toren dem Begriff Große“ unterschiedliche Definitionen zugrunde legen. ” Im untersuchten Patientenkollektiv waren 81,9 % aller 216 untersuchten Basalzellkarzi¨ nome maximal 10 mm groß, nur 4,2 % (n=9) waren großer als 15 mm, wovon lediglich ein Tumor nach Exzision rezidivierte. Das Rezidivrisiko eines Basalzellkarzinoms scheint ¨ ¨ dennoch auch von dessen Großenausdehnung abzuhangen, so zeigten Roenigk et al. in ¨ einer Studie an 1620 Basalzellkarzinomen, dass Tumoren, die großer als 2 cm waren, in ¨ rezidivierten [136]. Auch Steinkogler et al. fanden Hinweise, dass nahezu 50 % der Falle ¨ die Rezidivwahrscheinlichkeit mit der Große der Tumoren korreliert [157]. ¨ Es fiel weiterhin auf, dass beim weiblichen Geschlecht 48 Tumore mit einer Große bis ¨ ¨ 5 mm festgestellt wurden, beim mannlichen Geschlecht waren in dieser Großenkategorie ¨ ¨ lediglich 30 Tumore erfasst, diese hohere Inzidenz kleinerer Tumoren bei Frauen ist mog¨ licherweise durch deren hohere kosmetische Aufmerksamkeit begrundet, welche sie ten¨ ¨ denziell haufiger zur Selbstuntersuchung der eigenen Haut veranlasst [115]. Bei den 17 Rezidivbasalzellkarzinomen wiesen nur noch knapp 70 % aller Tumoren eine ¨ maximale klinische Ausdehnung von 10 mm auf, wahrend sogar bei 17,6 % aller Rezidiv¨ tumoren ein Durchmesser von mehr als 15 mm festgestellt wurde. Zu ahnlichen Ergebnissen kommen auch Kohl et. al in einer vergleichbaren Studie an 193 Basalzellkarzino¨ ¨ ¨ men. Hier waren mehr als die Halfte der Rezidivtumoren großer als 1 cm, dies konnte ein Hinweis auf deutlich aggressiveres und rascheres Wachstum der Rezidive im narbig ¨ veranderten Gewebe sein [74], [96]. ¨ Außerdem fiel auch bei den Rezidivtumoren auf, dass alle Geschwure ¨ mit einer Große ¨ ¨ uber 15 mm bei mannlichen Patienten festgestellt wurden, wahrend die Rezidivtumoren ¨ ¨ ¨ bei Frauen nie großer als 15 mm waren. Als einer der Grunde kann auch hier die hohere ¨ kosmetische Awareness beim weiblichen Geschlecht angefuhrt werden [115]. ¨ 4.5 Zeitspanne zwischen erstmaligem Auftreten von Symptomen und Arztkonsultation – Anamnesedauer Die Anamnesedauer ist sehr subjektiv und beruht vor allem auf der Aussage und damit ¨ der Erinnerungsfahigkeit des Patienten, Angaben wurden oft gerundet angegeben oder 74 4.6 Histologie - Subtyp und Schnittrandaufarbeitung ¨ erfasst. So konnen nur Tendenzen beschrieben werden. 61,6 % aller in die Studie eingeschlossenen Tumoren bestanden nur maximal 12 Monate oder weniger, ein Grund dafur ¨ ¨ ¨ konnte die Exposition der periokularen Region beim Blick in den Spiegel sein, durch wel¨ ¨ che die Patienten kleine Veranderungen schneller wahrnehmen und als asthetischen oder ¨ funktionellen Storfaktor empfinden. Bei den Patienten mit einem Rezidivbasalzellkarzinom lag die Quote derer, die innerhalb der ersten 12 Monate nach Erstsymptomatik einen Arzt ¨ ¨ aufsuchten, mit knapp 65 % sogar etwas hoher. Dies konnte bedeuten, dass Rezidivtumoren schneller und aggressiver wachsen und mehr Patienten veranlassen, fruher zum ¨ Arzt zu gehen, wie bereits auch andere Autoren vermuteten [74], [123]. Eine weitere Ur¨ sache konnte sein, dass Patienten mit bereits vorbehandeltem Tumor im Rahmen der ¨ Nachuntersuchungen sowieso in arztliche Kontrollen eingebunden sind und Rezidive im Rahmen eines bereits vereinbarten Termins identifiziert worden sind. Trotzdem ist dies kein befriedigendes Ergebnis, wenn man bedenkt, dass