Transcript
Vetsuisse-Fakultät der Universitäten Zürich und Bern Fachbereich Pharmakologie und Toxikologie
Spezielle Pharmakologie
Ein Begleittext zur Vorlesung für die Studierenden der Veterinärmedizin
Felix R. Althaus – Meike Mevissen – Cedric R. Müntener – Hanspeter Nägeli HS 2013 / FS 2015
Pharmakologie II
2
Vorwort Das vorliegende Manuskript dient als Grundlage für die Vorlesung. Es ist ein „Drehbuch“, die dazugehörige Vorlesung der „Film“. Das oberste Ziel dieser Lehrveranstaltung ist die Schulung des pharmakologischen Denkens für die Therapiegestaltung. Für die Vorlesung stehen Ihnen weitere Informationsquellen zur Verfügung: •
Tierarzneimittelkompendium der Schweiz Enthält die Arzneimittelinformationen zu sämtlichen in der Schweiz zugelassenen Tierarzneimitteln und Immunbiologika; ist auf dem Internet gratis via http://www.tierarzneimittel.ch abrufbar (diverse Suchfunktionen, Freigabedatumsrechner für Absetzfristen, laufende Aktualisierung der Einträge).
•
CliniPharm Wirkstoffdatenbank Enthält Fachinformationen (diverse Suchfunktionen, inklusive Literaturreferenzen, laufende Erweiterung) zu veterinärpharmakologisch relevanten therapeutischen Stoffen; auf dem Internet gratis via http://www.clinipharm.ch abrufbar.
•
Pharmakotherapie bei Haus- und Nutztieren W. Löscher, F.R. Ungemach & R. Kroker, Enke Verlag in MVS Medizinverlage Stuttgart, 8. Auflage, 691 Seiten, 2010, ISBN: 978-3-8304-1123-9. Nachschlagewerk für Arzneimittelinformationen; als Lehrbuch weniger geeignet, da pharmakologische Ausbildung vorausgesetzt wird.
•
Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie K. Aktories, U. Förstermann, F. Hofmann & K. Starke, Elsevier Urban & Fischer, München, 11. Auflage, 1187 Seiten, 2013, ISBN: 978-3-437-4252-3. Als Lehrbuch sehr gut geeignet, obwohl humanmedizinisch ausgerichtet.
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Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie für die Veterinärmedizin H.H Frey & W. Löscher, Enke Verlag in MVS Medizinverlage Stuttgart, 3. Auflage, 624 Seiten, 2009, ISBN: 3-8304-1079-4. Rein veterinärmedizinisch ausgerichtetes Lehrbuch.
Das vorliegende Vorlesungsmanuskript ist als PDF-Datei über die Instituts-Webseite http://www.vpt.uzh.ch/teaching/manuscripts.html frei abrufbar.
Zürich und Bern 2014
Felix R. Althaus Meike Mevissen Cedric R. Müntener Hanspeter Nägeli
Pharmakologie II
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Inhaltsverzeichnis 1
2
3
4
5
Anämien ......................................................................................................................... 7 1.1
Anämieursachen ....................................................................................................... 7
1.2
Diagnose .................................................................................................................. 8
1.3
Anämieformen .......................................................................................................... 8
1.4
Verminderte Hämoglobinsynthese ............................................................................ 9
1.5
Eisenmangel-Anämie ................................................................................................ 9
1.6
Eisenvergiftung ........................................................................................................12
1.7
Therapeutika, welche in der Schweiz (noch) nicht zugelassen sind .........................13
Blutgerinnung ...............................................................................................................15 2.1
Das plasmatische System ........................................................................................15
2.2
Thrombin: neue Funktionen und ein Paradox ..........................................................16
2.3
Die am häufigsten eingesetzten Therapeutika .........................................................18
2.4
Antikoagulantien ......................................................................................................20
2.5
Fibrinolyse ...............................................................................................................21
Niere – Oedeme ............................................................................................................23 3.1
Wasser und seine Verteilung im Körper ...................................................................23
3.2
Oedeme ...................................................................................................................23
3.3
Regulationsmechanismen ........................................................................................26
3.4
Wasserrückresorption entlang des Tubulussystems ................................................27
Diuretika ........................................................................................................................28 4.1
Allgemeines .............................................................................................................28
4.2
Einteilung der Diuretika ............................................................................................28
4.3
Osmotische Diuretika ...............................................................................................31
4.4
Carboanhydrase-Hemmer .......................................................................................32
4.5
Schleifendiuretika ....................................................................................................34
4.6
Benzothiadiazine (Thiazide) .....................................................................................36
4.7
Kalium sparende Diuretika .......................................................................................39
4.8
Aldosteron-Antagonisten..........................................................................................41
4.9
Vasopressin (Antidiuretisches Hormon, ADH) ..........................................................43
Schock ..........................................................................................................................46
Pharmakologie II
6
7
8
5.1
Definition..................................................................................................................46
5.2
Symptome ...............................................................................................................46
5.3
Aetiologie .................................................................................................................47
5.4
Pathogenese ...........................................................................................................48
5.5
Die Rolle der Adhäsionsmoleküle ............................................................................51
5.6
Therapie ..................................................................................................................52
5.7
Neue therapeutische Strategien...............................................................................64
Psychopharmaka ..........................................................................................................74 6.1
Neuroleptika ............................................................................................................75
6.2
Ataraktika ("Minor Tranquilizers") .............................................................................77
6.3
Alpha-2-Agonisten (Wirkung durch Antagonisten revertiert) .....................................79
6.4
Clomipramin – „Serotonin reuptake inhibitor“ ...........................................................81
6.5
Sedativa → Hypnotika → Narkotika → (Euthanasie) ...............................................81
6.6
Antiepileptika ...........................................................................................................87
6.7
Zentrale Analeptika ..................................................................................................89
6.8
Zentrale Muskelrelaxantien (Xylazin, Benzodiazepine u.a., s. dort) .........................90
Inhalationsnarkotika .....................................................................................................92 7.1
Wirkmechanismen ...................................................................................................93
7.2
Pharmakokinetik der Inhalationsnarkose (s. Abb. folgende Seite)............................93
7.3
Einzelne Inhalationsnarkotika ..................................................................................96
Analgetika ...................................................................................................................100 8.1
9
4
Opioidanalgetika (Morphintyp) ...............................................................................101
Entzündungshemmer .................................................................................................107 9.1
Pathophysiologische Grundlagen ..........................................................................107
9.2
Pharmakologische Grundlagen der Entzündungshemmung ..................................108
9.3
Pharmakologie der Eikosanoide ............................................................................111
9.4
Antiphlogistische Wirkstoffe ...................................................................................113
9.5
Die nichtsteroidalen Entzündungshemmer - NSAIAs .............................................116
10 Lokalanästhetika ........................................................................................................120 10.1
Wirkmechanismen ...............................................................................................121
10.2
Eigenschaften der einzelnen Wirkstoffe ...............................................................123
11 Vegetatives Nervensystem ........................................................................................125
Pharmakologie II
5
11.1
Anatomische und physiologische Grundlagen .....................................................125
11.2
Biochemische Grundlagen ...................................................................................127
11.3
Pharmakologie des Parasympathikus ..................................................................129
11.4
1.4 Ganglienwirksame Agonisten/Antagonisten ...................................................132
11.5
Periphere Muskelrelaxantien................................................................................133
11.6
Pharmakologie des Sympathikus .........................................................................134
11.7
Antihistaminika.....................................................................................................137
12 Herz-Kreislauf .............................................................................................................139 12.1
Physiologische Aspekte .......................................................................................139
12.2
Pathophysiologische Aspekte ..............................................................................144
12.3
Herzmittel ............................................................................................................146
13 Respirationstrakt – Ursache von Atemwegserkrankungen ....................................162 13.1
Expectorantien .....................................................................................................162
13.2
Bronchospasmolytika ...........................................................................................163
13.3
Antihistaminika.....................................................................................................166
13.4
Antitussiva (~Hustenmittel; Husten – lat. Tussis) .................................................168
13.5
Analeptika ............................................................................................................170
14 Magen-Darm-Trakt ......................................................................................................172 14.1
Antazida...............................................................................................................172
14.2
Antitympanika ......................................................................................................175
14.3
Emetika................................................................................................................175
14.4
Antiemetika ..........................................................................................................177
14.5
Laxantien (= Abführmittel) ....................................................................................180
14.6
Antidiarrhoika .......................................................................................................181
14.7
Cholagoga, Choleretika (therapeutischer Nutzen zweifelhaft) ..............................183
14.8
Leberschutzmittel (therapeutischer Nutzen zweifelhaft) .......................................183
Pharmakologie II
6
Anämien
Pharmakologie II
7
1 Anämien Vorbemerkungen Eine Anämie liegt vor, wenn der Sollwert des Hämoglobingehaltes um mehr als 15% unterschritten wird. Die klinisch wichtigen Bestandteile des Erythrocyten sind: Hämoglobin (Porphyrin, Fe++ und Globin), Zellstroma, Zellmembran, Fermente der Glykolyse, Glutathion und Fermente zur Bildung von NADPH und NADH.
1.1 Anämieursachen 1.1.1
Vermehrter Verlust von Hämoglobin
Blutungen, in Körperhöhlen, nach aussen oder ins Gewebe (Diapedes). Blutungen bei normaler Gerinnung: Geschwüre im Magen-Darm-Trakt, in Blase; Parasiten, Fremdkörper, akute Traumata. Blutungen bei gestörter Gerinnung: Vergiftungen mit Cumarin- und Indandionderivaten, Vit. K1-Mangel (Fehlen der Faktoren V, VII, IX, X und Prothrombin), Fibrinogenmangel, erhöhte Fibrinolyse, Thrombocytenmangel. 1.1.2
Hämolyse
Zellulär bedingte Formen Defekte des Reduktionssystems (Glucose-6-Phosphat Dehydrogenase-Mangel, akzentuiert durch etwa 60 Medikamente wie Sulfonamide, Acetanilid, Malariamittel; GlutathionreduktaseMangel; Glutathionmangel; Phosphogluconsäure-Dehydrogenase-Mangel). Defektes Hämoglobin (Sichelzellen, Thalassämie). Kongenitale hämolytische Anämien.
Extrazellulär bedingte Formen Chemische Noxen: Blei, Benzol, Phenacetin, Kupfer, Kresol, Seifen, Schlangengifte, Zwiebeln (n-Propyldisulfid), Nitrate, Nitrite, Kohl, Urämie. Infektionserreger: Plasmodium malariae, Bartonella bacilliformis, Piroplasmose. Immunanämien: Antikörper aus unbekannten Ursachen, wegen Sensibilisierung durch Fremdblut oder wegen Schädigung der Erythrocyten durch Medikamente (Chinin, Chlorpromazin).
Verminderter Aufbau von Hämoglobin Eisen- und Vitaminmangel (B12, Folsäure): Fehlendes Angebot oder mangelnde Resorption. Direkte Hemmung der Erythropoiese (Hypo- und aplastische Anämien): Viren, Sepsis, Chloramphenicol, Oestrogene, Cytostatika, Benzol, Anilin, Bi, Hg, Ag, Leukosen, Marmorknochenkrankheit.
Pharmakologie II
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1.2 Diagnose Hämoglobingehalt, Erythrozytenzahl und Hämatokrit. Berechne mittlere Hb-Konzentration in Erythrozyten:
Berechne Hb-Gehalt in Einzelerythrozyten:
Berechne Färbeindex:
1.3 Anämieformen HbE
HbKE
DVE
pg
%
µm3
↓
↓
↓
↓
↓
↑
↑
n
↑
↓
n
n
n
n
Hb
Erys
Hkt
g%
mio/µl
%
Hypochrome A.
↓
↓
↓
Hyperchrome A.
↓
↓
Normochrome A.
↓
↓
FIE
Pharmakologie II
9
1.4 Verminderte Hämoglobinsynthese
Ursachen
•
Eisenmangel (Zufuhr/Resorption)
•
Vit B12-Mangel
•
Folsäuremangel
•
Bleivergiftung
1.5 Eisenmangel-Anämie Ursachen
•
Aufnahme ungenügend, Resorptionsstörungen
Ferkelaufzucht
•
hohe Wurfzahlen (Angebot)
•
rasches Wachstum ( ≥ 7 kg in 21 Tagen)
•
künstliche Böden
Pharmakologie II
10
1.5.1 Pathogenese Depoteisen
Normal
Serumeisen
Gewebeeisen
Erythrozyten
Prälatenter Eisenmangel → Erschöpfung des Depoteisens
Anstieg der enteralen Eisenresorption
Latenter Eisenmangel → Verminderung des Serumeisens
Anstieg des Serumtransferrins
Manifester Eisenmangel → Verminderung des Erythrozyteneisens
Hypochrome mikrozytäre Anämie
Protrahierter Eisenmangel → Verminderung des Gewebeeisens
Anämie und Zellstoffwechselstörung
1.5.2 Eisenpools Erythrozyten (Hb-Eisen)
70%
Depoteisen (Ferritin Leber, Milz etc.
18%
Gewebeeisen (Myoglobin, Cytochrome)
11%
Serumeisen (Transferrin)
0.1%
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1.5.3 Eisenresorption Magen
Duodenum
Jejunum
pH 2
pH 5 - 6.8
pH 6.8 - 7
(Nahrungseisen) II
→ Lig-Fe
III
→ Lig-Fe
Lig-FeII → Lig + FeII
FeII → Fe [(OH)2]
Lig-FeIII → Lig + FeIII
Fe
III
II
II III
→ Fe [(OH)3]
15
Fe 10 x besser III löslich als Fe
Mukosales Transferrin
Ferritin
Transferrin
1.5.4 Therapie der Eisenmangel-Anämie beim Ferkel peroral
intramuskulär
•
eisenhaltige Erde als Einstreu
•
Fe -Salze bzw. Komplexe mit einem Antioxidans (Vit. C) (Resorption initial 50%, dann 30%)
•
Fe -Salze bzw. Komplexe ungeeignet (schwach löslich, Mukosaschäden)
•
Fe -Dextrankomplexe als einmaliges Depot (200 mg/kg) (vor 4. Lebenswoche, Nekrosen, Schinkenverfärbung!)
II
III
III
NB:
Kobalt, Kupfer, Mangan gehören nicht in diese Präparate, weil ... - Co die Eisenresorption hemmt - Cu und Mn-Mängel sehr selten sind.
CAVE:
iv. Injektion von Eisen ist toxisch, nur 0.1% des Gesamteisens als Transferrin!
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1.6 Eisenvergiftung
Ferkel
Rind
Therapien
•
blasse Haut
•
Mukosaläsionen
•
blutige Diarrhoe
•
dunkle Fäces
•
Tachykardie
•
Blutdruckabfall
•
Schock, ev. letal
•
Fallbericht: hochdosiertes Eisenpräparat für Rennpferde an Simmentalerkühe verabreicht
•
20 von 36 Kühen innert 72 h tot
•
Pathologie: multiple Petechien, centrolobuläre Lebernekrosen
•
6% Na-Bikarbonatlösung als Lavage verhindert weitere Resorption
•
Deferoxamin, p.o. 20 mg/kg zur Chelierung
•
Deferoxamin-Infusion, 40 mg/kg/4 h, nachher 20 mg/kg/12 h
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1.7 Therapeutika, welche in der Schweiz (noch) nicht zugelassen sind 1.7.1 Erythropoietin •
Chronisches Nierenversagen → Anämie
•
Bei Hypoxämie: Erythropoietin im proximalen Tubulus: 100-facher Anstieg !
•
Polypeptid von 194 AA, Spaltung in 167 AA + 27 AA – Fragment
Indiziert bei Anämien nach …. •
chronischem Nierenversagen
•
viralen Immundefizienzkrankheiten
•
nach Chemotherapie
Präparate •
rekombinantes humanes Erythropoietin, s.c, i.v.
Nebenwirkungen •
überschiessende Erythrozytenbildung (Blutdruckkontrolle !)
•
Antikörper bei ca. 50% der Hunde
1.7.2 Oxyglobin® In den USA von der FDA zugelassen zur Therapie von Anämien beim Hund Glutaraldehyd-polymerisiertes, ultrareines, bovines Hämoglobin 95% als Tetramere, Mr 65 - 130 kDa Osmolalität: 300 mOsm, pH 7.8 Hb-Gehalt: 13 g/dl Ringer-Lactat Vorteile Verbesserter Sauerstofftransport Keine Antigenwirkung Nachteile Häm hat 300‘000-fach höhere Affinität für NO als für O2 , und deshalb kann freies (nicht Erytrozyten-membranumhülltes) Hämoglobin die gefässdilatierende Wirkung von NO neutralisieren. Es kommt zur Vasokonstriktion und verminderter Blutversorgung der Organe. Der systemische Gefässwiderstand wird erhöht und die Herzleistung um 16 - 25% reduziert. Indikationen In den USA empfohlen bei der autoimmunhämolytischen Anämien des Hundes. Eine kritische Evaluation des Therapieerfolges zeigte jedoch ebenfalls eine Mortalitätsrate von 100%, also keine überzeugende Wirkung.
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Blutgerinnung
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2 Blutgerinnung Die drei beteiligten Hauptkomponenten: •
Gefässystem
•
Thrombozyten
•
Plasmatisches System
Gefässsystem
Thrombozyten
Plasmatisches System
Gefässwand Läsion Freiliegen von kollagenen Fasern
Plättchen „release“ von Serotonin, ADP
Plättchen Adhäsion
Freisetzung von Tissue factor Kontakt mit benetzbarer Oberfläche „intrinsic“
„extrinsic“
Thrombin Vasokonstriktion Plättchen Aggregation
Blutstillung
Fibrin
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2.1 Das plasmatische System
Auslösung
„Intrinsic“ Bsp: Toxine, Stase (in vitro)
„Extrinsic“ Bsp: Trauma
Aktivierte Thrombozyten, neg. geladene Oberflächen XII XIIa Tissue Factor III XI
XIa
IXa
IX
VIIa
VII
VIIIa
VIII
X
X
Xa
Prothrombin
Thrombin
Fibrinogen
lösliches Fibrin
unlösliches Fibrin
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Thrombin: neue Funktionen und ein Paradox Die plasmatischen Gerinnungsfaktoren sind komplexe Proteine, welche noch andere Funktionen haben können. Die Beteiligung am Gerinnungsgeschehen, die zur Bezeichnung „Gerinnungsfaktor“ geführt hat, war einfach die erste Funktion, die entdeckt worden war. Thrombin spielt z.B. eine Rolle bei der Wachstumsregulation von Neuriten, bei Adhäsion, Wachstum und Metastasierung von Tumorzellen, bei der Chemotaxis und Proliferation von Leukozyten, als Mitogen für glatte Muskelzellen und bei der Aktivierung von spezifischen Genen in der Endothelzelle. Eine weitere Funktion des Thrombins scheint paradox zu sein: es kann auch die Gerinnung hemmen. Eine Erklärung für dieses Phänomen konnte kürzlich gefunden werden. Thrombin hat eine grosse Affinität für Thrombomodulin, welches in der Membran der Endothelzellen sitzt. Schon in kleinen Konzentrationen bildet es einen Thrombin-Thrombomodulin-Komplex. Dieser aktiviert Protein C, welches die Faktoren Va und VIIIa hemmt. In kleinen Konzentrationen hemmt Thrombin die Gerinnung, in grösseren Konzentration fördert es die Gerinnung über die oben beschriebenen „klassischen“ Mechanismen. Bei Menschen mit einem angeborenen Protein C Mangel beobachtet man extensive Thrombosebildung, ebenso bei Mäusen, bei denen man das Gen für Protein C ausgeschalten hat. 2.1.1 Die Therapie von Gerinnungsstörungen Es ist wichtig, bei Gerinnungstörungen zunächst eine genaue Abklärung der Ursachen vorzunehmen, damit eine aetiotrope Therapie durchgeführt werden kann. Die folgende Uebersichtstabelle zeigt einige mögliche Ursachen, die bei einer aetiotropen Therapie angegangen werden müssen: Ursachen von Gerinnungsstörungen:
SYSTEM
BLUTUNGEN
THROMBOSEN
Vaskulär
•
Vitamin C > Kollagen
•
Trauma
•
Bakt. Toxine: Coli-Sepsis
•
Sklerosen
•
Allerg. Reaktionen (III)
•
Angiostrongylus vasorum
•
Sc.equi
•
Leukosen ( T. reduz.)
•
Toxine (Urämie)
•
Splenomegalie
•
Milzexstirpation
•
starker Blutverlust
•
B12-Mangel
•
Folsäuremangel
Thrombozyten
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SYSTEM
BLUTUNGEN
THROMBOSEN
Plasmatisch
•
kongenital
•
Postoperativ
•
Hämophilie (VIII) > Pferd, Hund (VII) > Beagle (IX) > Terriers
•
Sepsis
•
Neoplasien
•
Hämolyse
•
Rattengifte (Cumarine)
•
Hepatopathien
•
Vitamin K-Mangel
•
Sepsis
•
Neoplasien
2.2 Die am häufigsten eingesetzten Therapeutika 2.2.1 Lokale Hämostatika nach chirurgischen Eingriffen 2.2.1.1 Plasmatisches System Thromboplastin
Spray → lokales Hämostatikum (Chirurgie)
Thrombin
Puder, Lösung (1000 u/ml) → oberflächlich (cave: i.v., i.m, s.c.: Thrombosen, Embolien, Ischämie) Indikationen:
Fibrinogen
•
Parenchymale Blutungen (Leber, Milz, etc.)
•
Dentalchirurgie
•
Gastrointestinaltrakt
•
Hauttransplantate (Adhäsiv)
2% Lösung → Substitution bei Blutverlust als Spray (Schaum) Hämorrhagien
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2.2.1.2 Vaskuläres System Adrenalin, Noradrenalin als Spray •
α-adrenerge Rezeptoren
•
Adrenalin >> NA
2.2.2 Systemische Hämostatika Frischblut
akute Hämorrhagie (Notfall)
Vitamin K
Mangel (Hepatopathie, Cumarinvergiftung, Süssklee) Huhn: Sulfonamidtherapie (Coccidiose) Mechanismus Carboxylierung von Prothrombin ↓ und Faktoren II, VII, IX, X.
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2.3 Antikoagulantien In vitro: Transfusionen •
Natriumoxalat
•
Natriumcitrat
•
EDTA
Ca2+ - Chelatoren
In vivo: parenteral 2.3.1
Heparin
•
Mukopolysaccharid (--) Polyanion
•
assoziiert mit Antithrombin III: 100 x stärkere Hemmung von Thrombin → hemmt Thrombinwirkung → hemmt X, (IX, XI, VII)
•
nur parenteral, wirkt sofort
•
20 - 40’000 u/L 5% Dextrose (1 ml/min)
•
i.m.: erratische Wirkspiegel → Gerinnungszeit kontrollieren → NW: Wundheilung gehemmt
Applikation/Indikation •
Antagonisten
2.3.2
Koagulopathien
•
Transfusionen
•
Prävention: Thrombosen/Embolien (postoperativ)
•
Frostbeulen
•
Protaminsulfat (Polykation) i/v. ≥ 50 mg/10 min oder: 0.5 mg neutralisieren ~ 1 mg Heparin
•
Frischblut
Hirudin
•
Protein mit Mr 7000, aus Hirudo medicinalis
•
wird neu als Heparinersatz in Betracht gezogen, da Wirkung Antithrombin-III-unabhängig
•
hemmt Thrombin direkt
•
bei GI-Trakt Erkrankungen, Endotoxämien und Septikämien bei Pfd, die mit venöser Thrombose, Hufrehe oder einer DIC einhergehen, ist Antithrombin III oft stark reduziert
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2.4 Fibrinolyse
2.4.1 Fibrinolytische Agentien Plasminogenaktivatoren:
Streptokinase, Urokinase
↓ Plasminogen → Plasmin
Indikationen
Fibrinöse Exsudate (Wunden, Verbrennungen, Drainage) in Kombination mit Antibiotika
Anwendungsformen
als Puder, Infusionen, Lösungen (topikal) Fibrinolyse in 30 min bis 12 h (!) i.m., i.v.: KGW Gr. T.