Patienten zum Teil schon jahrelang in Behandlung sind und ein Rezidiv trotzdem erst 12 Monate nach Auftreten erster Symptome diagnostiziert wird. Betrachtet man die Bestandsdauer der Tumoren bis zur Diagnose im Gesamtkollektiv und bei den 17 Rezidivtumoren getrennt nach Geschlecht, ¨ auf, dass Frauen nach Symptombeginn tendenziell eher einen Arzt aufsuchten als so fallt ¨ ¨ Manner. Wahrend 83 Patientinnen des Gesamtkollektivs innerhalb der ersten 12 Monate ¨ einen Arzt aufsuchten, taten dies nur 50 Manner. Bei den Rezidivtumoren wartete gar kei¨ ne der weiblichen Patientinnen langer als 12 Monate bis zur Arztkonsultation. Auch hier ¨ ist die Begrundung wahrscheinlich wieder im hoheren kosmetischen Anspruch bei Frau¨ ¨ ¨ en zu suchen [115], allerdings konnte auch der insgesamt hohere Anteil an Frauen am ¨ Gesamtkollektiv ursachlich fur ¨ diese Ergebnisse sein. 4.6 Histologie - Subtyp und Schnittrandaufarbeitung ¨ Subtyp war mit einem Anteil von ca. 60 % (n=126) der mit Abstand am Der nodulare ¨ haufigsten diagnostizierte histologische Typ, dies stellten auch viele andere Autoren fest [62], [73], [74], [95], [107], [121]. Bei den Rezidivtumoren wiesen ebenfalls knapp 60 % ¨ ¨ ein nodulares Zellmuster auf. Der zweithaufigste Typ (n=50) war das sklerodermiforme ¨ Basalzellkarzinom, welches bei erhohtem Rezidivrisiko bekanntermaßen zu den Hochri¨ [123], [184]. sikobasalzellkarzinomen zahlt Von 216 Tumoren wurden 37 exzisional bioptiert, wovon 11 Ergebnisse laut histopathologischem Befund im Gesunden“ erfolgt waren. Bei 3/11 dieser Tumoren wurde eine wei” tere Exzision mit Sicherheitsabstand durchgefuhrt, bei 8 Tumoren wurde darauf verzich¨ tet. Diese 8 Tumore werden bei der Betrachtung der Ergebnisse der Erstexzisionen mit ¨ Sicherheitsabstand vernachlassigt, sodass insgesamt 208 der 216 Tumoren unter dem Aspekt Erstexzision“ ausgewertet wurden. ” Insgesamt sind 160/208 Tumore beim der ersten Exzision komplett entfernt worden, was einer Quote von 76,1 % entspricht. Dies ist als gutes Ergebnis zu werten, verglichen mit der Literatur werden bei der chirurgische Exzision ohne intraoperative Schnellschnittkon¨ trolle in der periokularen Region bis zu 50 % aller Tumoren beim ersten Mal inkomplett entfernt. Diese Angaben schwanken naturlich, da sie sowohl vom Operateur und den ¨ ¨ ¨ ¨ Operationsmodalitaten als auch von den Tumorverhaltnissen in situ abhangig sind [32], 4 Diskussion 75 [57], [65], [130], [154], [159], [174]. ¨ ¨ Im Gesicht kommt es haufiger zu nicht vollstandigen Exzisionen als im ubrigen Bereich ¨ ¨ des Korpers [106], [119], vermutlich aufgrund restriktiver Geweberesektion bei hohen kosmetischen Anforderungen. 14,4 % (30/208) aller Erstexzisionen zeigten Tumorzellen im Bereich des Schnittrandes im Sinne einer inkompletten Resektion, von diesen 30 Tu¨ moren wiesen 14 ein nodulares, 11 ein sklerodermiformes, 3 ein gemischtes, einer ein ¨ superfizielles und einer ein nicht naher beschriebenes Wachstumsmuster auf. In Rela¨ tion betrachtet wurden also von insgesamt 126 nodularen Tumoren 11,1 % (n=14) un¨ ¨ vollstandig reseziert, wahrend dies doppelt so viele der 50 sklerodermiformen Tumoren, ¨ namlich 22 % (n=11), betraf. ¨ Grund dafur und deren vergleichsweise hoher Bin¨ sind die subklinischen Tumorauslaufer ¨ degewebsanteil, welcher dem Tumor auch in der Peripherie eine hohere Autonomie ver¨ ¨ ¨ ¨ leiht und verbliebene Zellen zum Uberleben befahigt, wahrend es bei nodularen Tumoren ¨ mit geringem ernahrenden Bindegewebsanteil auch bei Restzellen eher zum Zelluntergang kommt [168]. Aus diesem Grund sind bei sklerodermiformen Basalzellkarzinomen ¨ haufiger inkomplette Resektionen zu verzeichnen als bei anderen histologischen Subtypen [110]. ¨ In der vorgelegten Arbeit kam es in 28 von 30 Fallen bei nicht kompletter Erstexzisionen mit nachweislich positivem Schnittrand zu einer weiteren Reexzisionen, wobei auf¨ ¨ fiel, dass in 24/28 Fallen (85,7 %) im Schnittrandbereich des Praparates dann keinerlei ¨ Tumorinfiltrate mehr nachweisbar waren, lediglich in 2/28 Fallen musste aufgrund tumor¨ befallener Schnittrander im histopathologischen Befund der Reexzision sogar eine zweite Reexzision vorgenommen werden. ¨ ¨ In 2/28 Fallen initial positiver Schnittrander wurde nicht nachexzidiert, beide Patienten waren weiblich, beide Tumoren waren am Unterlid lokalisiert. Bei einer Patientin war die ¨ aufgrund des Eingriffsumfangs notwendige Narkosefahigkeit nicht gegeben, die andere ¨ Patientin wunschte keine weitere Operation. Es handelte sich um je ein nodulares Basal¨ zellkarzinom mit einer Nachbeobachtungsdauer von 4,4 Jahren und ein sklerodermiformes Basalzellkarzinom mit einer Nachbeobachtungszeit von 1,2 Jahren, diese Patientin ¨ kam es trotz in situ ist dann bedauerlicherweise verstorben. In keinem der beiden Falle belassener Tumoranteile im Nachbeobachtungszeitraum zu einem Rezidiv. Bei 24 exzi¨ sionalen Biopsien waren die Schnittrander nicht frei von Tumorzellen und wurden nach¨ exzidiert, in 14 Fallen (58,3 %) waren die Nachexzidate dann aber komplett frei von Tumorzellen. ¨ Zu ahnlichen Ergebnissen kommen auch Sarma et al., in deren Studie mit 43 Tumoren mit ¨ ¨ positiven Schnittrandern lediglich in 3 Fallen im Nachexzidat noch Tumorzellen nachgewiesen werden konnten [142]. Breuninger et al. zeigten in einer Studie mit 115 Tumoren ¨ ¨ mit positiven Schnittrandern eine Rezidivrate von lediglich 50 % [13]. Es wird also haufig ¨ ¨ beobachtet, dass trotz infiltrierter Schnittrander im ersten Praparat die Nachschnitte dann ¨ ¨ ganzlich frei sind von Tumorzellen. Grunde dafur des Zell¨ ¨ sind zum einen das Phanomen untergangs am Schnittrand aufgrund postoperativer Entzundungsreaktionen sowie zum ¨ ¨ anderen die Tatsache, dass der Schnitt moglicherweise exakt an der Tumorgrenze durchgefuhrt wurde. Als weitere Ursache im Sinne eines falsch-negativen Befundes wird das ¨ ¨ Nichterkennen von Tumorzellen im entzundlich veranderten Wundgebiet diskutiert [134]. ¨ Letztlich muss fur ¨ den Bereich des Augenlides, wo besonders gewebesparend vorgegan- 76 4.7 Komplikationen ¨ gen werden muss, diskutiert werden, ob jede non in sano’-Exzision zwangslaufig eine ’ weitere Exzision nach sich ziehen muss, wenn man die oben genannten Ergebnisse betrachtet. Spraul et al. sind der Auffassung, dass Zuwarten und engmaschige Kontrollen ¨ vertretbar sind [154], ahnliche Schlusse zieht R´ıos-Buceta, er konstatiert jedoch dass ein ¨ ¨ wait-and-see“-Verfahren nur bei wenig aggressiven Tumoren in Abhangigkeit vor allem ” von Lokalisation und Histologie angewandt werden sollte [134]. Andere Autoren tendieren eher zur sofortigen Reexzision insbesondere im Hinblick auf schlechteres kosmetisches und funktionelles Outcome von Rezidiven [106]. 