5'000 - 10'000 u/die Kl. T. und 100 - 200 u/kg
In der Humanmedizin wird ein rekombinantes Produkt eingesetzt: TPA (= Tissue Plasminogen Activator). In der Veterinärmedizin verfügen wir noch über keine entsprechenden Präparate.
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Niere Oedeme Diuretika
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3 Niere – Oedeme Körperflüssigkeiten und Oedeme
3.1 Wasser und seine Verteilung im Körper
60% der Körpermasse besteht aus Wasser
Extracelluläre Flüssigkeit
•
Transzelluläres
•
Plasmatisches
•
Interstitielles Wasser
Intrazelluläre Flüssigkeit
3.2 Oedeme Ödem: gr. οιδµα: Schwellung: schmerzlose Schwellung infolge Ansammlung wässriger (seröser) Flüssigkeit in den Gewebespalten 3.2.1 Iatrogene und toxische Ödeme Iatrogen
z.B. Glukokortikoide: Erhöhte Retention von NaCl und H2O in Nierentubuli → isotone Hyperhydratation im Extrazellulärraum
Toxisch
Allergene, Toxine, … → Erhöhte Kapillarenpermeabilität
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3.2.2 Stauungsödeme Beispiel Herzinsuffizienz •
Ungenügende Entleerung des venösen Kapillarraums
•
Erhöhung des venösen Druckes
•
Verminderter Rückfluss von Interstitialflüssigkeit
•
Zunahme des EZR-Volumens
•
Verminderte Nierendurchblutung
•
Reduktion der glomerulären Filtrationsrate
•
Aldosteronsekretion
•
Erhöhung der Na+-Rückresorption
Beispiel Tumore: lokale Stauungsödeme
3.2.3 Eiweissmangelödeme Hungerödem
Abbau der Proteine zur Energiegewinnung → Reduzierte Plasmaproteinkonzentration → Verminderung des kolloidosmotischen Druckes
Nephrotisches Ödem
Proteinurie → Reduzierte Plasmaproteinkonzentration → Verminderung des kolloidosmotischen Druckes → Flüssigkeitsübertritt ins Interstitium
Pharmakologie II
3.3 Regulationsmechanismen
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3.4 Wasserrückresorption entlang des Tubulussystems
Der Wasseranteil im Urin im Verhältnis zur primärfiltrierten Menge
Einige Zahlen... •
Beim Mensch beträgt die filtrierte Menge 180 l Plasma/Tag
•
Der Blutfluss durch die Niere beträgt ~ 25% des Herzminutenvolumens
•
Nur ~ 1% vom Primärfiltrat wird ausgeschieden
•
Der Primärharn ist isotonisch mit dem Plasma (300 mOsm/kg H2O)
•
Die Osmolalität des Endharns variiert zwischen 50 und 1200 nOsm/kg H2O
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4 Diuretika 4.1 Allgemeines Diuretika: von Spätlatein: diureticus Gr. diouretikos, von diurein: Urinieren
4.1.1 Geschichtliche Übersicht - 440
Hippokrates benutzt Quecksilber als Arzneimittel
bis 1920
Theophyllin als einzig brauchbares synthetisches Diuretikum
1921
Diuretische Wirkung von Quecksilberverbindungen (Novasurol®)
1950
Synthese der ersten spezifischen Carboanhydrase-Hemmer (Acetazolamid)
1957
Synthese von Chlorthiazid
4.2 Einteilung der Diuretika Typ
Name
Osmotische Diuretika
Mannitol Sorbitol Glycerol
Carboanhydrase-Hemmer
Acetazolamid Dichlorphenamid
Benzothiadiazine
Hydrochlorothiazid Trichlormethiazid Bendroflumethiazid
Schleifendiuretika
Furosemid Etacrynsäure Bumetanid Etosolin Muzolimin
Kaliumsparende Diuretika
Triamteren Amilorid
Aldosteron-Antagonisten
Spironolacton Eplerenon
Pharmakologie II
4.2.1 Übersicht über die meistverwendeten Diuretika, ihre Mechanismen und Wirkungsorte
29
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4.2.2 Effekte verschiedener Diuretika auf Elektrolytausscheidung im Harn
Na+
Cl-
K+
HCO3-
Acetazolamid
↑
O
↑
↑
Amilorid
↑
O
↓
↑
Chlorothiazid
↑
↑
↑
↓
Furosemid
↑
↑
↑
O
Spironolactone, Eplerenon
↑
O
↓
↑
Triamteren
↑
O
↓
↑
Diuretikum
Effekte der verschiedenen Diuretika auf die Elektrolytausscheidung im Harn. ↑: erhöhte, ↓: verminderte Ausscheidung. O: kein Effekt, oder inkonsistente Resultate. Modifiziert nach Crabtree, B.J., Action of diuretic agents, in Canine Nephrology, pp 707-721, Media, PA, USA, 1984
4.2.3 Wirkung verschiedener Diuretika auf einige Harnwerte
Volumen (ml/h)
pH
Na+
K+ (nmol/h)
HCO3
Physiologisch
60
6.0
4.2
0.9
0.1
Osmodiuretika
600
6.5
30.0
9.0
2.4
CA-Hemmer
180
8.5
14.4
10.8
21.6
Schleifendiuretika
600
6.0
84.0
9.0
0.6
Thiazide
200
6.5
28.0
4.0
3.0
Kalium sparende D.
120
7.0
14.4
0.6
1.2
markierte Werte: weichen am meisten von der Norm ab Ein Vergleich verschiedener Eckdaten zwischen physiologischem Zustand und Behandlung mit verschiedenen Diuretikaklassen. CA-Hemmer: Hemmer der Carboanhydrase. Modifiziert nach Forth, W., Henschler, D., Rummel, W., Förstermann, D., Starke, K., Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie, Urban&Fischer, München – Jena, 8. Auflage, 2001
Pharmakologie II
31
4.3 Osmotische Diuretika
•
Freie Filtration, keine Rückresorption
•
Erhöhung des renalen Blutflusses
•
Verhinderung der Rückresorption von Na+ und Wasser durch Erhöhung der Osmolalität im proximalen Tubulus (Kollaps des osmotischen Gradienten)
•
Steigerung der Ausscheidung aller Elektrolyte
•
Hirnödem (perioperativ)
•
Senkung des Augeninnendruckes bei Glaukom
•
Rückenmarkstrauma
•
Forcierte Diurese bei Vergiftungen (Metaldehyd etc.)
•
Mannitol muss intravenös verabreicht werden, da es nach oraler Verabreichung nicht resorbiert wird und daher abführend wirkt!
•
Injektion soll in ein zentralvenöses Gefäss erfolgen (Jugularkatheter), da hypertone Lösungen Irritationen und Schwellungen verursachen können
Dosierung
•
Generell: 10 - 20% Lösung, 1 g/kg, langsam zentral-iv
Nebenwirkungen
•
Hyponatriämie
•
Serum Hyperosmolalität (mehrere Std nach Administration)
•
Reaktivierung von Hirnblutungen
Wirkmechanismus
Indikationen
Anwendung
Pharmakologie II
32
Kontraindikationen •
Herzinsuffizienz
•
Akute zerebrale Blutung!
•
Anurie
4.4 Carboanhydrase-Hemmer
Wirkmechanismus
•
Hemmung des Enzyms Carboanhydrase im proximalen Tubulus
•
Selbstlimitierung der Wirkung nach 2 - 3 Tagen
Die Wirkung der Carboanhydrase-Hemmer in Zellen des proximalen Tubulus. CA: Carboanhydrase.
Pharmakologie II
33
•
Glaukom, Hydrocephalus
•
Alkalose, hyperkaliämische periodische Paralyse (Hd, Pfd)
•
Akute Pankreatitis
•
Euterödem (Rd)
Dosierung
•
Beispiel Acetazolamid, Hd, Glaukom: 5 - 10 mg/kg, 2 - 3x/die
Nebenwirkungen
•
Durchfall, Erbrechen
•
Allergische Reaktionen (Sulfonamidderivate)
•
Alkalisierung des Harnes (Erhöhte Neigung zur Steinbildung)
•
Hypokaliämie
•
Azidose (→ Hyperventilation, Arrhythmien)
Indikationen
Kontraindikationen •
Hepatische Enzephalopathie (HEP)
•
Hyperchlorämische Azidose, Hyponatriämie, Hypokaliämie
•
Trächtigkeit
•
Chronisch-obstruktive Lungenkrankheiten
•
Digitalis-Therapie
•
Diabetes, Hyperadrenokortizismus
•
Grösste Vorsicht falls kombiniert mit Anaesthetika !
Pharmakologie II
34
4.5 Schleifendiuretika
Wirkmechanismus
•
Kompetitive Hemmung des Na+/2Cl-/K+-Cotransportsystems in der dicken aufsteigenden Ast der Henle’schen Schleife
•
Sehr starke diuretische Wirkung
•
Wirkung bei reduzierter GFR, sowie Azidose und Alkalose erhalten!
Die Hemmung des Na/K/2Cl-Symports in den Zellen des dicken aufsteigenden Astes der Henle’sche Schleife
Pharmakologie II
35
•
Akute, chronische Herzinsuffizienz, kardiogenes/nichtkardiogenes Lungenödem
•
Hypertension
•
Akute Niereninsuffizienz
•
Hirnödem, Aszites, pleurale Effusion, Hydrothorax
•
Forcierte Diurese bei Vergiftungsfällen
•
Harngewinnung (Rd, Pfd)
•
Hyperkalzämie, Pseudo-, Hyperparathyreoidismus
•
EIPH (exercise-induced pulmonary hemorrhage, Pfd)
•
Euterödem (Rd)
•
„Ausschwemmung“ von Dopingmittel im Pferdesport ist obsolet!
•
Furosemid: Rang 6 der 200 meistverschriebenen Substanzen in den USA (2000)
•
Furosemid kann auf dem intravenösen, subkutanen, intramuskulären und oralen Weg verabreicht werden
•
Die gleichzeitige Einnahme von Futter vermindert die Absorption von Furosemid
•
Bei einer Langzeittherapie mit Furosemid müssen die Elektrolytspiegel, insbesondere der Kaliumspiegel, sorgfältig überwacht werden
Dosierung
•
Allgemein, Furosemid: 1 - 5 mg/kg, 2 – 3 x/die
Nebenwirkungen
•
Elektrolytverluste: Hyponatriämie, -kaliämie, -kalzämie, magnesiämie
•
Metabolische Alkalose, Azotämie
•
Dehydrierung, Hypotension
•
Ototoxizität
Indikationen
Anwendung
Kontraindikationen •
Elektrolytimbalancen, Hypokaliämie, Hyponatriämie, Hypokalzämie
•
Schwere Hypovolämie, Niereninsuffizienz mit Anurie
•
Schwere Leberfunktionsstörungen
•
Metabolische Alkalose
•
Allergie gegen Sulfonamidderivate
Pharmakologie II
Interaktionen
36
•
Furosemid darf nicht gleichzeitig mit Aminoglykosiden verabreicht werden, da es die Ototoxizität dieser Antibiotika potenziert!
•
Antikoagulantien
•
Digitalis (erhöhte Arrhythmieneigung)
•
Propranolol (erhöhter Serumspiegel)
4.6 Benzothiadiazine (Thiazide)
Pharmakologie II
Wirkmechanismus
37
•
Mittelstarke chloretische und natriuretische Wirkung durch Hemmung des Na+/Cl- - Cotransports
+
-
Die Hemmung des Na /Cl -Cotransports auf der luminalen Seite der Zellen am Anfang des distalen Tubulus
•
Hydrochlorothiazid: Rang 17 der 200 meistverschriebenen Substanzen in den USA (2000)
•
Oedeme, Hypertension, Herzinsuffizienz, Lungenhyperämie
•
Nephrotisches Syndrom
•
Leberzirrhose
•
Diabetes insipidus renalis und centralis
•
Glomerulonephritis
•
Euterödem (Rd, Schf)
Dosierung
•
Allgemein: 10 - 40 mg/kg, 2x/T (Hd, Ktz), 4 - 8 mg/kg, 1 - 2x/T (Rd)
Nebenwirkungen
•
Hypokaliämie, Hyponatriämie, Hypomagnesiämie, Hyperkalzämie
•
Hypochlorämische Alkalose
•
Herabgesetzte Glukosetoleranz (diabetogene Wirkung), Hyperglykämie
•
Verzögerte Harnsäureausscheidung (nur Dalmatiner betroffen)
•
Allergien (Sulfonamidderivate)
Indikationen
Kontraindikationen •
Zustände, die zu Elektrolytimbalancen führen (Durchfall, Erbrechen)
•
Schwere Hypokaliämie, Hyponatriämie, Hyperkalzämie
•
Schwere Nierenfunktionsstörungen, Anurie
•
Diabetes mellitus, Pseudohyperparathyreoidismus
•
Sulfonamidallergie
Pharmakologie II
Interaktionen
Referenzen
38
•
Amphotericin B (verstärkter Kaliumverlust)
•
Kalziumsalze (verschärfte Hyperkalzämie)
•
Kortisol (erniedrigte renale Exkretion)
•
Digitalis-Glykoside (Potenzierung der Wirkung, erfordert Elektrolytenmonitoring!)
•
Glukokortikoide (verstärkter Kaliumverlust)
•
Insulin (abgeschwächte Wirkung)
•
Laxantien (verstärkter Kaliumverlust)
•
Quinidin (Verlängerung der Halbwertszeit)
•
Nicht-depolarisierende neuromuskuläre Blocker (Potenzierung der Wirkung)
•
Vitamin D (Verschärfung der Hyperkalzämie)
•
CliniPharm – Chlorothiazid: http://www.vetpharm.uzh.ch/WIR/00000005/8946__F.htm
•
CliniPharm – Hydrochlorothiazid: http://www.vetpharm.uzh.ch/WIR/00000005/8935__F.htm
•
CliniPharm – Trichlormethiazid: http://www.vetpharm.uzh.ch/WIR/00000013/3675__F.htm
Pharmakologie II
39
4.7 Kalium sparende Diuretika
Wirkmechanismus
•
Erniedrigt Natrium-Rückresorption durch Blockierung der Natriumkanäle in Endabschnitten des distalen Tubulus
•
Genauer Mechanismus ist noch nicht vollständig bekannt
Kalium-sparende Diuretika entfalten ihre Wirkung durch Blockierung der Natriumkanäle im Endteil des distalen Tubulus
Pharmakologie II
Indikationen
Dosierung
Nebenwirkungen
40
•
Allgemein: Nutzung des Kalium-sparenden Effektes
•
Triamteren: Rang 23 der 200 meistverschriebenen Substanzen in den USA (2000)
•
Fast bedeutungslos als Monotherapie
•
Meistens in Kombination mit Thiaziden oder Schleifendiuretika zur Verminderung der
•
Kaliumverluste
•
Herzglykosidintoxikation
•
Nur bei Hd oder Ktz angewendet, noch nicht ausreichend klinisch belegt
•
Vorsicht: sehr geringe therapeutische Breite: Amilorid: 2 beim Hd!
•
Allgemein: Amilorid: 0.1 - 0.5 mg/kg
•
Hyperkaliämie
•
Verminderung der Filtration von Kreatinin und Harnstoff
•
Azidose
•
Erbrechen
•
Blutdruckabfall, Erhöhung der Herzfrequenz (bei einer Ktz beobachtet)
Kontraindikationen •
Interaktionen
Referenzen
Anurie, nur mit Vorsicht bei Niereninsuffizienz!
•
Bestehende Hyperkaliämie
•
Vorsicht bei hepatischer Insuffizienz!
•
Diabetes mellitus (Risiko der Hyperkaliämie)
•
Nicht mit anderen Kalium-sparenden Diuretika, oder Spironolacton, einsetzen!
•
Kaliumsupplementen (kann zur Hyperkaliämie führen)
•
ACE-Hemmer (Risiko einer Hyperkaliämie)
•
Vorsicht bei Anwendung von blutdrucksenkenden Mitteln
•
Nicht-steroidale Entzündungshemmer (Verringerung der Amilorid-Wirkung)
•
CliniPharm – Amilorid http://www.vetpharm.uzh.ch/WIR/00000260/9463__F.htm
•
CliniPharm – Triamteren http://www.vetpharm.uzh.ch/WIR/00000039/6010__F.htm
Pharmakologie II
41
4.8 Aldosteron-Antagonisten
Wirkmechanismus
•
Spironolacton ist ein Steroid-Analog des Aldosterons
•
Wirkt nur in Zuständen, in denen die Wirkung des Aldosterons für die Wasserretention zuständig ist
•
Besetzt die Aldosteron Rezeptoren in der Niere und verhindert die Bildung von aldosteronabhängigem Protein → Hemmung der Natriumrückresorption
Die Wirkung des Spironolactons in Zellen des distalen Tubulus und des Sammelrohres. A: Aldosteron
•
Spironolacton gehört zu den Kalium-sparenden Diuretika, obwohl sein Wirkmechanismus von Amilorid völlig verschieden ist
•
Relativ schwache Wirkung
Pharmakologie II
42
•
V.a. in Zuständen, wenn Aldosteronspiegel im Blut erhöht ist wie z.B.kongestive Herzinsuffizienz, Leberversagen (Aszites), adrenale Tumoren und bei verlängerter diuretischer Therapie
•
Herzinsuffizienz, Hypertension
•
Aszites
•
Hydrothorax
•
Primärer und sekundärer Hyperaldosteronisums
•
Hauptsächlich in Kombination mit anderen Diuretika wie Thiaziden oder Schleifendiuretika
•
Aldosteron-Antagonisten vermindern Kaliumverluste
Dosierung
•
Allgemein: 1 - 2 mg/kg, 1 - 2x/T
Nebenwirkungen
•
Normalerweise schwach und reversibel
•
Hyperkaliämie, Hyponatriämie
•
Azidose
•
Dehydratation
•
Antiandrogene und gestagene Wirkungen
•
Senkung des Kortisolspiegels
•
Positiv inotrope Wirkung bei der Katze
Indikationen
Anwendung
Kontraindikationen •
Interaktionen
Referenz
Hyperkaliämie, nicht gleichzeitig mit Kaliumsupplementen anwenden!
•
Azidose
•
Anurie, schwere Niereninsuffizienz
•
Vorsicht bei hepatischer Insuffizienz
•
Nicht als alleiniges Diuretikum bei Herzinsuffizienz anwenden!
•
ACE-Hemmer (Risiko der Hyperkaliämie)
•
Anti-hypertensive Mittel (verstärkte Wirkung)
•
Digoxin (reduziert clearance, verlängert Halbwertszeit)
•
Andere Kalium-sparende Diuretika (Hyperkaliämie!)
•
CliniPharm – Spironolacton: http://www.vetpharm.uzh.ch/WIR/00000005/2017__F.htm
Pharmakologie II
43
4.9 Vasopressin (Antidiuretisches Hormon, ADH)
Wirkmechanismus
Indikationen
Anwendung
Dosierung
•
ADH ist ein Polypeptid mit 9 Aminosäuren: Glycin-Arginin-ProlinCystein-Cystein-Tyrosin-Phenylalanin-Glutamin-Asparaginsäure
•
Die Struktur ist mit Oxytocin sehr ähnlich
•
Interagiert mit zwei Rezeptoren: V1 (glatte Muskelzellen → Vasokonstriktion) und V2 (renale Tubuluszellen → Antidiurese)
•
Diagnostisch zur Unterscheidung zwischen Diabetes insipidus renalis und centralis
•
Diabetes insipidus centralis
•
Bei D. insipidus renalis sind die Zellen nicht auf Vasopressin ansprechbar, und der Einsatz des letzteren deshalb sinnlos
•
Induktion des Schlundrinnenreflexes (Rd)
•
Als Peptidhormon wird Vasopressin gastrointestinal inaktiviert → intranasale, konjunktivale oder parenterale Applikation
•
Anwendung von Lysin-Vasopressin nicht empfohlen (kurze Wirkungsdauer, milder Effekt)
•
Allgemein 0.2 - 0.5 IE/kg
•
Dosierung muss individuell angepasst werden (sehr variabel)
Pharmakologie II
Nebenwirkungen
44
•
Wasserintoxikation: zerebrales Oedem -> Depression, Erbrechen, Salivation, Ataxie,
•
Muskeltremor, Konvulsionen
•
Hyponatriämie, Oedeme
•
Hämaturie
•
Darm-, Uteruskrämpfe
•
Bronchiale Konstriktion
•
Myokardischämie
Kontraindikationen •
Interaktionen
Referenz
Kardiorenale Insuffizienz mit Hypertension
•
Hypotone Dehydratation
•
Epileptische Anfälle
•
Allergie auf Vasopressin
•
Trächtigkeit
•
Hemmung der ADH-Wirkung: Heparin, Adrenalin (hohe Dosen), Lithium, (Alkohol)
•
Potenzierung der ADH-Wirkung: Carbamazepin, Fludrocortison
•
CliniPharm – Vasopressin:
•
http://www.vetpharm.uzh.ch/WIR/00001100/0172__F.htm
Pharmakologie II
45
Schock
Pharmakologie II
46
5 Schock 5.1 Definition Schock: Syndrom, das durch akute Verminderung der Sauerstoffversorgung lebenswichtiger Gewebe gekennzeichnet ist. Die Letalität des Schocks ist auch in der Humanmedizin immer noch sehr hoch: sie beträgt 40 – 60% bei septischem und über 80% bei kardiogenem Schock!
Unsere pathophysiologischen Kenntnisse über das Phänomen Schock sind also immer noch ungenügend. Deshalb wird in diesem Kapitel auf die neuesten Erkenntnisse an der Forschungsfront eingegangen (siehe ab Kapitel 6) und auf einschlägige Literatur verwiesen. Es ist anzunehmen, dass verschiedene dieser experimentellen „Therapien“ in die Routinepraxis Eingang finden werden.
5.2 Symptome Parameter
Hypovolämischer S.
Kardiogener S.
Septischer S.