4.7 Komplikationen Alle 216 Tumoren wurden konventionell-chirurgisch therapiert. Im Durchschnitt waren ¨ 1,59 Operationen pro Tumor bis zur Tumorfreiheit notig, die konventionelle Chirurgie ist diesbezuglich durchaus mit den Ergebnissen der mikrografischen Technik nach Mohs ver¨ ¨ [125]. gleichbar, auch hier sind 1,6 Eingriffe bis zur Tumorfreiheit notig Je nach Defektausmaß wurden die in Kapitel 2 beschriebenen Verschlusstechniken durch¨ gefuhrt, am haufigsten kam der einzeitige Verschluss im Rahmen der letzten Operation ¨ zur Anwendung. Dies ist als positiv zu werten, da es dem Patienten eine weitere Operation erspart und in der Regel auch mit geringeren Kosten verbunden ist. Behandlungsbedurftige Komplikationen waren vergleichsweise selten und traten in 8,8 % ¨ ¨ auf (19/216), offenbar treten sie nach chirurgischen Interventionen seltener auf aller Falle ¨ als beispielsweise nach photodynamischer Therapie, mussen dann jedoch haufiger ope¨ rativ oder wenigstens interventionell behoben werden [159]. In der vorliegenden Arbeit wurden sie mit ca. 68 % uberwiegend bei Frauen festgestellt (13/19), auch in diesem Zu¨ ¨ ¨ sammenhang konnte der hohere kosmetische Anspruch bei Frauen eine Rolle spielen, ¨ sofern es sich vor allem um asthetische Probleme handelt [115]. Zum anderen ist dieser ¨ ¨ Umstand moglicherweise auch dem insgesamt hoheren Anteil an Frauen im Patientenkollektiv geschuldet. Das Auftreten von behandlungsbedurftigen Komplikationen war offenbar von zwei Fakto¨ ¨ ren abhangig. Zum einen spielen Art und Zeitpunkt des Verschlusses eine Rolle, da sich ¨ bei den 78 Fallen ¨ zeigte, dass 14 der 19 Komplikationsfalle mit zweizeitigem Verschluss ¨ entfieauftraten, dies entspricht einer Komplikationsrate von knapp 18 %. 11 der Falle len dabei auf die 52 Rekonstruktionsverfahren nach Hughes, sodass sich hierfur ¨ eine ¨ Komplikationsrate von rund 21 % ergibt. Nur in einem der 13 Falle, in denen die Laissezfaire-Technik Anwendung fand, ergab sich eine Komplikation, dies entspricht einer Rate ¨ von 7,7 %, in der Literatur sind ahnliche Ergebnisse beschrieben [24]. Die geringste Kom¨ kamen nur plikationsrate war beim einzeitigem Verschluss zu verzeichnen, auf 125 Falle 4 Komplikationen (3,2 %). ¨ Ein weiterer pradisponierender Faktor fur ¨ das Auftreten von Komplikationen ist die Lokalisation. Alle Komplikationen, welche in der vorliegenden Studie nachkorrigiert werden ¨ mussten, traten am Unterlid oder medialen Lidwinkel auf. Am haufigsten musste aufgrund eines Ektropiums korrigiert werden, welches in der Regel nur nach Operationen am Unterlid auftritt [8], gefolgt von Narben- und Gewebshypertrophie sowie Trichiasis, ¨ Hamatom/Nekrose und Nahtdehiszenz. Es gab erstaunlicherweise nur eine korrekturbedurftige Komplikation in der Gruppe der 17 Rezidivtumoren, bei schnellerem und ag¨ 4 Diskussion 77 gressiverem Wachstum auf vorbehandeltem Gewebe war die erwartete Inzidenz in dieser ¨ ¨ von Komplikationen traten bei den Primartumoren ¨ Subgruppe hoher. Die anderen 18 Falle auf. ¨ zu beobachten. ErInfekte waren postoperativ erfreulicherweise in keinem der 216 Falle ¨ traten bei keinem der 204 Patienten im Nachbehandlungszeitraum Mewartungsgemaß tastasen auf. 4.8 Nachbeobachtung und Rezidive Die Nachbeobachtungsdauer im Gesamtkollektiv betrug im Mittel 38,4 Monate. Es traten insgesamt 7 gesicherte Rezidive im Nachbeobachtungszeitraum auf, im Mittel ¨ wurden diese 45,1 Monate nach Therapie des Primartumors festgestellt. Hier zeigt sich eine deutliche Diskrepanz zwischen durchschnittlich