Hauttemperatur
Kalt
Kalt
Warm
Peripherer Kreislauf
Vasokonstriktion
Vasokonstriktion
Vasodilatation
Periphere Zyanose
Häufig
Häufig
Eher selten
Puls
Schwach, fadenförmig
Schwach, fadenförmig
Gespannt
Zentraler Venenpuls
Erniedrigt
Erhöht
Meist normal
Herzauskultation
Normal
Galopp, Geräusche
Normal
Tabelle 1: Die verschiedenen Schockformen und ihre Symptome
Pharmakologie II
47
5.3 Aetiologie
Figur 1: Die multifaktorielle Ursache des Schocks
Pharmakologie II
48
5.4 Pathogenese 5.4.1
Die verschiedenen Schockformen
Schockform
HMV
Blutvolumen
↓↓
↓↓
↓
↓ bis normal
Drastisch reduzierte Herzleistung
Septischer Schock
↓, normal, ↑
↓, normal, ↑
Zellschaden gefolgt von Verminderung des venösen Rückflusses
Toxischer Schock
↓
↓
Endokriner Schock
↓
Hypovolämischer Schock Kardiogener Schock
Pathogenese Reduzierter venöser Rückfluss
Sequestration des Blutes, Extravasation
↓ bis normal
Reduzierter venöser Rückfluss (Addison, coma diabeticum) oder reduzierte Herzleistung (Thyreotoxikose)
Tabelle 2: Die verschiedenen Schockformen und ihre Effekte auf Herzminutenvolumen und Blutvolumen. HMV: Herzminutenvolumen (s. auch Fig.2)
Figur 2: Die zwei circuli viciosi des Schocks
Pharmakologie II
5.4.2
49
Die Phasen des Schocks
1. „Kompensationsphase“ •
Volumenverlust → reduzierte Nierendurchblutung → Renin (juxtaglomeruläre Zone) → Angiotensin I → Angiotensin II → Aldosteron (RAAS-System)
•
Blutdruckabfall → Barorezeptoren (Pulmonalvenen, Aortenbogen) → N. vagus → ADH-Ausschüttung
•
Blutdruckabfall → Kreislaufzentrum (Medulla oblongata) → Nebennierenrinde → Adrenalin, Noradrenalin, Cortisol (Ansprechbarkeit der adrenergen Gefässrezeptoren erhöht)
→ Zentralisation des Kreislaufes (→ Herz , Leber, Gehirn)
2. „Dekompensationsphase“ bei Weiterbestehen der Hypovolämie •
Vasokonstriktorische Wirkung wirkt stärker auf Venulen als auf Arteriolen, da die entstehende Azidose die Ansprechbarkeit der Arteriolen auf A und NA reduziert
•
Freisetzung von Zytokinen (z.B. IL-8)
•
Stase, venöses pooling, Plasmaextravasation, Verstärkung der Hypovolämie
→ Hypotonie 3. Multiorganversagen Das Multiorganversagen ist eine gefürchtete (letale) Spätfolge des Schocks. Die Pathophysiologie des Multiorganversagens steht heute im Zentrum der Forschung. Die nachfolgende Darstellung fasst die Ergebnisse dieser Forschung zusammen. •
Das Multiorganversagen ist im Prinzip auf eine Entzündungsreaktion in Gefässendothel zurückzuführen, die wie folgt ablauft (vgl. Fig. 3)
•
Auslöser ist eine massive Freisetzung von NO in den sog. Schockorganen nach Reperfusion. NO wird vom Enzym iNOS synthetisiert und löst die Freisetzung von Zytokinen aus, wie z.B. Interleukin-8 (Il-8)
•
Neutrophile Granulozyten werden durch IL-8 chemotaktisch angelockt
•
Die Neutrophilen binden an spezifische Zelladhäsionsmoleküle, wie z.B. Selektine. Durch Kontakt mit Integrinen und Immunoglobulinen (vgl. Tab. 3) wird die Bindung verstärkt und die transendotheliale Migration eingeleitet.
•
Dabei schütten die Neutrophilen grosse Mengen von aggressiven Sauerstoffradikalen •
aus (z.B. HO ), also Sauerstoffmoleküle mit ungepaarten Elektronen in der äussersten Schale •
Experimentell ist es gelungen, das Multiorganversagen auf allen 3 Stufen (IL-8, Adhäsionsmoleküle und Sauerstoffradikale) therapeutisch auszunutzen und ganz oder teilweise zu verhindern (vgl. Tab. 4)
•
Trotzdem ist noch mehr Forschung nötig, bis praxistaugliche Arzneimittel entwickelt werden können
Pharmakologie II
50
Figur 3: IL-8 rekrutiert die Neutrophilen an Gefässwand; Integrine und Selektine sind für Adhäsion und Transmigration zuständig (modifiziert von: Martinez-Mier, G., Toledo-Pereyra, L.H., Ward, P.A., Adhesion molecules and hemorrhagic shock, J. Trauma, 51: 408-415, 2001)
Pharmakologie II
51
5.5 Die Rolle der Adhäsionsmoleküle •
Adhäsionsmoleküle sind Glykoproteine, die in 3 Klassen unterteilt werden: Integrine, Selektine und Immunoglobuline
•
Diese Moleküle sind massgeblich an der Migration der Neutrophilen beteiligt, die Rekrutierung der Neutrophilen ist biphasich: •
Kontakt und Adhäsion: Selektine und Liganden
•
Feste Anhaftung und transendotheliale Migration: β-Integrine und Immunoglobuline
Tabelle 3: Die Rolle der verschiedenen Adhäsionsmoleküle im hämorrhagischen Schock. ICAM: intercellular cell adhesion molecules, VCAM: vascular CAM, PECAM: platelet endothelial CAM
•
Die Hemmung der Interaktionen zwischen Adhäsionsmoleküle kann therapeutisch genutzt werden…
Tabelle 4: Therapeutische Wirkung der Blockierung von Adhäsionsmolekülen mit Antikörpern (bei Versuchstieren). mAb: monoklonaler Antikörper Tab. 3 und 4 aus: Martinez-Mier, G., Toledo-Pereyra, L.H., Ward, P.A., Adhesion molecules and hemorrhagic shock, J. Trauma, 51: 408-415, 2001
Pharmakologie II
•
52
Zudem bewirkten verschiedene kleinmolekulare Inhibitoren der Selektine eine drastische Verminderung zweier wichtiger chemoattraktiver Substanzen: macrophage inflammatory protein-2 und cytokine-induced neutrophil chemoattractant (s. “6. Neue therapeutische Strategien”)
5.6 Therapie
Schock ist ein absoluter NOTFALL! Irreversible Veränderungen sind schon innert 60 Minuten möglich!
Therapeutische Optionen beim Schock: •
Volumenersatz
•
Vasoaktive Substanzen
•
Sauerstoff
•
Herzwirksame Substanzen
•
Glukokortikoide
•
Antibiotika
•
NSAIA’s
5.6.1
Volumenersatz
5.6.1.1 Bluttransfusionen Indikation:
ausgedehnte Hämorrhagie/Hämolyse Blutung gestoppt Transfusionsblut in 3.8% Natriumcitrat •
Möglichst frisch
•
Zuerst 50 ml langsam, Atmung beobachten
•
Nicht übertransfundieren (CAVE: Viskosität!)
•
Ev. in Kombination mit Elektrolytlösungen bei fortgeschrittenem Schockstadium (Verhältnis Blut:Elektrolytvolumen ≈1:3)
Pharmakologie II
53
5.6.1.2 Plasmaexpander (kolloidale Lösungen) Indikation:
Volumenersatz bei normaler Zellzahl
Anforderungen an Plasmaexpander:
Gleicher onkotischer Druck wie Plasma Ausreichend lange Verweildauer Harngängig, oder mindestens metabolisierbar Pharmakologisch inert, d.h. keine biologische Wirkung Keine Erhöhung der Blutviskosität Temperaturunempfindlich, lange lagerfähig ... billig!
Tabelle 5: Die wichtigsten Charakteristika einiger Plasmaexpander
Pharmakologie II
54
Bemerkungen zu einigen Plasmaexpandern
Dextran 70
Dextran 40
•
Aus Bakterien gewonnenes Polysaccharid (Leuconostoc mesenteroides)
•
Getrimmt auf 70‘000 MG
•
Als 6 - 10% Lösung in Elektrolyt oder 5% Glukose
•
Eliminiert durch Abbau zur Glukose → Urin
•
Dosierung: 4 - 40 ml/kg KGW
•
Indikation: Fortgeschrittener septischer Schock mit massiven Mikrozirkulationsstörungen
•
Vorteile:
•
•
Rasche Senkung der Blutviskosität mit 10% Dextran 40 Lösungen (hyperonkotische Wirkung)
•
Verminderung der Erythrozytenaggregation
Dosierung: 10 - 15 ml/kg, Maximum: 20 ml/kg pro 24 Std, kombiniert mit Elektrolytlösungen
Figur 4: Die chemische Struktur eines Dextranpolymers Polyvinylpyrrolidon (PVP)
•
Das erste am Menschen verwendete Plasmaersatzmittel (Deutsche Armee im 2. Weltkrieg)
•
Organisches, synthetisch hergestelltes, Polymer
•
Nachteile: Enzymatisch unangreifbar, hochmolekulare Anteile (>25‘000) nicht nierengängig, langfristige Speicherung in Zellen des RES •
Hydroxyethylstärke (HES)
Hund: ev. Histaminfreisetzung
•
Besteht aus Amylopektin mit angehängten Hydroxyethylresten (verlangsamen Abbau durch Serumamylasen)
•
Vorteil: nur halb so häufige anaphylaktische Reaktionen verglichen mit Dextranen
•
Nachteil: keine antithrombotische Wirkung
•
Restliche Eigenschaften sind mit Dextranen vergleichbar
Pharmakologie II
55
5.6.1.3 Elektrolytlösungen (kristalloide Lösungen) Therapeutische Ziele
Faustregel
•
Korrektur der Hypovolämie → Normotonie
•
Renale Funktion erhalten
•
Periphere Mikrozirkulation verbessern
•
Korrektur der Azidose
Falls Blutverlust x ml beträgt, dann ... Ringer-Laktat
4x
Blut
0.5 x
Bei schwerer Azidose: 7.5% Natriumbikarbonat, ev. Tris-Lösungen
Kristalloide Lösungen sind in den meisten Fällen genau so effektiv wie kolloidale Lösungen!!
Pharmakologie II
Tabelle 6: Tageshöchstmengen und maximale Infusionsgeschwindigkeiten einiger Glukoselösungen
NB:
5% Glukoselösung ... •
Ist v.a. osmotisch und weniger energetisch wirksam
•
Eine energetische Versorgung eines Kalbes benötigte 120 l/Tag!!!!
•
40% Glukose Lösung: hypertonisch!!, verursacht Glukosurie
56
Pharmakologie II
57
5.6.1.4 Hypertone Lösungen 1980
2000
experimenteller Blutverlust von 40% bei Hunden •
Reperfusion mittels 7% NaCl Lösungen (2400 mOsm!), 4 ml/kg
•
Resultat: 100% Überleben, dramatische Verbesserung des Herzminutenvolumens, Normotonie erreicht, Blutgase und pH normalisiert
hypertone Lösungen (7.5% NaCl) alleine, oder in Kombination mit Dextran •
Indikationen: hypovolämischer/hämorrhagischer Schock, septischer Schock
•
Dosierung: Hd: 7% NaCl/6% Dextran 70, 3-5 ml/kg, langsam infundieren
Fakten über hypertone Lösungen •
250 ml 7.5% NaCl wirken wie 2 - 3 Liter isotonischer Lösungen
•
Eine Infusion mit einer 7.5% NaCl Lösung kann die Plasmaosmolarität bis 390 mOsm erhöhen!
•
Eine Infusion mit 7.5% NaCl bewirkt eine drastische Erhöhung des Natriums im Blut (bis 160 mEq/l, n: 140 – 155)
•
Eine Infusion mit hypertonen Lösungen beeinflusst die Expression verschiedener Adhäsionsmoleküle (Selektine, Integrine) → Verminderung der Neutrophilenadhäsion → Reduzierte Organschäden
Kontraindikationen
•
Hypernatriämie (s. oben)
•
Hyperosmolarität (s. oben und vgl. Fig. 5, links)
•
Schwere Dehydratation
•
Ketazidose (Coma diabeticum)
Pharmakologie II
58
Figur 5: Links: Effekt von hypertonen Lösungen auf Serumosmolarität; Rechts: Expression von L-Selektin auf Neutrophilen ist abhängig von Osmolarität des Milieus
Ref:
Rizoli, S., Kapus, A., Fan, J., Li, Y.H., Marshall, J.C., Rotstein, O.D., Immunomodulatory effects of hypertonic ressucitation on the development of lung inflammation following hemorrhagic shock, J. Immunol., 161: 6288-6296, 1998
Pharmakologie II
5.6.2
59
Vasoaktive Substanzen
Richtlinien zum Gebrauch von Katecholaminen: •
Hohe Dosen von Katecholaminen sind zur Erhöhung der Sauerstoffversorgung, sowie zur Verbesserung der Herzleistung nicht empfehlenswert
•
Adrenalin darf wegen starker vasokonstriktorischer Wirkung im GIT nicht eingesetzt werden. Nur im anaphylaktischen Schock ist Adrenalin das Mittel der Wahl, und erst nach Volumenersatz! Wirkungen: • Inotrop auf Herz • Broncholytisch • Stimulation der β2-Rezeptoren → Hemmung der Histaminfreisetzung durch Mastzellen
•
Noradrenaln ist Katecholamin der ersten Wahl zur Schocktherapie.
•
Dobutamin darf, erst nach Normalisierung des Blutvolumens, zur Verbesserung der Herzleistung eingesetzt werden.
Isoproterenol
β-adrenerge Wirkung → positiv inotrop, Vasodilatation
Inhibitoren der Phosphodiesterase
z.B. Milrinone, Amrinone,… (cf. Kapitel „Herz“) Vorteile: •
Positiv inotrop, Vasodilatation
•
Erhöhung der Herzleistung
•
Verminderung des pulmonalen sowie systemischen Gefässwiderstands
Nachteile: •
Induktion einer Thrombozytopenie
•
Relativ lange Halbwertzeit (20 bis 45 min)
Indikation: Sollten zur Therapie eines gravierenden Herzfehlers (v.a. wenn Katecholamine keine Wirkung zeigen) reserviert werden! CAVE: Einsatz erfordert sorgfältiges Monitoring wegen des markanten Einflusses dieser Substanzen auf dem Vasotonus!
Pharmakologie II
5.6.3 •
60
Sauerstoff
Initial 40 - 100% O2
CAVE: Bei gestörter Mikrozirkulation wird O2-Versorgung nicht wesentlich verbessert! Beseitigung der hämodynamischen Störungen ist wirksamer zur Verbesserung der O2-Versorgung!
5.6.4
Herzwirksame Substanzen
s. Kapitel „Herz“
Digoxin
Glukagon
•
Rasche Wirkung durch i.v. Applikation
•
Indikation: kardiogener Schock
•
Vorteile
•
•
•
Positiv inotrope und positiv chronotrope Wirkungen
•
Verminderung der Mucosa-Schäden im Darmbereich
•
Keine Arrhythmien
•
Wirkt auch wenn β-Rezeptoren blockiert sind
Indikationen •
Hämorrhagischer Schock
•
(Toxisch-induzierter) Kardiogener Schock, insb. infolge Überdosierung von β-Blocker oder Ca-Kanal-Blocker (z.B. Verapamil)
Dosierung •
50 µg/kg, iv, Hd
•
Msch: 1-10 mg/h als Dauerinfusion, bis über 100 mg total ev. nötig
Pharmakologie II
61
Figur 6: Die Wirkung des Glukagons über Adenylatzyklase und cAMP in einer Herzmuskelzelle. Aktivierung der Adenylatzyklase bildet den Link zwischen β-Rezeptor und Glukagon-Rezeptor. Modifiziert von: Joye, F., Orrillard, M., Marion, F., Michoux, I., Parisot, R., Intoxication sévère par olanzapine ® (Zyprexa ). Effet bénéfique du glucagon, Ann. Fr. Anesth. Réanim., 18: 686-690, 1999
5.6.5
Glukokortikoide Vorteile der Kortikosteroide im Schock. •
Hemmung der Phospholipase A2 → Hemmung der Plättchenaggregation → Verbesserung der Mikrozirkulation → Hemmung der Freisetzung vasoaktiver Substanzen
•
Palliative Wirkung
•
Erhöhte Ansprechbarkeit adrenerger Rezeptoren
Indikationen
Septischer, kardiogener und anaphylaktischer Schock
Dosierung
Folgende Angaben stammen aus der Humanmedizin
Pharmakologie II
•
62
Behandlung mit höheren Dosen führt meistens zum Verschwinden der positiven Effekten nach Ende der Therapie, deshalb…
Die positive Wirkung von Kortikosteoriden im septischen Schock manifestiert sich nach neusten Erkenntnissen (2001) nur im niedrigen Dosisbereich
Pharmakologie II
5.6.6
63
Antibiotika
Indikationen
Sepsis, canine streptococcal toxic shock syndrome (nekrotisierende Fasciitis, ähnlich S. aureus bei Msch), Trauma → Bakterizide Antibiotika
CAVE
5.6.7
Vermeide Aminoglykoside (Nephro-, Ototoxizität, Mikrozirkulation)
NSAIA’s
z.B. Ibuprofen: 12.5 mg/kg (Hd) •
Hemmung der Synthese von Thromboxan A2, antithrombotisch
•
Erhöhung des art. Blutdruckes, Verbesserung der Nierendurchblutung
•
Verminderung der Sauerstoffradikalproduktion, Verminderung der Azidose
•
Verbesserung der mesenterischen Perfusion
Kettelhut et al.: eine einzige Injektion von Ibuprofen schützt Ratten gegen TNF-induzierten Schock
Figur 7: Die kumulierte Letalität von Ratten die entweder mit TNF alleine (4µg/g) oder TNF und 20 mg/kg Ibuprofen behandelt wurden Ref: Kettelhut, I.C., Fiers, W., Goldberg, A.L., The toxic effects of tumor necrosis factor in vivo and their prevention by cyclooxygenase inhibitors, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 84: 4273-4277, 1987
Pharmakologie II
64
5.7 Neue therapeutische Strategien 5.7.1
Antikörper gegen IL-8
Überlegung •
Der Organschaden ist grösser nach Reperfusion als während der eigentlichen Schockphase
•
Neutrophile Granulozyten sind massgeblich an der Schadenentstehung beteiligt
•
IL-8 ist das wichtigste chemoattraktive Zytokin für neutrophile Granulozyten Ziel: Hemmung der IL-8 Aktivität
Figur 8: Mikroskopische Untersuchungen der Effekte von Anti-IL-8 Antikörper im Lungengewebe von Kanninchen. Links: Anti-IL-8, rechts: Kontrollantikörper. Vergrösserung: 92x
Figur 9: Die Effekte der Anti-IL-8 Antikörper auf der Zellenzusammensetzung in Bronchioalveolarlavage. Anti-IL-8 bewirkt eine drastische Herunterregulierung der Neutrophilenzahlen.
Ref.: Sekido, N., Mukaida, N., Harada, A., Nakanishi, I., Watanabe, Y., Matsushima, K., Prevention of lung reperfusion injury in rabbits by a monoclonal antibody against interleukin-8, Nature, 365: 654-657, 1993
Pharmakologie II
5.7.2
65
Antikörper gegen Selektine
→ Monoklonaler Antikörper gegen E-Selektin im Verlauf von septischem Schock
Resultate:
•
Multiorganversagen aufgehoben in 8 von 9 Patienten
•
Verminderung der Schocksymptome
•
Alle Patienten mit Antikörper gegen Mäuseantikörper am Ende der Behandlung
Ref.: Friedman, G., Jankowski, S., Shahla, M., Goldman, M., Rose, R.M., Kahn, R.J., Vincent, J.L. Administration of an antibody to E-Selectin in patients wit septic shock, Crit. Care Med., 24: 229-233, 1996
5.7.3
Neutralisierung der „macrophage migration inhibitory factor (MIF)“
Überlegung •
MIF von Hypophysenzellen, Monozyten und Makrophagen im Verlauf einer Infektion freigesetzt
•
MIF verursacht Produktion von Entzündungsmediatoren
•
MIF ist ein Gegenspieler der Glukokortikoide
und... •
Ausschalten des MIF-Gens ini Mäusen verursacht Resistenz gegen Endotoxämie oder toxischen Schock nach S.aureus Infektion
Figur 10: In einer Studie mit Mäuse zeigte der anti-MIF Antikörper eine Schutzwirkung gegen E. coli-Peritonitis. Die Mäuse zeigten eine signifikant höhere Überlebensrate mit Anti-MIF Behandlung.
Ref.: Calandra, T., Echtenacher, B., Le Roy, D., Pugin, J., Metz, C.N., Hültner, L., Heumann, D., Männel, D., Bucala, R., Glauser, M.P., Protection from septic shock by neutralization of macrophage migration inhibitory factor, Nat. Med., 6: 164-170, 2000
Pharmakologie II
5.7.4
66
Perfluorocarbons
Mögliche Anwendungen: •
Blutersatz (Oxygent®) in elektiven Operationen
•
„Partiell Flüssige Ventilation“ (PLV): Sauerstoff gelöst in Flüssigkeit in die Lunge transportiert (LiquiVent®)
Beide Medikamente durch Fa. Alliance Pharmaceurical Corp (San Diego, CA, USA) vermarktet Basieren auf Perfluorooctylbromid (Perflubron, C8F17Br)
Figur 11: Die Linearstruktur des Perflubrons
Figur 12: Die 3D-Struktur des Perflubrons (Spiralig aufgerolltes Molekül). Brom- und Fluor-Atome sind angezeigt
Pharmakologie II
67
Chemische Eigenschaften eines Perfluorocarbons •
Hoch hydrophob (Octanol / Wasser ≈ 7 / 1)
•
∼ doppelt so viskös wie Wasser (Dichte: 1.8 g/ml)
•
Ideales Milieu zum Sauerstofftransport 53 ml O2 per 100 ml Perflubron (20 x mehr als in NaCl)
•
Surfactant-ähnliche Eigenschaften Verminderung der Oberflächenspannung in den Alveolen
•
Positiver Verteilungskoeffizient auf einer Oberfläche Anwendungsmöglichkeit: Carrier-Substanz für Medikamente
•
Nicht metabolisiert, durch Ausdünstung eliminiert
Oxygent®/Liquivent® •
60% Gewicht/Volumen Emulsion mit Phospholipid als Surfactant
Figur 13: Ein Molekül ® ® Oxygent /Liquivent besteht aus einem Perfluorocarbon-Kern zum Sauerstofftransport und einer Schicht Phospholipid (surfactant) zur Verbesserung der Wasserlöslichkeit
Indikationen
•
Oxygent®: Temporärer Blutersatz, Ersatz zur Transfusion
•
Neu, Liquivent®: sog. „partial liquid ventilation“ (PLV) nach akutem Lungentrauma
•
Partial liquid ventilation (PLV): •
Lunge mit einem Volumen PFC gefüllt, Patient mechanisch mit Luft ventiliert
•
Alveolen bleiben durch PFC-Füllung offen → Vermeidung von Atelektasen
Pharmakologie II
68
A
Figur 14: Schematische Darstellung der PLV. A: Luft, B: Perfluorocarbon
Indikationen für PLV: •
Schock (insb. Folgeschäden des septischen Schocks),
•
Aspiration,
•
Verbrennungen, Pneumonie,
•
versch. Traumata
Vorteile der PLV mit Perfluorocarbon Entzündungshemmende Wirkung Verminderung der Sauerstoffradikalfreisetzung Verminderte Neutrophilenadhäsion → Reduzierte Transmigration → Reduzierter Schaden Reduktion der TNF-α-Freisetzung
Pharmakologie II
69
Figur 15: Histologische Bilder des Lungengewebes von Kanninchen (A: 100x, B: 500x) 4.5 Std nach intravenöser Injektion von LPS. Links: konventionelle Ventilation, Rechts: PLV
Figur 16: Anzahl Neutrophilen pro mikroskopischen Gesichtsfeld (hpf) in Lungen von mit LPS intravenös injizierten Kanninchen. CMV: konventionelle Ventilation, PLV: partial liquid ventilation. Ref (Fig. 15 und 16): Rotta, A.T., Steinhorn, D.M., Partial liquid ventilation reduces pulmonary neutrophil accumulation in an experimental model of systemic endotoxemia and acute lung injury, Crit. Care Med., 26: 1707-1715, 1998 ®
Oxygent : http://www.allp.com/Oxygent/OX.HTM ®
Liquivent : http://www.allp.com/LiquiVent/lv.htm
Pharmakologie II
5.7.5
70
Inhibitoren der Poly(ADP-ribose) polymerase (PARP)
Das Enzym Poly (ADP-Ribose) Polymerase •
Hohe Expression im Kern jeder eukaryontischen Zelle
•
Bindet an DNA-Schäden, bevorzugt Einzelstrangbrüche
•
Produziert Nukleinsäure-ähnliche Polymeren nach Bindung
•
Braucht NAD+ als Ausgangssubstanz für die Polymersynthese
•
Über 95% der Polymeren werden an das Enzym selber gebunden
•
Die durchschnittliche Halbwertszeit der Polymeren ist ca. 2 Minuten
Hinweis auf einer Rolle von PARP in septischem Schock •
PARP knockout Mäuse sind gegen extrem hohe Dosen von LPS geschützt: 90% der Tiere überlebten eine intraperitoneale Injektion von 40 mg/kg LPS
Figur 17: Die Anzahl der überlebenden Tiere nach einer einmaligen intraperitonealen Injektion von 40 mg/kg LPS. PARP-1 +/+: Wildtiere, PARP-1 -/-: knockout Mäuse
Pharmakologie II
71
Pharmakologie II
72
Figur 19: Einige der verwendeten PARP-Inhibitoren Ref. (Fig. 17 und 18): Oliver, F.J., Ménissier-de Murcia, J., Nacci, C., Decker, P., Andriantsitohaina, R., Muller, S., de la Rubia, G., Stoclet, J.-C., de Murcia, G., Resistance to endotoxic shock as a consequence of defective NFκB activation in poly(ADP-ribose) polymerase-1 deficient mice, EMBO J., 18: 4446-4454, 1999
Pharmakologie II
73
ZNS Psychopharmaka
Pharmakologie II
74
6 Psychopharmaka im engeren Sinne.... •
Neuroleptika ("Major Tranquilizers")
antipsychotisch*, sedativ, anxiolytisch, kein Schlaf •
Phenothiazine
•
Butyrophenone
*) beim Tier: vegetative Folgen: Defäkation, Tachykardie, Mydriasis, Piloerektion etc.
•
•
•
Ataraktika ("Minor Tranquilizers")
nicht antipsychotisch, sedativ, anxiolytisch, kein Schlaf
Alpha-2-
sedativ, analgetisch, muskelrelaxierend
Agonisten
•
Xylazin
•
Medetomidin (mit Antagonist Atipamezol)
•
Detomidin (mit Antagonist Atipamezol)
Clomipramin (Serotoninwiederaufnahmehemmer)
•
Benzodiazepine (mit zugehörigen Antagonisten)
gegen obsessives, stereotypes Verhalten
im weiteren Sinne... •
Sedativa ⇒ Hypnotika ⇒ Narkotika Barbiturate Propofol Metomidat
•
Antiepileptika
Barbiturate Phenytoin
•
Zentrale Analeptika
Pentetrazol Doxapram Lobelin Amphetamin
•
Zentrale Muskelrelaxantien
Guaifenesin
Pharmakologie II
75
6.1 Neuroleptika Neurolepsie: "psychophysiologische Umstimmung" •
Zähmung
•
Anxiolyse
•
Emotionen/Aggressionen ↓
•
Spontanaktivität ↓
•
Ausdrucksmotorik ↓
•
Antriebsminderung
•
Verharren: Katalepsie, "Flexibilitas cerea"
aber: Denkfähigkeit i.o., Ansprechbarkeit i.o. und Stell- und Haltereflexe i.o. 6.1.1
Die Wirkstoffe
•
Phenothiazine: Chlorpromazin, Acepromazin
•
Butyrophenone: Azaperon
6.1.2
Wirkmechanismen
Interferenz mit aromatischen Aminen (Dopamin, Adrenalin, Serotonin, auch Histamin) Rezeptorblockade/verminderte Aufnahme von Dopamin in die Vesikel 6.1.3
Wirkungseintritt erkennbar an....
•
Ptosis (Senkung der oberen Augenlider)
•
Nickhautvorfall
•
Penisvorfall
•
Trockenheit der Nase/Flotzmaul
•
Verminderte Abwehrreaktionen (Innenseite des Ohres)
•
Ringelschwanz bei Schweinen wird gerade, schlaff.
6.1.4
Indikationen
allein
kombiniert
•
Zähmung
•
Beruhigung
•
Stress (Transport)
•
Reisekrankheit, Autokrankheit (antiemetisch)
•
Ferkelfressen
•
Vorbereitung zur klin. Untersuchung
•
chron. Juckreiz
•
Narkosevorbereitung
•
Neuroleptanalgesie, in Kombination mit Opioidanalgetika
Pharmakologie II
NB: Neuroleptika sind keine Analgetika, Hypnotika oder Narkotika!
76
Pharmakologie II
6.1.5
77
Nebenwirkungen
zentrale
periphere
•
Poikilothermie
•
Störungen der Kreislaufregulation (Puls ↑, Blutdruck ↓)
•
verstärkt Morphinwirkung (erwünscht bei Neuroleptanalgesie)
•
verstärkt Wirkung von Sedativa, Neurotoxinen sowie Alkohol (Msch.)
•
antiemetisch (cave: Vergiftung!)
•
antihistaminerg
•
antiserotonerg (Vasokonstriktion)
•
antiadrenerg (Vasodilatation, peripher)
•
antidopaminerg (Tremor, Dyskinesie, Rigidität der Mm.)
NB: Neuroleptika nicht bei Vergiftungen, weil ... •
Kreislauf weiter destabilisiert
•
Emesis verhindert
•
Wirkung von Neurotoxinen verstärkt wird.
6.2 Ataraktika ("Minor Tranquilizers") 6.2.1
Wirkungen
Die Wirkungen sind abhängig von Spezies, Alter und Krankheitszustand. •
sedativ
•
anxiolytisch
•
zentral muskelrelaxierend
•
krampflösend (Vergiftungen)
•
nicht antipsychotisch
•
nicht hypnotisch
6.2.2
Wirkstoffe
•
Benzodiazepine
•
Diazepam (Valium)
•
Climazolam
•
Benzodiazepinantagonist: Sarmazenil (wirkt innert 1-2 min!)
Pharmakologie II
6.2.3 •
78
Wirkmechanismen
verstärken die GABAerge (inhibitorische Wirkung) im limbischen System
GABAA Rezeptor-Komplex: Cl- Kanal Picrotoxinin Bindungsstelle
Benzodiazepin Bindungsstelle
α β
Ethanol Bindungsstelle
γ α
β GABA Bindungsstelle
Barbiturat Bindungsstelle
Nervenzellmembran
6.2.4
Indikationen für Benzodiazepine
•
Tetanus
•
Krampfzustände bei Vergiftungen
•
Epilepsie (Status epilepticus)
•
Behebung von Luxationen
•
Rheumatische Schmerzen
•
Kombinationsnarkose (Pfd, Hd, Ktz)
•
Krankheitsbedingte Inappetenz (bei allen Spezies appetitsteigernd)
6.2.5
Nebenwirkungen
•
Erregungszustände bei Ktz
•
Paradoxe Wirkung bei Erregungszuständen anderer Spezies
•
nach hohen i.v. Dosen ev. Atemdepression
Pharmakologie II
79
6.3 Alpha-2-Agonisten (Wirkung durch Antagonisten revertiert) Xylazin 6.3.1
Wirkungen (je nach Spezies)
•
Rd:
sedativ, muskelrelaxierend, analgetisch
•
Hd:
sedativ, muskelrelaxierend
•
Pfd: sedativ
•
Ktz: emetisch (innert 5 min)
•
alle: sekretionshemmend (Narkoseprämedikation)
6.3.2
Wirkmechanismus
•
α2-adrenerger Agonist
•
Polysynapsenhemmstoff im ZNS •
Zustand zw. Schlaf und Narkose
•
zentrale Muskelrelaxation, Analgesie
•
lokalanästhetisch
•
antiadrenerg, anticholinerg ("vegetative Dämpfung")
NB: chron. Schmerz reduziert analgetische Potenz von Xylazin; Minderwirkung hält über 3 Wochen nach Beseitigung der chronischen Schmerzen an.
6.3.3
Nebenwirkungen
•
leichte Atemdämpfung
•
Herzfrequenz ↓
•
Blutdruck, Temp. eher ↓
•
Emesis (Empfindlichkeit: Schwein < Hund < Katze*)
•
bei Schaf: paradoxe Stimulation: Speicheln
* Xylazin bei Katze als Emetikum (vgl. Kapitel “Magen-Darm-Trakt”)
Pharmakologie II
6.3.4
80
Anwendungsbeispiele
RIND i.m. Dosis
Analgesie
Mm.relax.
Sedation
0.05 mg/kg
20 min (+)
20 min
50 min*)
0.10 mg/kg
30 min (++)
30 min
90 min**)
0.20 mg/kg
40 min (++)
50 min
180 min***)
*)
Leitungsanästhesie, Klauenverband, rektale Untersuchung
**)
Klauenbehandlung, Strichkanal, oberflächliche Wundnähte
***)
Zitzenamputation, Hornamputation, Kaiserschnitt (liegend), zusätzlich Leitungsanästhesie!
PFERD •
0.5 - 1 mg/kg i.v., 0.5 mg/kg i.m.
•
für schmerzhafte Eingriffe: Kombination mit Acepromazin, Ketamin, Inhalationsnarkotika
•
Injektionsanästhesie "Zürich": Xylazin-Ketamin-Climazolam (Sarmazenil als Antagonist, bis zu 60 - 80 min Anästhesiedauer)
HUND •
1 mg/kg i.v., 2 mg/kg i.m.
•
v.a. Sedation, leichte Analgesie im Kopf/Nackenbereich (nicht an Extremitäten)
•
als Narkoseprämedikation (Intubation etc.)
•
für schmerzhafte Eingriffe: Kombination mit Ketamin (siehe unten)
•
cave: Erbrechen als Nebenwirkung
SCHWEIN Xylazin unbrauchbar, benötigt toxische (20 - 30 mg/kg) Dosen
ZOOTIERE Spezies
Sedation (mg/kg)
Immobilisation (mg/kg)
Gazelle
1.0
2-4
Bison
0.1 (!)
0.6 (!)
Löwe
?
8.0
Zebra
3 - 5.0
?
Giraffe
Cave: Blutdruck!
Pharmakologie II
6.3.5
81
Andere Alpha-2 Agonisten
Medetomidin, Detomidin (α-2-adrenerge Agonisten wie Xylazin) •
Medetomidin: Hd, Ktz, Detomidin: Rd, Pfd
•
viel potenter als Xylazin (Dosis bis 100x kleiner!)
•
sedativ, analgetisch, in hohen Dosen: muskelrelaxierend
•
analgetische Wirkung: speziesabhängig, besser wenn Tier ruhig gestellt
•
Nebenwirkungen: wie bei Xylazin, aber länger anhaltend
•
Wirkung reversierbar durch α-2-Antagonisten: Atipamezol (Antisedan)
6.4 Clomipramin – „Serotonin reuptake inhibitor“ •
ClomicalmR
•
aus der Humanmedizin eingeführt (tricyclische Antidepressiva)
•
hemmt die Wiederaufnahme von Serotonin in die synaptischhen Vesikel
•
serotoninerge Neurone in den Raphé-Kernen (Kleinhirn, Vorderhirn), beinflussen Stimmung und Vigilanz
•
Indikation: obsessive, kompulsive Verhaltensstörungen, rekurrente Gedanken, Stereotypien (Msch)
•
Beim Hund: „separation anxiety“, stereotypisches Schwanzjagen, Selbstzerstümmelung
•
Clomipraminanwendung immer in Kombination mit Verhaltenstraining (inkl. Hundebesitzer !)
6.5 Sedativa → Hypnotika → Narkotika → (Euthanasie) Barbiturate: Wirkung je nach Dosis! Beispiel Katze:
Pentobarbital
•
3 mg/kg i.v.:
→ Sedation
•
> 3 < 20 mg/kg i.v.: → Hypnose
•
ab 25 mg/kg i.v.:
6.5.1
→ Anästhesie
Wirkmechanismus
Binden an Barbituratrezeptor, welcher mit GABA-Rezeptor assoziiert ist. Verstärken GABA-Bindung am Rezeptor und verlängern damit Oeffnung des Cl-Kanals (ähnlich Benzodiazepine, aber andere Bindungsstelle und Kanalwirkung etwas anders)
Pharmakologie II
Wirkort
82
Formatio reticularis ("Wachsystem") (≠ Benzodiazepine, welche im limbischen System wirken)
Pharmakologie II
6.5.2
83
Eigenschaften
•
Langwirkende "klassische" Barbiturate: Barbital, Phenobarbital als Antiepileptika (s. dort), für Narkose ungeeignet.
•
Kurzwirkende Barbiturate: Hexobarbital, Amobarbital (als Anästhetika)
•
Ultrakurzwirkende B.: Thiobarbiturate: Thiopental zur Anästhesieeinleitung Anwendung strikt i.v. (paravenöse Schäden); Bewusstseinsausschaltung während der Injektion. Intubationsbereit nach 1 min, Wirkdauer ca. 15 min.
GABAA Rezeptor-Komplex:
Cl- Kanal Picrotoxinin Bindungsstelle
Benzodiazepin Bindungsstelle
α β
Ethanol Bindungsstelle
γ α
β GABA Bindungsstelle
Barbiturat Bindungsstelle
Nervenzellmembran
Pharmakologie II
84
Kurz- und ultrakurzwirkende Barbiturate
Vorteile:
antikonvulsiv senken Sauerstoffverbrauch im ZNS wirken rasch (keine Wartezeit)
Nachteile:
nur i.v. injizierbar Atemdepression (initiale Apnoe) Blutdruckabfall arrhythmogen z.T. unzureichende Analgesie unruhige Aufwachphase ev. Kumulationseffekt
N.B.
Bezüglich narkotischer Wirkung von Barbituraten: vgl. Uebersicht “Narkosestadien” im Kapitel “Inhalationsnarkotika”.
6.5.2.1 Propofol •
chemisch ≠ Barbiturate
•
sehr schnell und kurz wirksam: wirkt 4 - 5 min
•
Erholungszeit: nur 20 - 40 min
•
keine Gewebsreizung bei paravenöser Injektion
Pharmakokinetik
sehr rasch biotransformiert: keine Kumulation (Nachinjektion möglich!) sehr lipophil (VD bei Hd 41 l/kg!) Applikation: i.v.
Nebenwirkungen
Blutdruckabfall leichte Tachykardie Apnoe (bei zu rascher Injektion)
Kontraindikationen
Herz-, Leber-, Nieren-, Atemfunktionsstörungen
Interaktionen
nach Prämedikation mit Benzodiazepinen oder Neuroleptika: → Wirkungsverstärkung, Dosisreduktion bis zu 40%
Pharmakologie II
85
6.5.2.2 Metomidat (Hypnodil - nicht mehr im Handel) •
für Schweine (und Vögel)
•
Wirkmechanismus ähnlich wie Barbiturate
•
tiefe, relative kurze Hypnose (Schweine 20 - 60 min, Vögel 70 - 170 min)
•
wenig analgetisch, kombiniert mit Neuroleptikum (Azaperon, Stresnil)
•
aber operationsreife Anästhesie (Schweine)
•
Applikation: i.v. bei Schwein, i.m. bei Vögeln
Nebenwirkungen
Tremor Kreislauf/Atemdepression starke Venenreizung lange Absetzfrist: 5 Tage
6.5.2.3 Ketamin ≠ andere Injektionsnarkotika: "Dissoziative Anästhesie" Wirkmechanismus
NB:
Bindung an NMDA-Rezeptor → blockiert assoziierten Na+, K+, Mg++-Ionenkanal
N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptor: Agonist: Glutamat, d.h. der erregende Neurotransmittor!)
Wirkeigenschaften
starke „Analgesie“ oberflächlicher Schlaf Katalepsie
Cave:
Vorteile
Katalepsie → verhindert Schmerzreaktion, unbedingt Dosis einhalten - Applikation: i.m., i.v. (bei Hund und Pferd immer mit Sedativum) - nach i.m.: Wirkung nach 3 - 10 min Wirkdauer: 15 - 45 min unterstützt Herz-/Kreislauffunktion: inotrop! antiarrhymthmisch Larynx-/Pharynxreflexe erhalten gute somatische Analgesie leicht kombinierbar
Pharmakologie II
Nachteile
86
viszerale Analgesie ungenügend keine Muskelrelaxation erhöhte Sekretion im Respirationstrakt leichte Atemdepression Lid-/Korneareflexe erhalten: Augen mit Salbe schützen Hyperakusis (durch Sedativum verhindert) bei Ueberdosierung: zentrale Erregung/Krämpfe bei Pferd und Hund initiale Erregung/Krämpfe auch bei Normaldosis, deshalb Prämedikation mit Xylazin oder Benzodiazepin Herz: positiv inotrop/chronotrop
Kontraindikationen
Nierenpatienten Schädeltrauma Tachykardie
Pharmakologie II
87
6.6 Antiepileptika Epilepsie Gekennzeichnet durch anfallsweises Auftreten von Bewusstseinsstörungen und abnormer motorischer Aktivität (Stereotypien, Zuckungen, tonisch-klonische Krämpfe). Pathogenetisch Extreme Synchronisation von Neuronenaktivität: Schrittmacherfunktion. Ursachen beim Tier Entzündliche Herde, Tumoren, Vergiftungen: vor allem beim Hund, ev. Katze. Verlauf Fokaler (einseitiger) Anfall: Schrittmacher in Cortex Generalisierter Anfall: Schrittmacher in Formation reticularis; Ausfall vegetativer Zentren: "grand mal"; Anfälle ohne Pausen: Status epilepticus (Notfall: Erstickungsgefahr!).
ANTIEPILEPTIKA "Antikonvulsiva" (Uebersicht)
Antiepileptikum
Epilepsieform Generalisierte Anfälle Kleine generalisierte Anfälle (petit mal)
Phenobarbital
Geeignet für Fokale (partielle) Anfälle
Hund
Katze
+++
+++
ja
ja
Grosse generalisierte Anfälle (grand mal)
Primidon
-
+++
+++
ja
?
Phenytoin
-
+++
+++
nein
ja
Carbamazepin
-
+++
+++
nein
?
Ethosuximid
+++
-
-
nein
nein
Valproinsäure
+++
++
++
nein
?
Diazepam
++
+
+
ja*
ja
Clonazepam
++
+
+
ja*
?
Nitrazepam
++
+
+
?
?
* Wegen Toleranzentwicklung nur zur Statusbehandlung.
Pharmakologie II
6.6.1
88
Medikamente für Dauertherapie
Phenobarbital
Primidon
Primidon ist das "-deoxy“-Analog von Phenobarbital; wird im Organismus zu Phenobarbital und einem anderen schwach wirksamen Metaboliten umgewandelt. Wirkmechanismus: reduzieren Erregbarkeit der Neuronenmembranen; verstärken Wirkung des (hemmenden) Transmittor GABA. Pharmakokinetik
Eliminationshalbwertszeit von Phenobarbital: 25-90 h bei Hund, 3443 h bei Katze. Wegen Enzyminduktion verkürzt sich die Halbwertszeit bei Dauerbehandlung.
Indikationen
Generalisierte und fokale Anfälle.
Applikation
Oral: 5 - 6 mg/kg/Tag Phenobarbital, 3 x 12 - 16 mg/kg/Tag Primidon.
Wichtig
Besitzerinformation: in der ersten Woche noch Anfälle möglich; bei Initialdosis: sedative Wirkung unangenehm.
Phenytoin Bei Hund wegen zu kurzer Eliminationshalbwertszeit (2 - 6h) nicht für Dauerbehandlung geeignet. Bei Katze 24 - 108 h, 3 - 5 mg/kg/Tag, p.o. ab 10 mg/kg toxisch.
6.6.2
Medikamente zur Unterbrechung eines Status epilepticus
Benzodiazepine Indikation: rasche Unterbindung eines Status epilepticus. Beispiel: Diazepam, i.v. 0.5 - 1.0 mg/kg. Wirkung tritt sehr rasch ein, hält aber beim Hund nur kurz an (Wiederholung, nachher Einstellen mit Phenobarbital).
Pharmakologie II
89
6.7 Zentrale Analeptika Stammhirnanaleptika •
wirken v.a. auf das Atem- und Kreislaufzentrum erregend (Formatio reticularis)
•
in hohen Dosen: neuromuskuläre Krämpfe ("Stammhirnkonvulsiva")
Somatoanaleptika 6.7.1
Pentetrazol (Cardiazol)
•
bei Narkosezwischenfällen mit Atemdepression, bei Vergiftungen mit Narkotika/Hypnotika: bis zur Einleitung wirksamerer Massnahmen wie z.B. künstliche Beatmung, O2/CO2, forcierte Diurese, Urin-pH etc.
•
Applikation: i.v., Dosierung nach Wirkung (5 - 10 mg/kg)
•
Wirkdauer: kurz (Halbwertszeit Hund: 1.5 h)
6.7.2
Doxapram
•
schwache Wirkung auf Atemzentrum, wirkt v.a. auf Chemorezeptoren des Aortenbogens
•
bei postnarkotische Atemstörungen, Asphyxie des Neugeborenen
•
bei Hund und Katze: 1 - 2 mg/kg i.v.
6.7.3
Weitere Atemstimulantien
Lobelin
Wirkt auf Chemorezeptoren des Aortenbogens, wird zur diagnostischen Atemstimulation (Pferd) eingesetzt; ebenso bei Asphyxia neonatorum.
Nalorphin
Als Antagonist bei Morphin-induzierter Atemdepression
Psychoanaleptika
Coffein, Amphetamin (Todesfälle, Sucht)
6.7.4
Coffein
Bestandteil zahlreicher Kombinationspräparate (z.B. mit Ephedrin) [indirektes Sympathomimetikum und zentral erregend] und Digitalispräparaten (vide infra). Indikation
Herz- und Kreislaufschwäche bei Infektionskrankheiten
Applikation
5 - 10 mg/kg, 3 x die, i.v., s.c.
Wirkdauer
Hund kurz (Halbwertszeit ca. 3 h) Pferd länger (Halbwertszeit ca. 20 h)
Pharmakologie II
6.7.5
90
Amphetamin
•
abgesehen von zentraler Wirkung v.a. periphere Kreislaufwirkung (s. dort)
•
Suchtpotential (Betäubungsmittelgesetz)
•
zentrale Wirkung auf Cortex (Dopaminfreisetzung)
•
Appetitzügler! Atemstimulation schwach
•
peripher: Blutdruckanstieg
Applikation
0,1 - 0,3 mg/kg i.m.
Wirkdauer
über 5 h (Kreislaufwirkung)
D O P I N G!