erreichter und eigentlich erforderlicher Nachbeobachtungsdauer. In der vorliegenden Studie traten nur 4 der 7 Rezidive innerhalb der angestrebten Min¨ destnachbeobachtungszeit von 5 Jahren auf, 3 der Rezidive wurden spater festgestellt. Studien zeigen, dass bis zu 96 % aller Rezidive innerhalb der ersten funf ¨ Jahre nach Therapie auftreten [56], [137], sodass ein Follow-up von mindestens funf ¨ Jahren unbedingt angestrebt werden sollte. Das Ziel einer 5-Jahres-Nachbeobachtungszeit wurde in der vorliegenden Arbeit bei ins¨ erreicht. Wahrscheinlich sind gesamt 47 Tumoren und somit nur knapp 21 % der Falle ¨ und erhohter ¨ ¨ der Padas hohe Alter verbunden mit herabgesetzter Mobilitat Komorbiditat tienten ein wesentlicher Grund hierfur ¨ [113]. ¨ Da jedoch Rezidive haufig auch erst nach Vollendung des 5. Jahres auftreten, empfiehlt es sich mindestens, Patienten bei der Abschlussuntersuchung bezuglich Selbstuntersu¨ ¨ es auch bei Vorliegen der herchung genauestens zu instruieren. Gegebenenfalls ware ausgearbeiteten Risikofaktoren zu diskutieren, Patienten bis zu 10 Jahre nachzubeobachten, da dann theoretisch alle Rezidive erfasst werden sollten [138]. Bei nur geringer ¨ und oft geringem Leidensdruck wiederum ist dies jedoch durchaus kritisch zu Mortalitat betrachten, auch im Hinblick auf durchschnittliches Patientenalter und verbleibende Lebenserwartung. Basalzellkarzinome vom sklerodermiformen Typ rezidivierten relativ betrachtet wesent¨ lich haufiger als solide, dieser Umstand ist hinreichend bekannt und sehr wahrscheinlich durch die histologischen Charakteristika zu begrunden. Drei der Rezidive wiesen ein ¨ sklerodermiformes Wachstumsmuster auf , insgesamt rezidivierten also 3/50 dieser Tu¨ moren, was einer Rate von 6 % entspricht. Bei den nodularen Tumoren kam es in 2 von ¨ 126 Fallen zum Rezidiv, dies entspricht einer Rate von 1,5 %. Die relative Rezidivrate der ¨ ¨ sklerodermiformen Basalzellkarzinome ist also viermal hoher als die der nodularen. Inten¨ ¨ ¨ sive und unter Umstanden auch verlangerte Nachbeobachtungszeitraume uber 5 Jahre ¨ ¨ hinaus sind empfehlenswert. Auch die pradisponierende Lokalisation fur ¨ Rezidive deckte sich mit den Angaben der Literatur, knapp 90 % aller Rezidive traten am Unterlid oder im medialen Lidwinkel auf [123]. Die 7 Rezidive traten bei 5 Patienten auf, 4 Patienten waren ¨ ¨ ¨ weiblich und einer mannlich. Prinzipiell gilt das mannliche Geschlecht als pradisponierend ¨ ¨ fur als auch von Rezidiven, die erhohte Rate an Frau¨ das Auftreten von Primartumoren ¨ en in der Subgruppe der Rezidive in der vorliegenden Studie konnte zum einen durch 78 4.8 Nachbeobachtung und Rezidive ¨ ¨ den insgesamt hoheren Anteil an Frauen bedingt sein, zum anderen ist es moglich, dass ¨ ¨ Manner Rezidive eher ignorieren, da sie sich nicht beeintrachtigt fuhlen, sofern das Re¨ zidiv keine funktionellen Symptome hervorruft. Es gibt keine Empfehlung dafur, ¨ jeweils ¨ mannliche oder weibliche Patienten intensiver nachzukontrollieren. ¨ 3,3 %, diese ist jedoch zu Die rohe Rezidivrate fur ¨ die konventionelle Chirurgie betragt niedrig, da Patienten mit kurzem rezidivfreiem Follow-up eingerechnet werden. Die stren¨ 14,6 %, diese ist zu hoch angesetzt, da die Bezugspopulage 5-Jahresrezidivrate betragt ¨ viel kleiner ist. Die tatsachliche ¨ tion durch viele Zensierungen oder Todesfalle Rezidivrate liegt zwischen diesen beiden Werten und ist damit