6.8 Zentrale Muskelrelaxantien (Xylazin, Benzodiazepine u.a., s. dort) 6.8.1
Guaifenesin (Myolaxin)
•
Hemmung polysynaptischer Reflexbahnen im Stammhirn und Rückenmark
•
wirkt auch sedativ/hypnotisch, analgetisch
Indikationen
Prämedikation von Inhalationsnarkosen
Applikation
Pferd/Rind: 100 mg/kg, i.v. langsam
Wirkdauer
ca. 15 min
Nebenwirkungen
Hämolyse
Pharmakologie II
91
Inhalationsnarkotika
Pharmakologie II
92
7 Inhalationsnarkotika Substanzen Gase
Stickoxydul
Dämpfe
Äther, Halothan, Methoxyfluran, Enfluran
Pharmakologie II
93
7.1 Wirkmechanismen (s. Abb. auf vorgängiger Seite) kontrovers, jedenfalls scheinen spezifische Bindungen/chem. Reaktionen ausgeschlossen (Xenon, ein reaktionsträges Edelgas, induziert Narkose!) Lipidtheorie
•
physikalische Wirkung
•
Narkosewirkung ~ Lipidlöslichkeit (=Voraussetzung)
•
Wirkung bei 0.04-0.07 mol/L Lipidphase
•
Lipidphase = Synapsenmembranen
7.2 Pharmakokinetik der Inhalationsnarkose (s. Abb. folgende Seite) 7.2.1
Lipidlöslichkeit
Je höher Lipidlöslichkeit, desto geringer benötigte Konzentration im Inhalationsgemisch! Narkotikum
Oel/H2O
Flüchtigkeit
Blutlöslichkeit
(Siedepunkt) °C
(H2O)
Lachgas
3.2
- 89
0.44
Äther
13.1
+ 35
13.10
Halothan
303
+ 50
0.74
Methoxyfluran
400
+ 104
4.5
Abklingphase müsste bei hoher Lipidlöslichkeit länger dauern (Rückflutung aus Geweben!). Beispiel: Lachgas vs. Halothan. Zwei weitere Faktoren bestimmen aber das Ausmass des Rückflutungsphänomens: a)
Die Durchblutungsrate der lipophilen Kompartimente: Gehirn: 10 - 20 mal mehr als Muskulatur bzw. 50 mal mehr als Fettgewebe, Halothan reichert sich also zuerst im Gehirn und dann im Fettgewebe an.
b)
Die Narkosedauer: erst nach längerer Narkosedauer ist mit einem signifikanten Rückflutungseffekt zu rechnen.
7.2.2
Blutlöslichkeit
Abklingphase wird aber auch von Blutlöslichkeit bestimmt (Minuten für Lachgas, Stunden/Tage für Äther!)
Pharmakologie II
7.2.3
94
Flüchtigkeit
Je flüchtiger ein Narkosemittel, umso höher muss die Konzentration im Inhalationsgemisch sein: Beispiel: Lachgas: bei 80% N2O wird narkotische Konzentration nicht erreicht. Bei höheren %, Gefahr der Hypoxie! Zur Analgesie reichen niedrigere %, zur Narkose ist Beimischung von Halothan nötig.
Einleitung
Narkose
Narkose, VerteilungsGleichgewicht
Abklingphase
Lunge
Gehirn
Skelettmuskel
Fettgewebe
Lunge
Gehirn
Skelettmuskel
Fettgewebe
Lunge
Gehirn
Skelettmuskel
Fettgewebe
Lunge
Gehirn
Skelettmuskel
Fettgewebe
Pharmakologie II
95
Pharmakologie II
96
7.3 Einzelne Inhalationsnarkotika 7.3.1
Stickoxydul (N2O, Lachgas)
•
farbloses Gas, 1.5 mal schwerer als Luft
•
nicht reizend
•
nicht brennbar, nicht explosiv
•
stark analgetisch (50% im Atemgemisch, Zahnmedizin, Geburtshilfe)
•
keine Muskelrelaxation
•
erfordert für Narkose (Toleranzphase) ca. 80% Anteil in Atemluft (Problem: zu niedriger O2-Partialdruck)
Kombination mit anderen Narkotika: Halothan, Methoxyfluran: z.B.: 70% Lachgas und 1% Halothan, 29% O2 Vorteile
Nachteile
7.3.2
•
sehr geringe Blutlöslichkeit
•
schnelle Elimination
•
gute Steuerbarkeit
•
keine NW auf Blutdruck und Herzfrequenz
•
ev. Gewebshypoxie, Aufgasung im Darm (Pfd: nicht bei Ileus und Kolikern anwenden)
Äther (Diethyläther)
•
leicht flüchtig, brennbar, explosiv (Dämpfe schwerer als Luft)
•
Reizwirkung (Bronchialsekretion: Atropin )
•
hohe Blutlöslichkeit (Einleitung/Abflutung langsam)
Vorteile
Nachteile
•
sehr wenig toxisch
•
gute Muskelrelaxation (curareähnliche Wirkung an motorischen Endplatten, vide Muskelrelaxantien)
•
gute Analgesie
•
keine NW auf Blutdruck, Atmung, Pulsfrequenz
•
langsame Abflutung (Körperfett: 24 h)
•
Gastrointestinale Motilitätshemmung
•
stimuliert ADH (Anurie b. älteren Hunden)
•
postoperatives Erbrechen
•
Aufbewahrung lichtgeschützt
Pharmakologie II
7.3.3
97
Halothan
•
bei allen Spezies einsetzbar, wird aber nicht mehr häufig verwendet
•
nicht brennbar, nicht explosiv, nicht reizend, lichtempfindlich
•
süsslicher Geruch (Thymolzusatz)
•
nur 0.8 - 1.2% nötig in Atemluft (Äther: 3.5 - 4.5%)
•
Abflutphase kurz, gute Aufwachphase (10 - 20 min)
•
relativ schwache Muskelrelaxation/Analgesie
Nebenwirkungen
7.3.4
•
Atemdepression bei tiefer Narkose (künstl. Beatmung)
•
Hemmung des Vasomotorenzenrums im Hirnstamm und der Noradrenalinfreisetzung in Peripherie
•
Idiosynkrasie: Maligne Hyperthermie bei Schw, Windhunden, (Msch)
•
bei tiefen/langen Halothannarkosen: Leberschädigung
Methoxyfluran
•
v.a. bei Kleintieren
•
weder brennbar noch explosiv noch reizend
•
Lipidlöslichkeit etwa wie die von Halothan, aber wesentlich höhere Blutlöslichkeit: Einleitungs-/Abflutphase lang: bis zu 2 h Nachschlaf
•
sehr gute analgetische und muskelrelaxierende Wirkung
Nachteile
•
Bradykardie (mit Atropin-Prämedikation kontrollieren)
•
Blutdruckabfall (nicht so stark wie bei Halothan)
•
Herzsensibilisierung gegen NA/A
•
Nephrotoxizität (weniger als bei Msch. wo es durch Enfluran abgelöst wurde): Nephrotoxizität wird durch gleichzeitige Tetrazyklinanwendung verstärkt
Pharmakologie II
7.3.5
98
Enfluran
•
wesentlich weniger blutlöslich: Wirkungseintritt/Abflutung rascher!
•
weniger toxisch als Methoxyfluran
•
gute Muskelrelaxation/Analgesie
•
nicht arrhythmogen (keine NA/A-Sensibilisierung)
Nachteile
7.3.6
•
bei tiefer Narkose: Atemdepression
•
blutdrucksenkend
•
Bradykardie
Isofluran (am Tierspital verwendet)
•
noch günstigere physikalisch-chemische Eigenschaften als Enfluran
•
geringere Nebenwirkungen auf Herz-Kreislauf
•
geringere Nephro- und hepatotoxizität
•
von der Maus bis zum Pferd einsetzbar, inkl. Reptilien, Ziervögel und kleine Säugetiere
Pharmakologie II
99
Analgetika
Pharmakologie II
100
8 Analgetika Physiologie der Schmerzempfindung (Nociceptives System) Peripherie: Nociceptoren → Erregungsleitung in Rückenmark → Nocizeptive Reflexe → Aufsteigende Bahnen: Formatio reticularis → Beeinflussung von vegetativen Neuronen: Steigerung von Atmung, Herzfrequenz, Blutdruck, Schweissekretion → Thalamus → limbisches System → Gyrus postcentralis der Cortex.
Pharmakologie II
101
8.1 Opioidanalgetika (Morphintyp) Natürliche
Opium (getrockneter Milchsaft von Papaver somniferum). Opiumalkaloide: Morphin, Codein etc.
Halbsynthetische
Beispiel Hydromorphin
Synthetische
Fentanyl, Methadon (Polamivet, Polamidon), Pethidin, Dextromoramid (Palfium), Etorphin (Immobilon), Butorphanol, Buprenorphin.
Wirkmechanismus über spezifische Rezeptoren: Opiatrezeptoren
µ-Rezeptoren
Analgesie, Euphorie, Sucht, Atemdepression
κ-Rezeptoren
Analgesie, Miosis, Sedation (Endorphinbindung)
δ-Rezeptoren
v.a. limb. System (Endorphinbindung): Euphorie und Halluzinationen
im ZNS
hohe Opiatrezeptorendichte an Orten der Schmerzverarbeitung: Beispiel Thalamus, limbisches System, Hirnstamm.
Pharmakologie II
8.1.1
102
Morphin
Hemmt im Rückenmark via Opiatrezeptoren die polysynaptischen Reflexe des nociceptiven Systems (= Hemmung des "Protektiven Systems") durch Morphin und Verwandte beeinflusste Teilfunktion
auslösender Reiz
Reizantwort
psychisches Korrelat
Schmerz
Zell-Alteration
Fluchtreflex
Schmerzempfindung
und/oder -Schädigung
vegetative Reaktionen
Husten
Fremdkörper, Entzündung
Hustenreflex
Kitzelgefühl, "Hustenreiz"
Niesen
Fremdkörper, Entzündung
Niesreflex
Kitzelgefühl, "Niesreiz"
Lidschluss und Tränenfluss
Fremdkörper
Cornealreflex
Fremdkörpergefühl
Atmung
CO2-Ueberladung bzw. pH-Verschiebung
Tränensekretion Steigerung der Atemmotorik (Atemfrequenz
Atemnot, Erstickungsgefühl
und -tiefe) Kreislauf
Körpertemperatur
Ueberlastung des Herzens Blutdruckänderungen
Bezold-Jarischreflex, Carotissinusreflex
Herzklopfen, "Todesangst"
Kälte
Vasokonstriktion,
Frösteln
Wärmeproduktion durch Kältezittern Magentätigkeit
Blutzucker- bzw. Glykogenmangel
Saftfluss, Motilität
Hunger
schädlicher Mageninhalt
Erbrechen
Uebelkeit
(beachte Früheffekt von Morphin auf Brechzentrum) Darmtätigkeit
Harnblasentätigkeit
Füllung,
Peristaltikreflex,
pathologische Reize
Defäkationsreflex
Füllung,
Miktionsreflex
pathologische Reize
Stuhlgang
Harndrang
Pharmakologie II
103
8.1.1.1 Zentrale Wirkungen von Morphin Bindet an µ, κ, δ-Rezeptoren im ZNS, (ent)hemmender Einfluss auf Neuronen: Dämpfung und Erregung. Dämpfung
Erregung
Thalamus-thalamokortikale Areale (Lobus frontalis): Analgesie
Med. oblongata: Analgesie descendierende Bahnen: Hemmung von Fluchtreflexen
Limb. System:
Dysphorie → Euphorie
Stammhirn:
sedativ, hypnotisch, narkotisch
Brechzentrum: Emesis (Frühwirkung), Apomorphin als Emetikum bei Vergiftungen (s. Kapitel “Magen-DarmTrakt” sowie Vorlesung Toxikologie II)
vegetative Zentren der Medulla oblongata Atemzentrum:
Depression
Hustenzentrum:
antitussiv
Brechzentrum:
antiemetisch (Späteffekt)
Sympathikus:
Hemmung reflektorischer Aktivierbarkeit
Okkulomotoriuskern: Miosis
8.1.1.2 Periphere Wirkung von Morphin Steigerung des Tonus der glatten Muskulatur an... Magen:
Pyloruskonstriktion (verzögerte Magenentleerung)
Darm:
Segmentale Einschnürungen (Obstipation)
Ureteren:
Konstriktion
Harnblase:
Konstriktion Sphincter vesicae, Harnverhalten
Herz:
Bradykardie (Vagusstimulation)
Bei Hd/Ktz:
Speicheln, Bronchokonstriktion (Atropinprämedikation ist empfehlenswert)
Pharmakologie II
104
8.1.1.3 Therapeutische Anwendung von Morphin •
strenge Indikationsstellung (Betäubungsmittelgesetz!)
•
bei schweren, postoperativen Schmerzen
•
zur Narkoseprämedikation (Kombinationsnarkose)
•
parenteral i.m., s.c. (oral: höhere Dosen wegen First-Pass-Effekt)
•
bei Wdk nicht indiziert: Erregungserscheinungen!!
Wirkungsdauer
1 - 3 Stunden
Nebenwirkungen
Nausea, Erbrechen, Kot-, Harnabsatz, Salivation, Bronchospasmen, Bradykardie, Atemdepression, Miosis, ev. Erregung (siehe oben).
Ueberdosierung
Morphinantagonisten: Levallorphan und Naloxon, i.v., nach Wirkung (rasch) dosieren, Wirkdauer kurz, wiederholen.
8.1.2
Codein (Methylmorphin)
•
Gebrauchslösungen vom Betäubungsmittelgesetz ausgenommen (Indikation: Hustendämpfung)
•
ähnliches Wirkspektrum wie Morphin, antitussive Wirkung relativ stärker.
Indikation
Unproduktiver trockener Reizhusten
Nebenwirkungen
Sehr viel geringere Atemdämpfung als Morphin!
8.1.3
Vollsynthetische Morphinderivate
•
haben Morphin in der Praxis ersetzt
•
z.T. rezeptorselektive Wirkung
Indikation
•
Analgesie
Eigenschaften
•
starke viszerale Analgesie
•
leichte Sedation
•
minimal hemmend auf Herz/Atmung
•
antiemetisch, antitussiv
•
für Neuroleptanalgesie
Pharmakologie II
105
•
leichter Blutdruckabfall
•
leichte Bradykardie
•
leichte Erregung
•
wesentlich potenter als Morphin, reiner µ-Agonist
•
kürzere Wirkungsdauer
•
atemdepressiv (künstliche Beatmung)
•
zur Narkoseprämedikation, Neuroleptanalgesie, bzw. Immobilisierung
•
D O P I N G: zur motorischen Stimulation von Pferden
Levomethadon
•
Agonist auf µ-Rezeptoren
(Polamivet)
•
geringeres Suchtpotential als Morphin
•
stärker analgetisch als Morphin
Etorphin
•
Immobilisierung von Wildtieren
(Immobilon)
•
bis zu 10'000 x stärker als Morphin (gefährliche Handhabung, Antagonist bereithalten!)
Butorphanol (duales Wirkprinzip)
•
Agonist auf κ-Rezeptoren, Antagonist auf µ-Rezeptoren
Buprenorphin
•
wirkt als Agonist an µ-Rezeptoren, als Antagonist an κ-Rezeptoren
•
klinisch pharmakologisch ähnlich wie Butorphanol
Nebenwirkung
8.1.3.1 Beispiele Fentanyl
8.1.3.2 Suchtpotential von morphinartigen Analgetika: "Morphinismus" bei Morphin (und Diacetylmorphin = Heroin) ausgeprägt WHO Kriterien für Dependenz: psychische Dependenz
+++
physische Dependenz
+++
Toleranz (Rezeptoren)
+++
Pharmakologie II
106
Entzündungshemmer
Pharmakologie II
9
107
Entzündungshemmer
9.1
Pathophysiologische Grundlagen
9.1.1
Entzündung
Abwehrreaktion eines Gewebes auf schädigende Reize
9.1.2
Auslöser
Fremdkörper, Hitze, UV-Licht, Ionisierende Strahlen, chemische Reizstoffe, Viren, Bakterien, Pilze, Parasiten, Antigen-Antikörper- Reaktion
9.1.3
Ablauf
Pathophysiologisch: Die Bildung eines akuten Entzündungsherdes ist gekennzeichnet durch örtliche Veränderungen der Durchblutung mit Verlangsamung der Zirkulation und Austritt von Plasma, Granulozyten und später mononukleären Zellen (Lymphozyten, Monozyten). Diesen Zellen wird durch lösliche Mediatoren (biogene Amine, Kinine, Prostaglandine, Komplementfaktoren, Lymphokine, Cytokine) der Weg ins Gewebe gebahnt. Die kleinmolekularen Fragmente der Komplementfaktoren C3 und C5 bewirken eine Histaminfreisetzung aus Mastzellen und erhöhen dadurch die Gefässpermeabilität. Chemotaktisch wirkende Komplement-faktoren (C5a) oder Lymphokine locken die Zellen ins Gewebe, migrationshemmende Lymphokine (Makrophagen- [MIF] und Lymphozyten- [LIF] inhibitorische Faktoren) können die ausgewanderten Zellen im Entzündungsgebiet zurückhalten. Lokal präsentiert sich die Entzündung als calor, rubor, tumor, dolor und functio laesa. Systemisch werden Fieber, Leukozytose, erhöhte Blutsenkungsreaktion, Erhöhung von a1-Antitrypsin, a2-Globulin etc. beobachtet. Im Entzündungsgebiet zielen Regenerationsvorgänge auf die Elimination der Entzündungsursache und die Wiederinstandstellung des Gewebes, die beteiligten Mechanismen sind zur Zeit nur lückenhaft bekannt. Wichtig ist, dass diese sehr komplexen Regulationsmechanismen die Entzündungsreaktion zum Stillstand bringen. Aus akuten Entzündungen können sich aber auch chronische Entzündungen (Bsp. Arthritis rheumatica) entwickeln, bei denen andere Mediatorenmuster auftreten und die einen destruktiven Verlauf nehmen können. Dabei wird das "normale" Gewebe durch eingewanderte Zellen (Bsp. Chondro- und Osteoklasten) zerstört und allmählich durch funktions-unfähiges Narbengewebe ersetzt. Biochemisch: bei den Entzündungsmediatoren handelt es sich um sogenannte Autakoide ("Selbstheilende"), die chemisch sehr unterschiedlich sind: •
Biogene Amine: Serotonin, Histamin
•
Peptide: Bradykinin, Angiotensin, VIP (vasoactive intestinal peptide), Interleukine, Interferon etc.
•
Fettsäurederivate: Prostaglandine, Leukotriene
Pharmakologie II
108
Diese Mediatoren weisen sehr unterschiedliche, z.T. aber auch überlappende Wirkungen (Redundanz !) auf. Die nachfolgende Liste vermittelt einen Einblick in die Wirkspektren. Wichtig ist die Tatsache, dass die Autakoide in der Regel sehr rasch abgebaut werden und deshalb ihre Wirkung nur sehr kurz und lokal entfalten. Sie sind aber auch in der Lage, nachfolgende Schritte in der Entzündungskaskade auszulösen (Amplifikationsmechanismen!). Therapeutisch stehen die Fettsäurederivate im Vordergrund, da deren Bildung durch zahlreiche Substanzen beeinflusst werden kann.
9.2
Pharmakologische Grundlagen der Entzündungshemmung
9.2.1
Angriffspunkte
Enzündungshemmer (Antiphlogistika) und antipyretische Analgetika hemmen verschiedene Schritte der Prostaglandin-Synthese. Die Prostaglandine werden kontinuierlich in allen Organen gebildet, bei Aktivierung der Zellen durch Trauma und/oder Mediatoren (z.B. Interleukin-1) wird ihre Synthese jedoch dramatisch stimuliert. Prostaglandine entstehen durch Abspaltung eines C20-Fettsäurerestes aus Zellmembran-phospholipiden, eine Reaktion die durch das Enzym Phospholipase A2 katalysiert wird. Dabei entsteht zunächst Arachidonsäure, welche sehr rasch zu weiteren Metaboliten verarbeitet wird. Die Phospholipase A2 ist zugleich der Angriffspunkt einer wichtigen Klasse von Antiphlogistika, nämlich der Corticosteroide (Bsp. Dexamethason, Prednison, Betamethason, Flumethason). Corticosteroide wirken aber nicht direkt auf die Phospholipase A2, vielmehr induzieren sie die Bildung eines Hemmproteins (Lipocortin), welches dieses Enzym inhibiert. Dieser indirekte Mechanismus erklärt auch, wieso die antiphlogistische Wirkung dieser Wirkstoffe nicht innert Minuten sondern erst mit einiger Verzögerung eintritt. Die zweite wichtige Gruppe von Antiphlogistika wird summarisch als die NSAIAs bezeichnet (Nicht-Steroidale-Anti-Inflammatorische-Agenzien). Sie hemmen die Cyclooxygenase, den ersten enzymatischen Schritt im Metabolismus der Arachidonsäure zu den verschiedenen Prostaglandinen. Deshalb werden die NSAIAs oft auch unter dem Begriff der Cyclooxygenase-Hemmer zusammengefasst. Zu den NSAIAs gehören chemisch sehr unterschiedliche Substanzen. Prototyp dieser Gruppe ist die Acetylsalicylsäure, welche antiphlogistische, analgetische und anti-pyretische Wirkungen aufweist. Je nach Ausprägung dieser einzelnen Wirkkomponenten werden die NSAIAs in Antiphlogistika (Bsp. Indometacin) oder in vornehmlich zentral wirkende antipyretische Analgetika (Bsp. Metamizol) eingeteilt. Zahlreiche Wirkstoffe nehmen eine intermediäre Stellung ein, sodass diese Einteilung (obwohl in verschiedenen Formen in Lehrbüchern präsentiert) für die therapeutische Praxis nicht allzuviel taugt.
Pharmakologie II
9.2.2
109
Nebenwirkungen
Die Hemmung der Cyclooxygenase ist auch verantwortlich für die gastrointestinalen (ulzerogenen) Nebenwirkungen von NSAIAs, die auf die unterdrückte Synthese des gastrozytoprotektiven Prostaglandins PGE2 zurückgeführt werden. Neuere Untersuchungen haben ergeben, dass der Arachidonsäure-Metabolismus durch zwei Cyclooxygenasen initiiert wird, nämlich durch die COX1, welche als "housekeeping enzyme" für die ausreichende
Synthese
des
gastrozytoprotektiven
PGE2 sorgt, sowie die durch Entzündungsauslöser induzierbare COX2, welche zur Bildung der inflammatorischen Prostaglandin-Mediatoren führt. In den letzten Jahren konzentrierte sich die Forschung darauf, spezifische COX2-Hemmer zu finden, welche keine gastrointestinalen Nebenwirkungen aufweisen sollten. Auch in der Veterinärmedizin sind spezifische COX2Hemmer verfügbar: Firocoxib, Robenacoxib, Mavacoxib und Cimicoxib.
Wirkungen von Entzündungsmediatoren
Histamin
Gefässtonus
Gefässpermeabilität
Dilatation*
Zunahme
Plättchen- Leukozyten Bronchien aggregation Konstriktion
Konstriktion* 5-Hydroxytryptamin
Dilatation*
Zunahme**
Bradykinin
Dilatation
Zunahme
C5a
Kontraktion
Zunahme +
PGF2a
Kontraktion°
PGD2
Kontraktion
PGI2
Dilatation
TXA2
Kontraktion
Zunahme
Förderung Hemmung°
Hemmung
Konstriktion**
Kontraktion*
Auslösung
Konstriktion
Kontraktion*
Auslösung
Kontraktion *
Kontraktion
Dilatation
Konstriktion Dilatation
Auslösung
Chemotaxis
Auslösung+
Konstriktion
Konstriktion Chemotaxis
+
Konstriktion
Zunahme
+
Zunahme Zunahme
Kontraktion
Auslösung+
Förderung
Konstriktion **
Förderung
Zunahme***
Auslösung+
Schutz
Hemmung
Zunahme*** Kontraktion
Chemotaxis
Chemotaxis
Dilatation O2
Zunahme d. Kontraktion** Auslösung Säureprod. Relaxation**
Konstriktion
Zunahme+
LTB4
PAF
Schmerz
Konstriktion
Dilatation
LTD4
Uterus
*
PGE2
LTC4
Förderung
Magen
Chemotaxis
*
In Abhängigkeit vom Kreislaufabschnitt und der Tierspezies
**
In Abhängigkeit von der Tierspezies
***
Bei Gegenwart von neutrophilen Granulocyten
+
Bei Gegenwart anderer Mediatoren (z.B. Bradykinin, C5a)
°
Nur in hohen Konzentrationen
Konstriktion**
Ulcerogene Wirkung
Pharmakologie II
110
Pharmakologie II
9.3
111
Pharmakologie der Eikosanoide
System
Funktion
Eikosanoid
1. Kreislauf
Vasodilatation
PGI2, PGE2, PGD2
Vasokonstriktion
TXA2, PGF2a, LT
Segregation
PGI2, PGD2, 6KPGE1
Aggregation
TXA2
3. Leukocyten
Chemotaxis
LTB4
4. Lunge
Relaxation
PGE2
Kontraktion
TXA2, PGF2a, LT
Schleimbildung
LT
Kontraktion (gravid) Relaxation (nicht gravid)
PGE2, PGE2a, LT
Longit. Muskel, kontrahierend
PGE2, PGF2a, LT
Circ. Muskel, kontrahierend
PGF2a
Circ. Muskel, relaxierend
PGE2
Stimulation
LT
Hemmung
PGE2, PGI2
Diurese, Natriurese
PGI2
Kaliurese, Reninfreisetzung
PGI2
Sedation/Schlaf
PGE2, PGD2
Fieber
PGE2
10. Afferente Nerven
Sensibilisierung
PGE2, PGI2
11. Autonome Nerven
NA Freisetz., Stimulation
PGF2a
NA Freisetz., Hemmung
PGE2
NA Wirkung, Hemmung
PGI2
Luteolyse
PGF2a
2. Thrombocyten
5. Uterus
6. Darmmotilität
7. Magensaft
8. Niere
9. ZNS
12. Ovar
Abkürzungen: PG = Prostaglandin PGI2 = Prostacyclin TX = Thromboxan LT = Leukotrien(e) NA = Noradrenalin
PGE2
Pharmakologie II
112
Pharmakologie II
113
9.4
Antiphlogistische Wirkstoffe
9.4.1
Glucocorticoide
Die meisten synthetischen Glucocorticoide leiten sich vom Prednisolon ab, welches sich vom Cortisol nur durch eine zusätzliche Doppelbindung im Ring A des Steroidgerüstes unterscheidet. Die glucocorticoide Wirkung des Prednisolons ist etwa 4 mal stärker, die mineralocorticoide Wirkung etwa gleich wie beim Cortisol. Durch weitere synthetische Veränderungen (Methylierung, Fluorierung) kann die glucocorticoide Wirkung bis zu 700-fach verstärkt und die mineralocorticoide Wirkung ganz zum Verschwinden gebracht werden. Glucocorticoid
GC-Wirkung
MC-Wirkung Vergleichsdosis Dauer der NNR-
(Cortisol = 1)
(Hund, mg/kg) Suppression (h)
kurz wirksame Cortisol
1
1
2
<12
4-5
0.8
0.5
12-36
5
0.5
0.4
12-36
Triamcinolon
5
0
0.4
36-72
Dexamethason
30
0
0.1
36-72
Betamethason
30-40
0
0.07
36-72
700
0
0.01
36-72
mittellang wirksame Prednisolon 6α-Methylprednisolon
lang wirksame
Flumethason
9.4.1.1
Wirkprofil
Die Glucocorticoide weisen eine stärkere und unfassendere antiinflammatorische Wirkung auf als die NSAIAs. Abgesehen von der antiphlogistischen Wirkung zeigen die steroidalen Entzündungshemmer auch antiproliferative und immunsuppressive Effekte. Sie unterdrücken die Symptome akuter, chronischer, immunogener sowie auch idiopathischer Entzündungen. Im Gegensatz zu den NSAIAs hemmen sie einen früheren Schritt der Arachidonsäurekaskade (Phopholipase A2), was zur Folge hat, dass sowohl die Bildung der Prostaglandine als auch jene der Leukotriene verhindert wird. Leukotriene spielen v.a. eine Rolle in der Spätphase von chronischen Entzündungen sowie bei bei allergischen Atemwegserkankungen (bronchokonstriktorische Wirkung). Die antiproliferative Wirkung verhindert ein exzessives Fibroblastenwachstum und Vaskularisation im Entzündungsherd.
Pharmakologie II
114
Ferner wird die Kollagensynthese gehemmt. Die immunsuppressive Wirkung verhindert die Bildung von Zytokinen und die Aktivierung von T-Lymphozyten, und die Rekrutierung von Entzündungszellen (Makrophagen) wird gehemmt. Es entsteht das typische Blutbild einer iatrogenen Eosinopenie, welche schon nach einmaliger Behandlung auftritt und >7 Tage persistieren kann. 9.4.1.2
Indikationen
Abgesehen von der Substitutionstherapie bei der NNR-Insuffizienz (vgl. auch „Nebenwirkungen“: Addison Krise) können die Glucocorticoide bei Allergien und Autoimmunkrankheiten entweder allein oder als unterstützende Therapie eingesetzt werden. Dazu gehören: Anaphylaktischer Schock, Endotoxinschock, Bronchialasthma (Zusatztherapie), Lupus erythematosus, allergische Hauterkrankungen, Polyarthritis, ulzeröse Colitis etc. •
akute Entzündungen: traumatische Arthritis, Osteoarthritis, interstitielle Pneumonie, Hufrehe usw.
Tendovaginitis,
Periostitis,
Diskopathien,
(vgl. Lehrbücher der Inneren Medizin). Bei lebensbedrohlichen bakteriellen Infektionen immer mit lückenloser antibiotischer Behandlung! •
Tumore: lymphatische Tumore (Leukose Ktz, chron. lymphat. Leukose Hd) und Lymphosarkome, in Kombination mit Zytostatika. Bei andern Tumoren: palliativer Einsatz (euphorisierende Wirkung, antiemetisch, antiinflammatorisch und Hemmung der toxischen Wirkung von Tumorzerfallsprodukten).
Eine weitere Indikation ist die •
krankheitsbedingte Inappetenz: Glucocorticoide verbessern das subjektive Wohlbefinden und auch schwerkranke Tiere (v.a. Rinder) beginnen wieder zu fressen, ohne dass sich der zugrundeliegende Krankheitszustand verbessert. Ob dies mit der Anhebung des Blutglukosespiegels oder mit der von menschlichen Patienten berichteten euphorisierenden Wirkung zusammenhängt, ist schwer zu entscheiden. Bei Kleintieren kann sich diese vitalisierende Eigenschaft auch als Aggression manifestieren.
Pharmakologie II
9.4.1.3 •
115
Nebenwirkungen
Addison Krise: Akute Nebenniereninsuffizienz, ausgelöst durch das plötzliche Absetzen einer länger dauernden Therapie. Ursache: negative Rückkoppelung auf die HypothalamusHypophysen-NNR-Achse. Therapie: Substitutionstherapie mit langsamem Absetzen.
•
Iatrogener Cushing: Nach Langzeitanwendung hoher GC-Dosen, entsteht während der Therapie; Massnahme: Reduktion der Dosierung. Mechanismen/Symptome: Stimulation der Glukoneogenese, Abbau von Proteinen (Muskelatrophie, Hautatrophie, Alopezie, Oedeme), Stammfettsucht (Umverteilung der Fettdepots, Hängebauch), Osteoporose, Polyphagie, Polydipsie, Polyurie (diabetogene Wirkung, Auslösung eines latenten Diabetes).
•
Immunsuppression: Erhöhte Infektionsanfälligkeit, Mobilisierung latenter Infektionen, Superinfektionen.
•
Hemmung der Wundheilung
9.4.1.4
Kontraindikationen
Virale Infektionen, bestehende Magen-Darm-Ulzera, Trächtigkeit (3. Trimester) beim Rind, schlecht heilende Wunden, Glaukom, Diabetes mellitus, Osteoporose, Sepsis, laufende Immunisierung. Anmerkung:
fixe Antibiotika-Glucocorticoid-Kombinationen sind zu vermeiden!
Pharmakologie II
9.5
116
Die nichtsteroidalen Entzündungshemmer - NSAIAs
Sie gehören zu den weltweit am meisten gebrauchten Arzneimitteln mit einer grossen Zahl von Wirkstoffen. Wir konzentrieren uns auf die folgenden: •
(Acetyl-)salicylsäure
•
Phenacetin, Paracetamol
•
Pyrazolone: Phenylbutazon, Metamizol
•
Flunixin
•
Spezifische COX2-Hemmstoffe : Coxibe
9.5.1
Eigenschaften
Die Cyclooxygenasehemmung, die allen NSAIAs gemein ist, vermindert im Entzündungsgebiet die Bildung der inflammatorischen Mediatoren Prostaglandin E2, Prostacylin und Thromboxan A2. Dies reduziert die Vasodilatation, die Kapillarpermeabilität, die Chemotaxis und die Sensibilisierung von Nociceptoren (Schmerzrezeptoren) gegenüber Histamin und anderen Mediatoren. Die analgetische Wirkung beschränkt sich vorwiegend auf entzündungsbedingte Schmerzen, ausser bei Metamizol und Flunixin, welche eine beachtliche (zentrale) Analgesiewirkung bei viszeralen Schmerzen (Kolik) ausweisen. Die Hemmung der Cyclooxygenase scheint nicht alle Wirkungen zu erklären, auf eine Diskussion weiterer (vermuteter) Mechanismen wird hier verzichtet. Einige pharmakokinetische Besonderheiten sind von klinischer Bedeutung: die meisten NSAIAs sind schwache Säuren mit guter Penetration in entzündetes Gewebe. Die v.a. peripher und antiphlogistisch wirkenden Stoffe zeigen eine starke Proteinbindung, sie akkumulieren im Entzündungsgebiet und persistieren dort längere Zeit. Dies erklärt auch, das die antiphlogistische Wirkung länger anhält, als man aufgrund der Eliminationshalbwertszeiten vermuten würde. Die v.a. zentral und analgetisch (antipyretisch) wirksamen Vertreter haben eine schwache Proteinbindung.
9.5.2
Indikationen
Schmerzhafte Entzündungsprozesse am Bewegungsapparat, v.a. beim Pferd. Bei chronischen Entzündungsprozessen kann höchsten eine palliative (aber keine kurative) Wirkung erzielt werden. In vielen Ländern werden Sportpferde mit NSAIAs (v.a. Phenylbutazon) "sportfähig" gemacht und deshalb gehört dieser Wirkstoff zu den am häufigsten gefundenen Dopingmitteln.
Pharmakologie II
9.5.3
117
Nebenwirkungen
NSAIAs verursachen gastrointestinale Ulzerationen, da sie auch die konstitutive Synthese des gastrozytoprotektiven Prostaglandins E2 hemmen. PGE2 stimuliert in Mukosazellen die Mukusbildung, in Belegzellen hemmt es die HCl- und Pepsin-Produktion. Experimentell konnte gezeigt werden, dass die Verabreichung von PGE2 die gastrointestinalen Nebenwirkungen von NSAIAs verhüten kann. Shetland-Ponies sind besonders empfindlich auf Phenylbutazon, es kommt zur tödlich ausgehenden Idiosynkrasie.
9.5.4
Dosierungen
NSAIAs sollten sehr sorgfältig dosiert werden, da sie eine dosisabhängige Pharmakokinetik aufweisen. Das bedeutet, dass Veränderungen der Dosierung zu völlig erratischen Wirkspiegeln führen können. Für die Applikation von Phenylbutazon bei Pferden hat die AAEP sehr strikte Dosierungsempfehlungen erlassen und auch die Therapiedauer spezifiziert.
9.5.5
Verschiedene NSAIAs
Acetylsalicylsäure: ursprünglich aus der Rinde von Salixarten gewonnen ("Salicin" Salicylsäure). Acetylsalicylsäure wird bei der ersten Leberpassage zu Salicylsäure deacetyliert, der Metabolit ist etwa gleich potent bezüglich Cyclooxygenase-Hemmung wie die Muttersubstanz. Wirkt sowohl peripher antiphlogistisch also auch zentral antipyretisch-analgetisch. Grosse Unterschiede in der Eliminationshalbwertszeit bei verschiedenen Spezies, z.B. bei Pferd 1 h, bei Katzen 22 - 45 h. Die lange Halbwertszeit bei der Katze ergibt sich aus der schlechten Glukuronidierungsfähigkeit, Katzen sind deshalb besonders empfindlich auf Nebenwirkungen. Anwendung:
p.o. Indikationen: schmerzhafte Zustände des Bewegungsapparates (Arthrosen, Myalgien, rheumatische Schmerzen). Bei Ferkeln als unterstützende Therapie bei Colienterotoxämie.
Phenacetin und Paracetamol: Die Anwendung von Phenacetin wurde in der Humanmedizin wegen der nephrotoxischen Nebenwirkungen nach längerer Applikation stark eingeschränkt bzw. das Präparat vom Markt genommen. Paracetamol und Phenacetin haben eine ausgesprochen zentrale analgetische, antipyretische Wirkung, die antiphlogistische Wirkung ist zu vernachlässigen. Nebenwirkungen: Katzen sind wegen der schlechten Glukuronidierungsfähigkeit sehr empfindlich auf diese Stoffe (Lebertoxizität). Bei zu hoher Dosierung können leicht Vergiftungen auftreten: Methämoglobinämie, Anämie, Hämoglobubinämie, Leberschädigungen, Tachykardie.
Pharmakologie II
118
Phenylbutazon: Ausgeprägt antiphlogistische Wirkung, wird in der Veterinärmedizin am häufigsten beim Pferd eingesetzt. Indikationen: Schmerzhafte, entzündliche Zustände im Bewegungsapparat. Applikation: p.o. oder strikt i.v.; die lokale Reizwirkung erlaubt keine s.c. oder i.m. Anwendung. Pharmakokinetik: wie bei allen NSAIAs dosisabhängig; starke Plasmaproteinbindung, starke Akkumulation im Entzündungsgebiet.
Metamizol: Stärker analgetisch-antipyretisch als Salicylate, spasmolytisch: sehr gute Wirkung bei viszeralen Schmerzen. Indikationen: v.a. bei viszeralen Schmerzen, Kolikzuständen (oft als Kombinationspräparat mit dem Spasmolytikum Buscopan). Applikation: i.m., oder langsam i.v., bei Kl.T. auch p.o. Nebenwirkungen: bei Pferd Leukozytopenie, bei andern Spezies nicht beobachtet.
Flunixin: Einer der potentesten Cyclooxygenasehemmer mit analgetischer und antiphlogistischer Wirkung. Indikationen: schmerzhafte Entzündungen des Bewegungsapparates, viszerale Schmerzzustände, Koliken, unterstützende Behandlung bei Colienterotoxämie. Applikation: p.o., oder i.v. zur raschen Analgesieeinleitung bei Koliken
Spezifische COX-2-Hemmstoffe Firocoxib kam 2004 als erstes COX2 selektives NSAIA für Hunde (und Pferde in der EU) auf den Markt.. Seither sind 3 weitere Wirkstoffe hinzugekommen, die für den Hund (und teilweise für die Katze) zugelassen sind. Die selektive Blockade der COX2 (und nicht der konstitutiven COX1) hat zum Ziel, bei gleichbleibender pharmakologischer Wirksamkeit die unerwünschten Wirkungen der NSAIAs auf den GIT und die Nieren zu reduzieren. Es ist jedoch bisher nicht gelungen, die unerwünschten Wirkungen vollständig zu eliminieren. Mehrere in der Humanmedizin angewendete COX2 selektive NSAIAs wurden aufgrund lebensgefährlicher Nebenwirkungen vom Markt genommen. Indikationen: Schmerzbekämpfung bei chronischer Osteoarthritis/Arthrose, Entzündungen und Gelenkschmerzen, postoperative Schmerzbehandlung,
akute
Pharmakologie II
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Lokalanästhetika
Pharmakologie II
10 Lokalanästhetika Ausschaltung der Schmerzempfindung ohne Ausschaltung des Bewusstseins. Cocain: Alkaloid aus Erythroxylum coca
120
Pharmakologie II
121
10.1 Wirkmechanismen •
lipophile, nicht-ionisierte Substanzen, welche sich in der Lipidphase der Membranen der Nervenfasern anreichern
•
Blockade des Natriumkanals in der Nervenmembran, hemmt Ausbreitung der Depolarisationswelle
•
Empfindungsverlust: zuerst Schmerz, dann Kälte, Wärme, Berührung, Druck.
•
Abklingen: umgekehrte Reihenfolge
•
Wirkdauer bestimmt durch Verweildauer •
Bindung an Gewebeproteine
•
lokale Hydrolyse (Substanzen v. Estertyp, Blutesterase)
•
Durchblutungsrate:
→ sogen. Sperrkörper Adrenalin/Noradrenalin
•
Wirkungsverlängerung:
Faktor 2, reduziert lokale Blutungsgefahr
10.1.1 Wirkdauer: 30 bis 400 min •
30 - 60 min:
Procain
•
60 - 20 min:
Lidocain
•
bis 400 min:
Bupivacain
Pharmakologie II
122
10.1.2 Relative Wirksamkeit, Toxizität sowie gebräuchliche Konzentrationen von Lokalanästhetika
LokalanWirksamkeit ästhetikum (Procain = 1)
Toxizität
Gebräuchliche Konzentrationen für Oberflächenanästhesie
Infintrationsanästhesie
Leitungsanästhesie
Estertyp Cocain
2.0
3.0 - 4.0
2.0 - 4.0%
-
-
Procain
1.0
1.0
-
0.5 - 1.0% K
1.0 - 2.0% K
-
1.0 - 2.0% G
2.0 - 4.0% G
0.5 - 2.0%
0.1% K
0.1-0.2
Tetracain
10.0
10.0
0.2% G 5.0 - 20.0%
Benzocain
(nicht für operative Zwecke)
Amidtyp Lidocain Butanilicain
1.5 - 2.0
1.5 - 2.0
(5.0%)
0.5 - 1.0%
1.0 - 2.0%
1.0
1.0
-
0.5 - 1.0% K
1.0 - 2.0%
1.0 - 2.0% G
1.0 - 2.0%
Mepivacain
1.5 - 2.0
1.5 - 2.0
-
0.5 - 1.0%
1.0 - 2.0%
Bupivacain
5.0 - 10.0
5.0 - 10.0
-
(0.25 - 0.5%)
0.25 - 0.5%
K = Kleintiere;
G = Grosstiere
Pharmakologie II
123
10.1.3 Nebenwirkungen •
bei versehentlicher intravasaler Injektion
•
abnorme Resorptionsverhältnisse (hyperämische Schleimhaut)
•
bei Injektion von Präparaten für Oberflächenanästhesie
•
können letal sein
ZNS-Symptome
•
Erbrechen, Unruhe, Erregung, Atemdepression, Krämpfe (Hemmung inhibitorischer Neurone), Blutdruckabfall
Herz-Symptome
•
Bradykardie bis Herzstillstand (Blockade des Natriumkanals am Erregungsleitungssystem)
Allergisierung
•
am häufigsten mit Procain
Sperrkörper• Nebenwirkungen (Adrenalin/Noradrenalin)
Tachykardie, ventrikuläre Arrhythmien, Kammerflimmern
10.2 Eigenschaften der einzelnen Wirkstoffe 10.2.1 Estertyp •
Cocain: nur für Oberflächenanästhesie am Auge, weniger reizend als synthetische Mittel; nicht lösungsstabil, muss frisch angemacht werden als 2-4% Lösung: Wirkdauer: ca. 30 min.
•
Procain: z.T. durch länger wirkende Mittel abgelöst Nebenwirkungen: zentral stimulierend, Pferd ist 20 mal empfindlicher! Missbräuchlich i.v. als Pferdedoping.
•
Tetracain: Wirkung stärker und länger als bei Procain; oft mit Adrenalin als Sperrkörper, als Oberflächenanästhetikum an Auge oder Schleimhäuten; Toxizität wesentlich grösser als bei Procain, führt direkt zu Lähmungsstadium.
10.2.2 Amidtyp •
Lidocain: als 2% Lösung ev. mit Adrenalinzusatz; potenter als Procain; für Infiltrations-, Oberflächen- und Leitungsanästhesie das meist gebrauchte Mittel; auch als Antiarrhythmikum eingesetzt (s. Herz-/Kreislauf-Vorlesung). Wartezeiten: Milch und essbares Gewebe: 5 Tage!
•
Butanilicain: Eigenschaften etwa wie Procain, aber sehr viel kürzere Wartezeiten: Milch: 1 Tag.
•
Bupivacain: sehr potent, lang wirkend, v.a. zur Leitungsanästhesie im Rückenmark.
Pharmakologie II
124
Vegetatives Nervensystem
Pharmakologie II
11
125
Vegetatives Nervensystem
11.1 Anatomische und physiologische Grundlagen Das vegetative (oder autonome) Nervensystem regelt lebenswichtige Organfunktionen wie Atmung, Herz-Kreislauf, Verdauung, Stoffwechsel, Ausscheidung, die Steuerung der Körpertemperatur und Sinnesorgane sowie die Reproduktion. Es beruht auf einem dualen Prinzip: Sympathicus und Parasympathicus. Beide Teilsysteme sind aus zwei hintereinander geschalteten Neuronen aufgebaut. Der Zellkörper des ersten (oder präganglionären) Neurons liegt im ZNS (Gehirn oder Rückenmark) und sendet sein Axon bis zum vegetativen Ganglion in der Peripherie, wo es eine Synapse mit dem Zellkörper des zweiten (oder postganglionären) Neurons bildet. Der Parasympathicus ist der kraniosakrale Teil des vegetativen Nervensystems. Die Zellkörper der präganglionären Neurone des Parasympathicus liegen im Hirnstamm und in den Sakralsegmenten des Rückenmarks, wobei die entsprechenden Ganglien in der Nähe der Erfolgsorgane oder in deren Wand liegen. Die parasympathischen Fasern aus dem Hirnstamm laufen im N. vagus zu Brust- und Bauchhöhle und in anderen Hirnnerven (N. oculomotorius, N. facialis, N. glossopharyngeus) zu den Organen im Kopfbereich. Die Fasern aus dem Kreuzmark (sakral 2 bis 4) laufen in den Beckennerven zu den entsprechenden Organen. Alle parasympathisch versorgten Zielzellen werden auch von sympathischen Fasern innerviert und funktionell zumeist entgegengesetzt (antagonistisch) beeinflusst. Der Sympathicus ist der thorakolumbale Teil des vegetativen Nervensystems. Die Zellkörper der präganglionären Neurone des Sympathicus befinden sich im Brustmark und vorderen Lendenmark (thorakal 1 bis lumbal 3). Die sympathischen Ganglien sind paarweise entlang der Wirbelsäule angeordnet und durch Nervenstränge miteinander verbunden (linker und rechter Grenzstrang). Daneben gibt es im Bauch- und Beckenbereich unpaare Ganglien (z.B. Ggl. coeliacum), in denen die präganglionären Axone aus beiden Rückenmarkshälften enden. Das Nebennierenmark ist ein umgewandeltes sympathisches Ganglion. Bei Stimulation durch präganglionäre Neurone setzen die chromaffinen Zellen des Nebennierenmarks hauptsächlich Adrenalin (weniger Noradrenalin, tierartlich unterschiedlich) in den Kreislauf. Eine anatomische Übersicht des vegetativen Nervensystems und der verschiedenen Zielorgane ist auf der nächsten Seite dargestellt.