vergleichbar mit den Angaben in der Li¨ teratur, wo von 5-Jahres-Rezidivraten periokularer Basalzellkarzinome nach chirugischer Therapie zwischen 0 %-10 % berichtet wird [57], [65], [110], [174]. Einer der 17 Rezidivtumoren rezidivierte im Nachbeobachtungszeitraum, dies entspricht ¨ einer Rate von 5,9 %. Die Aussage, dass Rezidivtumoren eine hohere Rezidivrate als ¨ ¨ Primartumoren haben, kann mit der vorliegenden Studie nicht bestatigt werden [12]. Allerdings ist in dieser Subgruppe die Fallzahl deutlich geringer und die Aussagekraft bzw. ¨ Vergleichbarkeit mit anderen Studien eingeschrankt. 79 Kapitel 5 Zusammenfassung Ziel der vorliegenden Arbeit war es, Klinik, Therapie und Behandlungsergebnisse von ¨ ¨ periokularen Basalzellkarzinomen an der Universitatsaugenklinik Leipzig zwischen 20032006 anhand einer retrospektiven Datenanalyse zu charakterisieren. ¨ Alle periokularen Malignome dieses Zeitraumes wurden erfasst, nach Anwendung der Ausschlusskriterien blieben 216 Basalzellkarzinome bei 204 Patienten ubrig, hierunter 17 ¨ ¨ Rezidivtumoren. Es zeigte sich, dass das Basalzellkarzinom im periokularen Bereich die ¨ war, gefolgt von Plattenepithelkarzinomen. dominierende maligne Entitat ¨ Der Altersdurchschnitt der 204 Patienten lag bei 71 Jahren und bestatigt die Tatsache, ¨ dass das Basalzellkarzinom eine Erkrankung des alteren Menschen ist. ¨ ¨ Frauen waren in der vorgelegten Studie mit 53,9 % zwar haufiger vertreten als Manner mit 46,1 %, dieser Unterschied war jedoch statistisch nicht signifikant. Auch in der Literatur ¨ finden sich keine klaren Angaben, dass ein Geschlecht definitiv bevorzugt betroffen ware. Bezuglich der Lokalisation der Tumoren zeigt sich der in der Literatur immer wieder be¨ ¨ schriebene Sachverhalt des gehauften Auftretens am Unterlid (74,5 %) mit abnehmender Inzidenz gegen den Uhrzeigersinn und seltenstem Auftreten am lateralen Lidwinkel (2,3 %). Knapp 82 % aller Tumoren waren maximal 1 cm groß, nur vereinzelt kam es zu Tumor¨ großen von uber 15 mm. ¨ ¨ maximal ein Jahr, nur in AusDie Beschwerdedauer betrug in mehr als 61 % aller Falle ¨ nahmefallen wurde mehr als zwei Jahre mit der Arztkonsultation gewartet, tendenziell war ¨ ¨ dieses Verhalten haufiger bei mannlichen Patienten zu beobachten. ¨ Histologie auf, dies machte 58,3 % 126 von 216 Basalzellkarzinomen wiesen eine nodulare ¨ aus. Zweithaufigster ¨ aller Falle Subtyp war mit 23,1 % das sklerodermiforme Basalzellkar¨ darstellt. zinom, welches die aggressivste Entitat 37 der 216 Tumoren wurden exzisional und damit potentiell therapeutisch bioptiert, in 64 ¨ Fallen wurde inzisional bioptiert. Die ubrigen Karzinome wurden direkt mit Sicherheitsab¨ stand exzidiert. ¨ In 208 Fallen wurde mindestens eine Exzision mit Sicherheitsabstand durchgefuhrt, bei ¨ ¨ den anderen 8 Fallen war die exzisionale Biopsie ohne Sicherheitsabstand im Gesunden erfolgt und somit als therapeutisch angesehen worden. Die Patienten wurden engmaschig nachkontrolliert, zweimal kam es jedoch trotzdem zum Rezidiv. 