Pharmakologie II
126
Pharmakologie II
127
11.2 Biochemische Grundlagen Die synaptische Übertragung von prä- auf postganglionäre Neurone ist sowohl im Parasympathicus wie auch im Sympathicus cholinerg, das heisst durch Acetylcholin vermittelt. Die Übertragung von postganglionären Neuronen auf die Organe ist dagegen unterschiedlich (siehe Abbildung unten). Diese erfolgt im Parasympathicus über Acetylcholin, im Sympathicus über die Freisetzung von Noradrenalin (die Rezeptoraustattung der Organe ist auf der nächsten Seite zu finden). Daneben dient Acetylcholin der Erregungsübertragung an der neuromuskulären Endplatte. Die postsynaptischen Effekte des Acetylcholins werden über zwei Rezeptortypen vermittelt: muskarinartige m-Cholinozeptoren (5 Subtypen) und nikotinartige n-Cholinozeptoren. Die mCholinozeptoren sind G-Protein-gekoppelt, während die n-Cholinozeptoren direkt mit Ionenkanälen (Na+, K+) verbunden sind. Nikotinartige Rezeptoren sind gegenüber Acetylcholin weniger empfindlich als die muskarinartigen Gegenspieler. Zusätzlich wirkt vasoactive intestinal peptide (VIP) z.T. als Cotransmitter auf postganglionäre Neuronen des Parasympathicus. Die Aktivität von Noradrenalin und Adrenalin wird über verschiedene adrenerge Rezeptor-Subtypen vermittelt: hauptsächlich α-, β 1- und β2-Adrenozeptoren. Intrazellulär führt die Stimulation der β-Adrenozeptoren über G-Proteine zur Aktivierung, die Anregung der α-Adreno-zeptoren zur Hemmung der Adenylatcyclase. Ferner aktivieren αAdrenozeptoren die Phospholipase C oder wirken über eine G-Protein-gesteuerte Steigerung des Ca2+-Influx sowie des K+-Ausstroms. Zum Teil werden die Effekte des Sympathicus durch ATP oder Neuropeptid Y (NPY) als Cotransmitter vermittelt, die beispielsweise vasokonstriktiv wirken.
Pharmakologie II
ORGAN
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PARASYMPATHIKUS
CHOLINO-
SYMPATHIKUS
ZEPTOR
ADRENOZEPTOR
Herz Abnahme Abnahme Abnahme Abnahme
m m m m
Chronotrop Inotrop Dromotrop Bathmotrop
β1 β1 β1 β1
Dilatation Bedeut. unklar
m
Konstriktion Dilatation
α β2
Kontraktion Sekretion
m m
Relaxation Sekretion
β2 β2
Steigerung Relaxation Steigerung
m m m
Abnahme Kontraktion Abnahme
α, β2 α α
Kontraktion
m
Relaxation Kontraktion
β2 α
Kontraktion Relaxation
m m
Relaxation Kontraktion
β2 α
Männl. Geschl.organe
Erektion
m
Ejakulation
α
Speicheldrüsen
Seröser Speichel
m
Muköser Speichel
α
Schweissdrüsen
Sekretion
m
Sekretion
Kontrakt. (Miosis) – Kontraktion
m
– Kontrakt. (Mydriasis) Relaxation
Herzfrequenz Kontraktionskraft Leitungsgeschwindigkeit Automatie Gefässe (v.a. Arteriolen) Lunge Bronchialmuskulatur Bronchialdrüsen Magen-Darmtrakt Motilität und Tonus Sphinkteren Sekretion Uterus Harnblase Detrusor Sphincter
α, β2
Auge M. sphincter pupillae M. dilatator pupillae M. ciliaris
m
α β2
Stoffwechsel α, β2
Leber
GlykogenSynthese
m
Glykogenolyse, Gluconeogenese
Fettgewebe
–
–
Lipolyse
Pankreas (Insulinsekretion) -
-
Erhöht Erniedrigt
Vegetative Ganglien
Erregung
n
Nebennierenmark
Sympathikuserregung (via n-Rezeptoren) führt zur Sekretion von Adrenalin und Noradrenalin
*Tierartspezifisch sind unterschiedliche β-Rezeptor-Subtypen an der Lipolyse beteiligt
β 1, β 2* β2 α
Pharmakologie II
129
11.3 Pharmakologie des Parasympathikus Substanzen, die wie Acetylcholin zu einer Stimulation cholinerger m-Rezeptoren führen, werden als Parasympathomimetika bezeichnet. Auf Grund ihres Wirkmechanismus sind diese in direkt wirkende (Rezeptoragonisten) und indirekt wirkende Stoffe (Hemmer der Acetylcholinesterase) eingeteilt. Parasympatholytika hingegen sind kompetitive Antagonisten des Acetycholins an m-Rezeptoren.
Direkte Parasympathomimetika Carbachol, Bethanechol Pilocarpin
Indirekte Parasympathomimetika Physostigmin, Neostigmin, Pyridostigmin Organophosphate (Insektizide)
11.3.1 Direkt wirkende Parasympathomimetika Arzneimittel mit direkter Wirkung auf den Parasympathicus sind Cholinester oder Alkaloide. Zu den Cholinestern gehört Acetylcholin, das aber nicht für die Pharmakotherapie geeignet ist (sehr schneller Metabolismus, starke kreislauf- und herzdepressive Wirkung nach parenteraler Applikation). Im Gegensatz zu Acetylcholin wird das Carbaminsäurederivat Carbachol nur langsam hydrolysiert (Wirkdauer 1-2 Stunden). Carbachol stimuliert sowohl muskarinartige wie auch nikotinartige Rezeptoren und bleibt dabei in seiner Wirkung auf die Peripherie beschränkt. Bethanechol ist auf Grund der sehr langsamen Hydrolysierung auch nach oraler Applikation systemisch aktiv. Nachteile dieser direkt wirkenden Parasympathomimetika sind ihre zahlreichen Nebenwirkungen sowie hohe Wirkungspotenz, so dass ausser für die lokale Anwendung am Auge indirekt wirksamen Parasympathomimetika der Vorzug gegeben wird. Pilocarpin, ein Alkaloid aus den Blättern des südamerikanischen Strauches Pilocarpus jaborandi, geht im Gegensatz zu Acetylcholin und Carbachol durch die Blut-Hirn-Schranke. Auf Grund seiner starken muskarinartigen Wirkungen auf Herz und Kreislauf (Bradykardie, Vasodilatation) wird Pilocarpin nur lokal am Auge (als Lösung oder Salbe) zur Glaukombehandlung angewendet (siehe Abbildung auf nächster Seite).
Pharmakologie II
130
Innerhalb von 15 Minuten führt Pilocarpin zu einer Miosis, die 12-24 Stunden anhält. Nebenwirkungen: Sehstörungen zu Beginn der Therapie.
Glaukombehandlung (Pilocarpin, Carbachol, Physostigmin, Neostigmin, Timolol): Die Kontraktion des M. ciliaris und M. sphincter pupillae führt zur Erweiterung des Kammerwinkels, Eröffnung des Schlemmschen Kanals (beim Tier = Plexus venosus slerae) und damit zum Abfluss des Kammerwassers. Spiegelung des Augenhintergrundes (Atropin, Phenylephrin) Die Kontraktion des M. dilatator pupillae und Erschlaffung des M. ciliaris führt zur Pupillendilatation. Die lange Wirkung von Atropin am Auge (Mydriasis über mehrere Tage) erklärt sich mit der Bindung des Wirkstoffes an das Melanin der Iris und kontinuierlicher Abgabe aus diesem Speicher.
Pharmakologie II
131
11.3.2 Indirekt wirkende Parasympathomimetika Diese Wirkstoffe verstärken die Acetylcholin-Wirkung durch Hemmung der AcetylcholinEsterase. Nach der Art der Wechselwirkung mit ihrem Zielenzym lassen sie sich in zwei Gruppen unterteilen: reversible und irreversible Hemmstoffe. Zu den reversiblen Cholinesterase-Inhibitoren gehören Physostigmin, Neostigmin und Pyridostigmin. Diese Wirkstoffe werden auch als Carbaminsäureester oder Carbamate bezeichnet. Physostigmin, ein Alkaloid aus der Kalabarbohne (Physostigma venenosum) ist der älteste Vertreter dieser Gruppe und wurde schon im neunzehnten Jahrhundert zur Glaukombehandlung eingesetzt. Weitere Indikation: Atropinvergiftung (systemische Anwendung), Auflösung von Trichobezoare bei der Katze (orale Verabreichung). Nebenwirkungen bei systemischer Applikation: vor allem muskarinartige Effekte, nikotinartige Wirkung bei Überdosierung. Als einziger Vertreter der Gruppe kann Physostigmin auch die Blut-Hirn-Schranke penetrieren, wo es eine zentral stimulierende Wirkung entfaltet. Die anderen Vertreter können wegen ihrer quaternären Ammoniumstruktur nicht ins zentrale Nervensystem gelangen. Neostigmin und Pyridostigmin besitzen eine ausgeprägte Wirkung auf die Darm- und Blasenmuskulatur. Im Vergleich zu Physostigmin sind die Wirkungen auf das Herz (z.B. Bradykardie) geringer. Indikationen: Glaukombehandlung (Nachteil gegenüber Pilocarpin ist, dass die Wirkung am Auge langsamer einsetzt), Magen-, Darm- und Blasenatonien, Myasthenia gravis (in Kombination mit Immunsuppressiva). Nebenwirkungen bei systemischer Applikation: vor allem muskarinartige Effekte, nikotinartige Wirkung bei Überdosierung. Organophosphate hemmen die Acetylcholinesterase über eine irreversible Bindung. Auf Grund der schwer kontrollierbaren Wirkung dieser Substanzen werden Organophosphate heute nicht mehr als Arzneimittel sondern vorwiegend als Pestizide, vor allem zur Insektenbekämpfung im Pflanzenschutz angewendet. Nur wenige Vertreter dieser Substanzgruppe (z.B. Dimpylat = Diazinon) spielen noch eine Rolle in der Behandlung von Ektoparasiten. Dank ihrer hohen Lipophilie durchdringen Organophosphate die Haut und verteilen sich in allen Geweben, wobei sie auch die Blut-Hirn-Schranke penetrieren. Bei Vergiftungen kommt es zum Bild der „Acetylcholin-Überschwemmung“ (Vorlesung „Toxikologie“). Muskarinartige Symptome der Vergiftung: siehe Tabelle. Nikotinartige Symptome: Muskelfascikulationen, Muskelsteife und schliesslich Paralyse. Zentralnervöse Wirkungen: Ataxie, Tremor, Krämpfe, Koma mit Atemlähmung. Therapie der Vergiftung: Beatmung, Absaugen des Bronchialsekrets, Atropin (vide infra). 11.3.3 Parasympatholytika Die Antagonisten des Parasympathicus blockieren kompetitiv die Wirkung von Acetylcholin an den postganglionären muskarinartigen Cholinozeptoren. Erst in toxischen Dosen wird auch die Übertragung an vegetativen Ganglien und an der motorischen Endplatte durch eine Blockierung der nikotinartigen Rezeptoren gehemmt. Prototyp der Gruppe ist Atropin, ein pflanzliches Alkaloid, das neben Scopolamin in Nachtschattengewächsen (bekanntestes Beispiel ist die Atropa belladonna) vor-
Pharmakologie II
132
kommt. Am empfindlichsten reagiert die Schweiss- und Speichelsekretion. Mit steigender Dosis von Atropin folgen Mydriasis, Tachykardie, Schluckbeschwerden, verminderte gastrointestinale Peristaltik, Pansenatonie und Harnverhalten. Indikationen: Narkoseprämedikation (Schutz vor Speicheln, Bronchialsekretion und anderen vagalen Reflexen), Bronchospasmen, bradykarde Herzrhythmusstörungen, Mydriasis in der Augendiagnostik, Carbamat- oder Organophosphatvergiftung. Antidot bei Atropinvergiftung: Physostigmin. Aus den natürlich vorkommenden Alkaloiden wurden durch Derivatisierung bzw. Neusynthese N-Butylscopolamin und Prifiniumbromid entwickelt, die auf Grund ihrer quaternären Ammoniumstruktur im Gegensatz zu Atropin und Scopolamin die Blut-HirnSchranke nicht passieren und auch geringere Wirkung auf die Speichelsekretion und das Auge vorweisen. Indikationen: spastische Koliken (in Kombination mit Metamizol). Über weitere synthetische Verbindungen wurde versucht, eine selektive Wirkung auf bestimmte Zielorgane zu erreichen. So entfaltet z.B. Pirenzepin (als selektiver m1-Rezeptorblocker) eine Präferenz für den Magen-Darm-Trakt. Indikation für Pirenzepin: Hemmung der Magensaftsekretion und Aufhebung gastrointestinaler Spasmen.
11.4 1.4
Ganglienwirksame Agonisten/Antagonisten
Dieser Abschnitt beschreibt Wirkstoffe, die nikotinartige Cholinozeptoren an vegetativen Ganglien stimulieren oder blockieren. 11.4.1 Ganglien-stimulierende Substanzen Prototyp dieser Gruppe ist Nikotin, das wegen seiner zu engen therapeutischen Breite pharmakologisch nicht genutzt werden kann. Zur Atemstimulation nach Narkose bzw. zentraler Atemlähmung bei Narkosezwischenfällen kann Lobelin eingesetzt werden. Dieses Alkaloid (aus Lobelia inflata) wirkt über Anregung der Chemorezeptoren im Aortenbogen, jedoch sind zur Zeit in der Schweiz keine Tierarzneimittel zugelassen, die diesen Wirkstoff enthalten. 11.4.2 Ganglien-hemmende Substanzen Diese Antagonisten der n-Cholinozeptoren (Ganglioplegika) wurden früher in der Humanmedizin als Blutdrucksenker eingesetzt, spielen heute wegen den schweren Nebenwirkungen (Ausfall der vegetativen Regulation des Kreislaufes, Kollapsgefahr) keine Rolle mehr.
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11.5 Periphere Muskelrelaxantien Diese Stoffgruppe hemmt die Wirkung von Acetylcholin an den nikotinartigen Rezeptoren der neuromuskulären Endplatte. 11.5.1 Depolarisierende Muskelrelaxantien Die Vertreter dieser Gruppe führen zu einer langanhaltenden Depolarisation der Endplatte und damit zu fibrillären Zuckungen der Muskulatur (Muskelfaszikulationen) und einem Acetylcholin-refraktären Zustand. Durch Dauerdepolarisation wird der Muskel erschlafft und diese Wirkung kann nicht durch Parasympatholytika aufgehoben werden! Prototyp der Wirkstoffgruppe ist Succinylcholin (= Suxamethonium). Indikation: temporäre Muskelrelaxierung zur Intubation vor Inhalationsnarkosen. Kurze Wirkdauer wegen Cholinesterasen im Blut: Mensch 2 Min., Katze 3 Min., Pferd 10 Min., Hund 10-30 Min. Der Einsatz bei Nutztieren ist wegen unbekannten Rückstandsverhaltens nicht erlaubt (siehe Vorlesung Rechtliche Grundlagen). Nebenwirkungen: Brady- oder Tachykardien (abhängig von Spezies und individuellen Unterschieden), Arrhythmien, maligne Hyperthermie bei Schweinen, parasympathomimetische Effekte, Atemlähmung bei Überdosierung. 1.5.2 Nicht-Depolarisierende Muskelrelaxantien Die Vertreter dieser Stoffgruppe besitzen wie Acetylcholin eine hohe Affinität für die nikotinartigen Cholinorezeptoren der motorischen Endplatte, entfalten aber keine intrinsische Aktivität. Ausgangslage der Entwicklung dieser Wirkstoffgruppe ist Curare, ein Gemisch verschiedener Alkaloide aus Strychnos- und Chondodendronarten, das von südamerikanischen Indianern als Pfeilgift verwendet wurde. Das wichtigste Alkaloid in Curare ist d-Tubocurarin (nicht mehr im Handel). Nachfolgeprodukte wie Pancuronium besitzen eine höhere Wirkpotenz und sind spezifischer, das heisst sie entfalten keine oder verminderte ganglioplegische und parasympatholytische Wirkungen und führen im Gegensatz zu d-Tubocurarin nur in Ausnahmefällen zur Histaminfreisetzung (Anaphylaxie). Indikation: Relaxierung der Skelettmuskulatur und Erleichterung der künstlichen Beatmung bei Narkosen (Wirkdauer beim Hund 40-50 Min.). Nebenwirkung: Atemlähmung. Antidot: Neostigmin in Kombination mit Atropin. Wechselwirkungen: Zahlreiche andere Arzneimittel verstärken die Wirkung von peripheren Muskelrelaxantien. Dazu gehören z.B. Aminoglykoside, Polypeptidantibiotika, Schleifendiuretika, Procainamid (Gefahr der postoperativen „Recurarisierung“).
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11.6 Pharmakologie des Sympathikus Sympathomimetika fördern, Sympatholytika antagonisieren die Effekte des Sympathicus auf Zielorgane. Je nach Wirkmechanismus lassen sich diese Stoffe in folgende Gruppen einteilen. 11.6.1 Direkt wirkende Sympathomimetika Die direkten Sympathomimetika wirken als Agonisten an α- und/oder β-Adrenozeptoren. Sie lassen sich nach ihrer Selektivität für die verschiedenen Rezeptortypen unterscheiden. Die Catecholamine Adrenalin, Noradrenalin und Dopamin sind als Prototypen dieser Stoffgruppe zu betrachten, besitzen jedoch eine nur kurz anhaltende Wirkung. Wirkungsverlängerungen können mittels Infusion erzielt werden. Adrenalin (Epinephrin) ist ein Agonist sowohl an α- wie auch β-Adrenozeptoren, entfaltet aber die höchste Affinität für β-Rezeptoren an Gefässen. In niedrigen Dosen (< 1 µg/kg i.v.) kommt es über eine β2-Wirkung zur Vasodilatation, in hohen Dosen (1-3 µg/kg i.v.) durch Stimulation der α-Adrenozeptoren zur Vasokonstriktion. Das Herz wird in beiden Dosisbereichen durch Erregung der β1-Rezeptoren stimuliert. Indikationen: anaphylaktischer Schock (Hemmung der Freisetzung von Histamin und anderen Mediatoren durch β2agonistische Wirkung an Mastzellen), Sperrkörper bei Lokalanästhetika (Vasokonstriktion), lokale Abschwellung von Schleimhäuten (z.B. Nase), lokale Hämostase bei extensiven Schleimhautblutungen. Interaktionen: Halothan (nicht mehr erhältlich) sensibilisiert das Herz für β-wirksame Agonisten, Vorbehandlungen mit α-Adrenolytika (z.B. Phentolamin) führen zur „Adrenalinumkehr“. Im Vergleich zu Adrenalin ist Noradrenalin (Norepinephrin) bei gleicher Wirkung auf αAdrenozeptoren schwächer wirksam auf β-Rezeptoren. Indikationen: Blutdruckerhöhung bei Schock, Sperrkörper in Lokalanästhetika. Dopamin ist eine Vorstufe bei der Synthese von Adrenalin und Noradrenalin (Tyrosin → Dopa → Dopamin → Noradrenalin → Adrenalin) und ein eigenständiger Transmitter im Gehirn wie in der Peripherie. Dopamin wirkt über spezifische Dopamin-Rezeptoren hat aber auch sympathomimetische Effekte auf α- und schwächer auf β-Rezeptoren. Über DopaminRezeptoren führt Dopamin zu einer selektiven Vasodilatation im Bereich der mesenterialen und renalen Arterien. Indikation: Therapie von Schockzuständen. Vorteil gegenüber Adrenalin/Noradrenalin: Gewährleistung der Durchblutung von Nieren und Mesenterialgefässen. Wegen der kurzen Halbwertszeit (2-3 Min) muss Dopamin infundiert werden. Nebenwirkung: in höheren Dosen Tachykardie und bei Wiederkäuern reduzierte Pansenmobilität. Dobutamin ist ein Derivat des Dopamins, das die Kontraktionskraft des Herzens steigert ohne Tachykardie auszulösen. Diese selektive Wirkung kommt durch gleichzeitige Stimulation von α- und β-Adrenozeptoren zustande. Indikation: Erhöhung des Schlagvolumens bei Herzversagen, der Wirkstoff muss wegen seiner kurzen Wirkdauer (etwa 2 Min) infundiert werden.
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Etilefrin (humanmedizinisches Präparat: Effortil) ist ein synthetisches Sympathomimetikum mit α- und β-agonistischer Wirkung. Es ist schwächer jedoch länger (bis 3 Stunden) wirksam als Adrenalin und kann peroral appliziert werden. Indikation: Kreislaufschwäche bei allen Spezies. 11.6.2 α-selektive Sympathomimetika Darunter finden sich synthetische Derivate mit selektiver α-agonistischer Wirkung und unterschiedlichen Einsatzgebieten, z.B. als Nasensprays zur lokalen Gefässkonstriktion in der Humanmedizin (Wirkstoffe: Oxy- oder Xylometazolin, Tetryzolin etc.). Breiter Einsatz in der Veterinärmedizin finden α2-Agonisten wie Xylazin, Detomidin oder Medetomidin, die zentral sedativ und analgetisch wirken. Weitere Beispiele liefert die Gruppe der Mutterkornoder Sekale-Alkaloide, die in unterschiedlicher Stärke folgende Wirkungen besitzen. – Vasokonstriktion durch Stimulation der α-Adrenozeptoren an Blutgefässen – Uteruskontraktion durch Anregung von α-Adrenozeptoren und Serotonin-rezeptoren – Unterdrückung der Prolaktinsekretion durch Stimulation von Dopaminrezeptoren im zentralen Nervensystem Indikationen: Ergometrin und Methylergometrin werden gegen Uterusatonie post partum, Blutungen in der Nachgeburtsphase, Lochialstauungen und mangelnde Involution angewendet. Das Mutterkornalkaloid Ergotamin wird in der Humanmedizin zur Therapie der Migräne, weitere Derivate wie z.B. Bromocriptin zur Laktationshemmung eingesetzt. Für eine Blutdrucksteigerung, ohne das Herz zu beeinflussen, wird die α-selektive Wirkung von Norfenefrin genutzt. Indikationen: Blutdruckkrisen, Kreislauf-zwischenfälle mit Neuroleptika (kann auch oral verabreicht werden). Phenylephrin besitzt ähnliche Eigenschaften wie Norfenefrin, ist aber nur noch in Form von Augentropfen im Handel. Indikationen: Mydriasis, hyperämische Reize der Konjunktiva, allergische Konjunktivitis. 11.6.3 β-selektive Sympathomimetika Prototyp dieser Gruppe ist das synthetische Isoproterenol (Isoprenalin), das β1- (Herz) und β2-Adrenozeptoren (Vasodilatation, Abnahme des peripheren Widerstandes) stimuliert, jedoch praktisch keine Wirkung auf α-Rezeptoren besitzt. Die kurze Wirkdauer (1 Stunde), kann mittels Infusion verlängert werden. Indikationen: transiente bradykarde Arrhythmien (zur Dauertherapie ist Atropin geeigneter), AV-Überleitungsstörungen, Kreislaufkollaps, Herzstillstand (evtl. direkt intrakardial), Bronchokonstriktion bei Pferden (Applikation via Aerosol zur Vermeidung der Herzwirkung). Orciprenalin stimuliert wie Isoproterenol sowohl β1- wie auch und β 2-Rezeptoren, die Wirkungsdauer beträgt etwa 2 Stunden. Indikationen: siehe oben. Interaktionen: Halothan sensibilisiert das Herz gegenüber der Effekte von βSympathomimetika. Zur Zeit sind diese β-Sympathomimetika nur in Form von humanmedizinischen Präparaten erhältlich.