160/208 Erstexzisionen mit Sicherheitsabstand waren nachweislich im Gesunden erfolgt, dies entspricht einer Quote von uber 76 %. ¨ ¨ ¨ In 30 Fallen wurden befallene Schnittrander nachgewiesen, bis auf 2 Ausnahmen wurde ¨ waren keine Tuje mindestens ein weiteres Mal nachreseziert und in uber 85 % der Falle ¨ morzellen im Nachresektat mehr nachweisbar. In einem einzigen Sonderfall erbrachte die histopathologische Aufarbeitung kein eindeutiges Ergebnis, es wurde nicht nachreseziert, der Patient blieb die gesamte Nachbeobachtungszeit uber rezidivfrei. Insgesamt waren ¨ ¨ durchschnittlich 1,6 Operationen pro Tumor bis zur nachgewiesenen Tumorfreiheit notig. ¨ konnten die Defekte direkt im Rahmen der letzten Operation In knapp 58 % aller Falle ¨ wurde zwei- oder mehrzeitig vorgegangen, die verschlossen werden, in 36 % aller Falle ¨ ¨ zur Laissez-faire-Technik im Sinne der sekundaren Wundheilung kam in 6 % alle Falle Anwendung. ¨ erreichten die Die durchschnittliche Nachbeobachtungszeit betrug 38,4 Monate, 47 Falle angestrebte Nachbeobachtungszeit von mindesten 5 Jahren. Im Verlauf der Nachbehandlung traten insgesamt 19 Mal behandlungsbedurftige Kompli¨ ¨ kationen auf, am haufigsten musste aufgrund von Ektropium am Unterlid nachkorrigiert ¨ werden, gefolgt von Hamatom/Nekrose. Es kam zu 7 Rezidiven im Studienverlauf, diese traten im Schnitt nach 45 Monaten auf. ¨ 3,3 %, die strenge 5-Jahres-Rezidivrate betragt ¨ 14,6 %. Es Die rohe Rezidivrate betragt zeigte sich, dass ein sklerodermiformes Wachstumsmuster und die Lokalisation am Un¨ terlid wichtige Faktoren fur Rezidivwahrscheinlichkeit sind. ¨ eine erhohte 81 Kapitel 6 Thesen 1. Rezidive wachsen schneller und sind bezuglich des klinischen Verhaltens aggressi¨ ver. Sie mussen nach der Therapie sehr engmaschig kontrolliert werden. ¨ ¨ 2. Frauen suchen sowohl bei Ersttumor als auch bei Rezidiven schneller arztlichen ¨ ¨ ¨ Rat. Manner mussen im Umgang mit der eigenen Gesundheit arztlicherseits starker ¨ sensibilisiert werden. ¨ 3. Die Anamnesedauer von Rezidiven ist zu lang. Die Aufklarung und Instruktion durch ¨ Arzte zur Selbstuntersuchung und damit Fruherkennung von Rezidiven muss inten¨ siviert werden. ¨ 4. Die regelmaßigen Nachkontrollen dienen nicht nur der Fruherkennung von Rezidi¨ ven, sondern auch der Erkennung neuer Basalzellkarzinome an anderer Lokalisation. 5. Es muss mindestens 5 Jahre nachkontrolliert werden. 6. Die Kontrollen bei großen Tumoren, Lokalisation am Unterlid und medialen Kanthus ¨ sowie sklerodermiformer Histologie sollten engmaschiger sein, da ein erhohtes Rezidivrisiko besteht. ¨ 7. Sklerodermiforme Tumoren werden haufiger inkomplett reseziert. Es muss immer ein ausreichender Sicherheitsabstand eingehalten werden. 8. Bei nicht im Gesunden erfolgten Resektionen kann unter bestimmten Voraussetzungen ein wait and see“-Vorgehen eine Alternative sein. ” 9. Behandlungsbedurftige Komplikationen treten insbesondere beim zweizeitigen Ver¨ schluss und am Unterlid auf. Auch hier soll engmaschig nachkontrolliert werden. 82 83 Literaturverzeichnis [1] R Anderson: A warning on cryosurgery for eyelid malignancies. Arch Ophthalmol, 96(7):1289–1290, Jul 1978. [2] A L Aurora und F C Blodi: Reappraisal of basal cell carcinoma of the eyelids. Am J Ophthalmol, 70(3):329–36, Sep 1970. 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Außerdem danke ich Prof. Dr. med. C. Wittekind fur ¨ das Bildmaterial und die Beratung zum histopathologischen Aspekt der Arbeit. ¨ Mein weiterer Dank gilt Frau Bettina Muller, welche mir auch zu ungewohnlichen Zeiten ¨ zur Seite stand, um auch die verborgenste Literatur ausfindig zu machen. ¨ Ebenso mochte ich Frau Seckl in der Anmeldung der Kopfkliniken sowie Frau Sonne im ¨ ¨ wohl die Archiv der Universitatsklinik Leipzig danken. Ohne diese beiden Damen ware eine oder andere Akte unauffindbar geblieben. ¨ Ich danke Andre´ Apel fur zur Gestaltung von Abbildungen. ¨ Ratschlage Mein besonderer Dank gilt meiner lieben Freundin Katja Pohle, welche immer ein offenes Ohr fur ¨ meine Fragen hatte und deren Geduld und Motivation mich immer wieder angetrieben haben, diese Arbeit zum Abschluss zu bringen. 99 Fragebogen Patientenbogennr.: C44.1/08/ Name des Patienten: Geboren am: Wohnhaft: Diagnose: OP-Zeitraum in der Universitätsaugenklinik: Zutreffendes bitte ankreuzen! •Wann war der Patient zum letzten Mal in Ihrer Sprechstunde? •Gab es zu diesem Zeitpunkt Anhalt auf ein lokales Rezidiv des oben genannten Tumors? š ja š nein •Wenn ja, wurde der Verdacht mittels Probeentnahme außerhalb der Universitätsaugenklinik gesichert oder ausgeschlossen? š ja, Rezidiv gesichert g weiteres Procedere: ..................................................................................................... š ja, Rezidiv ausgeschlossen š keine Probeentnahme erfolgt g weiteres Procedere: ...................................................................................... •Gab es im Rahmen des oben genannten Tumors, welcher in der Universitätsaugenklinik operiert wurde, Komplikationen (Ek- oder Entropium, Trichiasis, etc.), die einer weiteren Operation bedurften, welche außerhalb der Universitätsaugenklinik durchgeführt wurde? š ja, und zwar: .......................................................................................................................................................... š nein š Der/die oben genannte Patient/in ist nicht mehr in meiner Sprechstunde gewesen. š Sonstiges/Bemerkungen: 101 Lebenslauf Name: ¨ Frances Weidermann, geb. Gopner Geburtsdaten: ¨ 21.09.1985 in Schmolln, Deutschland Zivilstand: ledig Eltern: ¨ Karin Weidermann, geg. Gopner, Berufsbetreuerin Ulrich Weidermann, Dipl.-Bauingenieur Geschwister: eine jungere Schwester: Stefanie Weidermann ¨ Schulen: ¨ 1992 – 1996 Grundschule Goßnitz ¨ 1996 – 2004 Roman-Herzog-Gymnasium Schmolln 06/2004 Abitur (Note: 1,2) Studium: 2004 – 2011 Leipzig, Studium Humanmedizin ¨ 08/2006 1. Abschnitt der arztlichen Prufung (Note gut“) ¨ ” ¨ 05/2011 2. Abschnitt der arztlichen Prufung (Note gut“) ¨ ” Beruflicher ¨ ¨ 03/2012 – 03/2014 Assistenzarztin fur und ¨ Orthopadie Werdegang: Unfallchirurgie, Kantonsspital Frauenfeld, Schweiz 11/2013 Basisexamen Chirurgie ( bestanden“) ” ¨ Seit 07/2014 Assistenzarztin Klinik fur ¨ Traumatologie, Unispital Basel, Schweiz ¨ ¨ Eigenstandigkeitserkl arung ¨ ich, dass ich die vorliegende Arbeit selbststandig ¨ ¨ Hiermit erklare und ohne unzulassige Hilfe oder Benutzung anderer als der angegebenen Hilfsmittel angefertigt habe. Ich versichere, dass Dritte von mir weder unmittelbar noch mittelbar geldwerte Leistungen fur ¨ Arbeiten erhalten haben, die im Zusammenhang mit dem Inhalt der vorgelegten Dissertation stehen, und dass die vorgelegte Arbeit weder im Inland noch im Ausland in gleicher ¨ ¨ oder ahnlicher Form einer anderen Prufungsbeh orde zum Zweck einer Promotion oder ¨ eines anderen Prufungsverfahrens vorgelegt wurde. Alles aus anderen Quellen und von ¨ anderen Personen ubernommene Material, das in der Arbeit verwendet wurde oder auf ¨ das direkt Bezug genommen wird, wurde als solches kenntlich gemacht. Insbesondere wurden alle Personen genannt, die direkt an der Entstehung der vorliegenden Arbeit beteiligt waren. ——— ————— Datum Unterschrift