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11.6.4 β2-selektive Sympathomimetika (Broncholytika, Tokolytika) Nach ihren Indikationen werden die Vertreter dieser Gruppe auch als Broncholytika und/oder Tokolytika (Wehenhemmer) bezeichnet. Das einzige für Tiere zugelassenes Broncholytikum ist Clenbuterol. Indikationen: Atemwegserkrankungen mit Bronchospasmen bei Pferd und Rind (z.B. recurrent airway obstruction beim Pferd), Hemmung der Histaminfreisetzung von Mastzellen. Applikation: oral als Granulat, parenteral als Injektionslösung (Wirkdauer 1-2 Tage). Nebenwirkungen: Tachykardie, periphere Vasodilatation, Schweissausbrüche bei Pferden; beim Hund (möglicherweise auch bei anderen Spezies) kann Clenbuterol Herzmuskelnekrosen auslösen. Neben Clenbuterol (Indikationen: Geburtsverzögerung, Erweiterung der Geburts-wege) wird v.a. Isoxsuprin, das im Vergleich zu Clenbuterol deutlich kürzere Wirkdauer und Absetzfristen aufweist, als Tokolytikum eingesetzt. Indikationen von Isoxsuprin: Cervix- und Uterusspasmen, Kaiserschnitt, Nachgeburtsablösung, Erschlaffung des Uterus bei Ausräumung eines Mazerates. Applikation: nur als Injektionslösung. In hoher Dosierung verändern alle β 2-Agonisten den Fett- und Muskelstoffwechsel zu einem wachstumsfördernden Effekt: stärkerer Muskelbei geringerem Fettanbau („Repartitionsagens“). Der Einsatz dieser Stoffe zur Mast- oder Leistungssteigerung, wie auch zu Dopingzwecken, ist jedoch illegal. 11.6.5 Indirekt wirkende Sympathomimetika Diese Substanzen führen zu einer erhöhten Freisetzung von Noradrenalin aus noradrenergen Varikositäten und hemmen die Wiederaufnahme von Noradrenalin vom synaptischen Spalt. Bei wiederholter Verabreichung der indirekten Sympathomimetika nimmt deren Wirkung durch Entleerung der Noradrenalinspeicher schnell ab (Tachyphylaxie). Ephedrin weist zusätzlich direkte Adrenalin-ähnliche Wirkungen auf. Im Gegensatz zu Adrenalin kann Ephedrin peroral verabreicht werden und hat auch zentrale Effekte (Erregungserscheinungen bei Überdosierung). Indikationen: Bronchospasmen (Kommentar: β2-Agonisten sind wegen ihrer grösseren Selektivität besser geeignet), Harninkontinenz, akute Kreislaufschwäche. In Kombinationspräparaten mit zentralen Analeptika (z.B. Pentetrazol) ist Ephedrin wirksam bei Narkosezwischenfällen. Der Einsatz von Ephedrin bei Nutztieren ist wegen fehlenden Informationen über das Rückstandsverhalten nicht erlaubt. Gegen Harninkontinenz bei der Hündin ist Phenylpropanolamin auf Grund der geringeren zentralen Wirkung vorzuziehen. Auf Grund seiner stimulierenden und bronchodilatatorischen Wirkung wird Ephedrin missbräuchlich beim Pferde-Doping eingesetzt. Amphetamine (so genannte „Weckamine“) weisen neben der peripher indirekten sympathomimetischen Wirkung eine ausgeprägte zentral analeptische (stimulierende) Wirkkomponente auf. Dieser analeptische Effekt kommt durch Freisetzung von Dopamin in der Kortex zustande. Auf Grund ihrer Suchtpotenz unterliegen die Amphetamine dem Betäubungsmittelgesetz und deren Einsatz ist nur mit einer Aus-
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nahmebewilligung möglich (siehe Vorlesung rechtliche Grundlagen). Blutdruckerhöhung bei operativen Eingriffen (Wirkung hält über Stunden an).
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Indikation:
11.6.6 Sympatholytika Hierbei handelt es sich um Wirkstoffe, die zu einer Blockierung der α- oder βAdrenozeptoren führen. Der vasodilatatorische Effekt des α-Rezeptorblockers Phentolamin ist bei erhöhtem Sympathicustonus besonders ausgeprägt. Anwendungsgebiet ist daher die Spätphase des Schocks, um nach Volumenauffüllung die Perfusion lebenswichtiger Organe zu gewährleisten. Wegen der kurzen Wirkdauer erfolgt die Anwendung von Phentolamin mittels Infusion. Nebenwirkungen: Tachykardie (gesteigerte Freisetzung von Noradrenalin), Miosis. Prototypen der Gruppe der nicht-selektiven β-Rezeptorblocker sind Propanolol und Carazolol. Indikationen: tachykarde Arrhythmien, arterielle Hypertonie, Prophylaxe des plötzlichen Herztodes beim Schwein. Einige β-Rezeptorblocker wie Timolol werden zur Behandlung des Glaukoms eingesetzt. Weil es bei systemischer Anwendung dieser βAdrenolytika über die Blockierung von β 2-Rezeptoren an den Bronchien zur unerwünschten Bronchokonstriktion kommt, wurden β 1-selektive Derivate (mit herzselektiver Wirkung im tieferen Dosisbereich) wie z.B. Atenolol entwickelt
11.7 Antihistaminika Histamin ist ein Entzündungsmediator, der sich in hohen Konzentrationen in Gewebemastzellen und basophilen Leukozyten findet. Mediatoren werden i.d.R. im Gewebe gebildet und freigesetzt und wirken meist in der näheren Umgebung (Unterschied zu Transmittern und Hormonen). Bei der schwersten Form der Allergie (dem anaphylaktischen Schock) wird Histamin allerdings in grossen Mengen ins Blut abgegeben. Adrenalin antagonisiert die Histaminfreisetzung und ist deshalb das am raschesten wirksame Mittel beim anaphylaktischen Schock. Antihistaminika und Glukokortikoide sind als flankierende Therapie zu betrachten. Nach ihrer Selektivität für H1- und H2-Rezeptoren werden Antihistaminika in H1- und H2Blocker unterteilt. H2-Antihistaminika wie Cimetidin oder Ranitidin werden auf Grund ihrer sekretionshemmenden Wirkung bei Gastritis und Magenulzera eingesetzt. Aus der grossen Gruppe der H1-Antihistaminika soll nur beispielhaft das Wirk- und Anwendungsprofil von Diphenhydramin erläutert werden. Indikationen: allergische Dermatitis, allergische Rhinitis, Urtikaria, Bronchialasthma. Ferner eignet sich Diphenhydramin auf Grund seiner sedativen und antiemetischen Wirkung zum Transport von Tieren (insbesondere Hunden). Nebenwirkungen: zentrale Dämpfung, Glaukom-auslösend (durch anticholinerge Wirkung), gastrointestinale Störungen. Der Einsatz von Diphenhydramin ist bei Nutztieren, ausser bei Pferden, wegen fehlenden Informationen über das Rückstandsverhalten nicht erlaubt.
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Herz-Kreislauf
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12 Herz-Kreislauf 12.1 Physiologische Aspekte 12.1.1 Herzfunktion Die Hauptaufgabe des Herz- Kreislaufsystems ist die Umwälzung von Energie, Sauerstoff und CO2 im Körper. Funktionell kann das System in drei Einheiten aufgeteilt werden. •
Herz
•
Venöse Gefässe (Preload)
•
Arterielle Gefässe (Afterload)
12.1.1.1 Herz Die Herzfrequenz wird durch die Spontanaktivitat des Sinusknotens bestimmt. Unter Normalbedingungen kommt es beispielsweise beim Hund zwischen 50 und 250 mal pro Minute zu Herzkontraktionen. Die grosse Variabilität der Frequenz kommt unter dem Einfluss von Azetylcholin, Adrenalin und Noradrenalin zustande, da Rezeptoren (Azetylcholin-, β1-Rezeptoren) für diese Transmitter im Sinusknoten vorhanden sind. Das Vorhandensein dieser Rezeptoren ermöglicht somit den Einsatz von Medikamenten, welche die Herzfrequenz beeinflussen können (β-Blocker, Atropin etc.). Eine Zunahme der Herzfrequenz ist der wichtigste Anpassungsmechanismus zur Steigerung des Herzminutenvolumens (= Schlagvolumen x Frequenz) bei Belastung. Zwangsläufig werden bei einer Herzfrequenzzunahme sowohl Systole als auch Diastole (während der die Durchblutung des Myokardes stattfindet) verkürzt. Aus Abbildung 1 geht hervor, dass aber v.a. die Diastole bei einer Herzfrequenzzunahme kürzer wird.
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Das Schlagvolumen kann am besten graphisch erklärt werden. In Abbildung 2 ist das Arbeitsdiagramm des Herzens (A, B, C, D) dargestellt und stellt das Produkt aus Druck mal Volumen dar. Bei zunehmender Ventrikelfüllung nimmt die Ruhedehnung und das Schlagvolumen zu, wobei ein höheres enddiastolisches Volumen zurückbleibt (A1, B1, C1, D1). Dieser Mechanismus (vergl. Abb. 4) wiederspiegelt die Anpassungsfähigkeit des Herzens an veränderte Füllungsvolumina.
Unter dem Begriff Kontraktilität versteht man die Fähigkeit des Herzens eine definierte Kontraktionskraft bei bestimmter Vordehnung zu entwickeln. Eine Kontraktilitätszunahme hat z.B. eine Zunahme des Auswurfvolumens zur Folge und kommt unter Einfluss des Sympathikus oder von Herzglykosiden zustande. Sie äussert sich entweder als vergrössertes Schlagvolumen oder als Anpassung gegenüber grösserem Druck dasselbe Volumen zu befördern. Im Arbeitsdiagramm äussert sich eine Kontraktilitätszunahme als steilere U-Kurve (Abbildung 3).
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12.1.1.2 Venöse Gefässe (Vorlast = Preload) Die Vorlast umschreibt die am Ende der Diastole herrschende Wandspannung (T) in der Herzkammer; diese hängt von verschiedenen Faktoren ab. Sie wird beeinflusst vom enddiastolischen Druck (p) im Ventrikel, vom Radius (r) des Ventrikels, sowie von der Ventrikelwanddicke (d). Das Gesetz von La Place verbindet diese Grössen in der Formel
.
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Die Spannung des Ventrikels nimmt dabei nicht linear mit der Dehnung zu (siehe Ruhedehnungskurven in Abbildung 2 und 3). Durch die Grösse der Vorlast wird beim gesunden Herzen die Kontraktionskraft des Herzens determiniert. Diese Beziehung wurde von Frank und Starling beschrieben (Abbildung 4).
Die Entwicklung einer maximalen Kontraktionskraft wird beim Herzmuskel bei einer Vordehnung auf 2,2 µm Sarkomerlänge erreicht, während kürzere oder längere Sarkomere zu geringerer Kraftentwicklung führen. Die "Optimaldehnung" entspricht einem enddiastolischen Druck von ungefähr 10 mm Hg. Beim insuffizientem Herzen ist die Vorlast typischerweise erhöht.
12.1.1.3 Arterielle Gefässe (Nachlast = Afterload) Der Gesamtwiderstand der vom Herzmuskel während der Systole zu überwinden ist, entspricht der Nachlast. Auch die Nachlast kann wie die Vorlast mit der Wandspannung T umschrieben werden. Das bedeutet, dass durch eine Abnahme des totalen peripheren Widerstandes einerseits oder einer Verkleinerung des Ventrikeldurchmessers andererseits die Nachlast reduziert werden kann. Vor- und Nachlast sind direkt korreliert, indem nämlich eine grosse Vorlast direkt zu einer Zunahme der Nachlast führt. Bei zunehmender Wandspannung nimmt dabei der Sauerstoffverbrauch im Myokard zu. Vasodilatatoren führen damit nebst einer Reduktion der Vor- und oder Nachlast zusätzlich zu einem reduzierten O2Verbrauch im Myokard.
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12.1.2 Herzmuskelkontraktion Der Herzmuskel zeigt - im Gegensatz zur "nicht spezialisierten" quergestreiften Muskulatur eine autonome Erregungsbildung. Auch die elektrochemischen Abläufe sind unterschiedlich. Die Schrittmacherfunktion wird im Normalfall durch Zellen des Sinusknotens erbracht, während die Zellen des Erregunsleitungssystems diese weiterleiten. Der Ablauf eines Aktionspotentiales in einer Purkinjefaser ist in Abbildung 5 dargestellt.
Der Beginn einer Erregung ist durch die Abnahme der K+-Permeabilitat der Zellmembran gekennzeichnet (Phase 4), während die Na+- und Ca+-Permeabilität zu dieser Zeit bereits gering sind (sogenannte langsame diastolische Depolarisation). Beim Erreichen des Schwellenpotentiales nimmt die Na+-Permeabilität sehr stark aber kurzfristig zu (Phase 0). Für die Aufrechterhaltung des Plateaus (Phase 2) ist eine Zunahme der Na+- und Ca2+-Permeabilität verantwortlich. Die Kontraktion der Muskelzelle tritt ab einem Schwellenwert von ca. -35 mV auf. Zur Repolarisation, ab ca. 0 mV, steigt die K+-Permeabilität an (Phase 3). Die Steilheit des Anstieges der Na+-Leitfähigkeit ist ein Mass für die Leitungsgeschwindigkeit. Die Phase 4 ist in den Zellen des Sinus- und AV-Knotens am ausgeprägtesten, kann aber auch in den Zellen des ERL-Systems gemessen werden. Die Steilheit der Phase 4 bestimmt den Abstand zweier Erregungen und steht unter dem Einfluss des Vagus (Abflachung) respektive Sympathikus (Zunahme der Steilheit). Für das Verständnis der inotropen Medikamente ist eine genaue Betrachtung der aktiven Ionentransportvorgänge unumgänglich. Nach einem erfolgreichen Aktionspotential ist die Ionenkonzentration in den Zellen leichtgradig verändert: die Na+- und Ca2+-Konzentrationen haben um einige pmol zugenommen, während die K+-Konzentration etwas tiefer geworden ist. Ohne aktive Ausgleichsmechanismen würden sich diese Verschiebungen nach kürzer Zeit zu kritischen Werten aufaddieren. Eine Kationenpumpe.(Na+-/K+-ATPase) tauscht unter Verwendung von Energie Na+ und K+ über die Zellmembran aus. Ca+ wird im Austausch mit Na+ aus der Muskelzelle enffernt.
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12.2 Pathophysiologische Aspekte 12.2.1 Herzinsuffizienz Bei einer Herzinsuffizienz ist die Auswurfleistung des Herzens infolge einer der aufgeführten Ursachen ungenügend: •
erhöhte Druckbelastung: z.B bei einer Aortenstenose
•
erhöhte Volumenbelastung: z.B. bei Mitralinsuffizienz oder AV-Shunts
•
eingeschränkte ventrikuläre Füllung: z.B. bei Mitralstenose oder konstriktiven perikardialen Prozessen
•
Kardiomyopathien primärer oder sekundärer Natur
Die klinische Diagnose einer Herzinsuffizienz stellt im allgemeinen keine grossen Probleme dar. Unabhängig von der genauen Ursache kann das Arbeitsdiagramm für das insuffiziente Herz folgendermassen dargestellt werden (Abbildung 6).
Die wichtigsten Unterschiede zum normalen Herzen (Abbildung 2) sind die steilere Ruhedehnungskurve sowie die abgeflachte U-Linie. Die gestörte Herzfunktion entsteht im Zusammenspiel zwischen einer bestimmten ätiologischen Ursache und den dadurch verursachten kardialen (Hypertrophie, Tachykardie) und extrakardialen (Vasokonstriktion der Arteriolen und Venen) kompensatorischen Mechanismen.
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Bei ausgeschöpften Kompensationsmechanismen kann das insuffiziente Herz nur noch einen kleinen Teil seines enddiastolischen Volumens entleeren und das Schlagvolumen ist deutlich kleiner geworden (A, B, C, D, Abbildung 6). Ziel der Therapie mit einem inotropen Mittel ist die Wiederherstellung der physiologischen Bedingungen. Ein positiv inotropes Mittel (siehe später) führt zu einer steileren U-Linie (durch Steigerung der Kontraktilität), wodurch das Schlagvolumen vergrössert wird und die Vordehnung des Ventrikels reduziert wird (A1, B1, C1, D1, Abbildung 6). Eine übermässige Flüssigkeitsretention ist ein wichtiges Symptom bei Herzinsuffizienz. Die dazu führenden Mechanismen sind dieselben, welche physiologischerweise z.B. bei dehydrierten Tieren zur Volumensubstitution und Blutdruckregulation zum Zuge kommen (vgl. Abbildung 9). Eine verminderte renale Perfusion führt zu einer reduzierten Filtrationsrate in die Glomerula unter anderm also auch von Natrium. Dadurch wird die Sekretion von Renin aus dem juxtaglomerulären Apparat stimuliert. Ueber die Aktivation von Angiotensinogen wird Angiotensin I gebildet, welches durch ACE (Angiotensin Converting Enzyme) in das aktive Angiotensin II gespalten wird. Angiotensin II wirkt einerseits vasokonstriktorisch und führt andererseits direkt zu einer vermehrten Sekretion von Aldosteron aus der Nebennierenrinde. Diese Mechanismen normalisieren beim hypovolamischen Patienten die Druckund Volumenverhältnisse, während sie beim Herzpatienten zu einer das Herz stark belastenden Zunahme der Vorlast führt. Dies verschiebt das Arbeitsdiagramm weiter nach rechts (Abbildung 6), was beim insuffizienten Herzen schliesslich zur Dekompensation führen kann. Zusammenfassend zeigen Patienten mit manifester Herzinsuffizienz folgende pathologisch veränderten Werte: •
erhöhtes Blutvolumen
•
reduziertes Herzminutenvolumen
•
erhöhter Füllungsdruck des/der insuffizienten Ventrikel mit vergrössertem enddiastolischen Volumen
•
reduzierte Auswurffraktion
Kompensationsmechanismen des Körpers sind: •
Frank-Starling Mechanismus
•
erhöhter Sympathikustonus
•
Herzmuskelhypertrophie
•
periphere Vasokonstriktion
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12.2.2 Herzrhythmusstörungen Herzrhythmusstörungen können durch gestörte Erregungsbildung und/oder -leitung zustande kommen und sowohl ventrikulären als auch supraventrikulären Ursprunges sein. Eine Erregung tritt dann auf, wenn das kritische Schwellenpotential erreicht ist, welches durch verschiedene Faktoren verändert werden kann. Herzrhythmusstörungen können kardiale oder extrakardiale Ursachen haben. Arrhythmien können zudem durch verschiedene Herztherapeutika ausgelöst werden (Herzglykoside, Chinidin, Lidocain). Bei einer Hypokaliämie beispielsweise wird die Phase 4 (Abbildung 5) steiler verlaufen und somit die Entstehung heterotoper Automatien begünstigen. Umgekehrt führt eine Hyperkaliämie zu einer Verflachung der Phase 4, was die Erregbarkeit reduziert. Eine Erniedrigung des Schwellenpotentiales (z.B. durch Absinken der extrazeliularen Ca2+-Konzentration) führt zu einer Zunahme der Spontanfrequenz. Pharmakodynamisch können Herzrhythmusstörungen einerseits durch Antiarrhythmika, andererseits aber auch durch Beseitigung von Faktoren, welche die Enstehung von Arrhythmien begünstigen beeinflusst werden (Kompensation von Elektrolytstörungen, Therapie von Störungen des Säure-Basenhaushaltes etc.).
12.3 Herzmittel •
Inotrope Mittel
•
Antiarrhythmika
•
Vasodilatatoren
12.3.1 Inotrope Mittel 12.3.1.1 Herzglykoside Die verschiedenen Herzglykoside haben alle eine gemeinsame Grundstruktur und bestehen aus einem Steroidgerüst und einem glykosidisch gebundenen Zucker. Unterschiedlicher Methylierungs- oder Acetylierungsgrad des Zuckers sowie eine unterschiedliche OH-Substitution am Steroidgerüst sind für die pharmakokinetischen Eigenschaften ausschlaggebend. In der Veterinarmedizin am häufigsten eingesetzt ist das Digoxin, ein mittelgradig polares und mittelgradig lipophiles Molekül. Herzglykoside werden zur Oekonomisierung und Leistungssteigerung am insuffizienten Herzen eingesetzt.
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Wirkmechanismus Herzglykoside binden unter kompetitiver Verdrängung von K+-lonen an die α-Untereinheit der Na/K-ATPasen. Diese erhalten den transmembranalen Konzentrationsgradienten für diese Ionen und somit auch das negative Membranruhepotential aufrecht. Es resultiert ein verminderter Auswärtstransport von Na+-Ionen und ein reduzierter Einwärtsstrom von K+Ionen. Dies führt zu einer intrazellulären Zunahme von Na+- resp. Abnahme von K+-Ionen und zu einer Abnahme des Membranruhepotentiales. Die Herzmuskelzelle versucht die überschüssigen Na+-Ionen durch Austausch mit extrazellulären Ca+-Ionen zu reduzieren. Dies führt zu einer Zunahme der intrazellulären Ca+-Konzentration, was die positiv inotrope Wirkung erklärt.
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Wirkungen •
positiv inotrop (Kraftzunahme)
•
negativ chronotrop (Frequenzabnahme)
•
negativ dromotrop (Abnahme der Ueberleitungsgeschwindigkeit)
•
positiv bathmotrop (gesteigerte Erregbarkeit)
Als Folge der verbesserten Herzleistung nimmt das HMV zu und damit die periphere Durchblutung, z.B. auch in der Niere (→ Diurese). Durch die Zunahme der Diurese wird ein oft bestehender Hyperaldosteronismus durchbrochen und bestehende Oedeme werden ausgeschwemmt. In Abbildung 6 ist das Arbeitsdiagramm eines insuffizienten Herzens vor (A, B, C, D) und nach (A1, B1, C1, D1) Therapie mit einem inotropen Medikament dargestellt. Zu beachten ist, dass die U-Linie steiler wird und somit das Schlagvolumen ohne Änderung der Vordehnung gesteigert werden kann. Mit der abnehmenden Ventrikelfüllung geht die Vordehnung auf physiologische Werte zurück und das Herz arbeitet wieder innerhalb einer Reserve mit verbesserter Auswurffraktion (A1, B1, C1, D1). Unerwünschte Arzneimittelwirkungen Nebenwirkungen treten bei Herzglykosidtherapie häufig auf und sind immer Anzeichen einer relativen Ueberdosierung. Am häufigsten sind kardiale Nebenwirkungen welche sich in Form von Herzrhythmusstörungen äussern (alle Formen von Arrhythmien) gefolgt von gastrointestinalen Störungen (Anorexie, Nausea, Erbrechen). Am seltensten sind neurotoxische Erscheinungen (Müdigkeit, Apathie). Begünstigend für die Enstehung von kardialen Nebenwirkungen sind Störungen im Elektrolythaushalt (Hypokaliaemie und Hyperkalzaemie beispielsweise verstärken die Wirkung von Herzglykosiden, eine Hyperkaliaemie schwächt diese ab). Solche Elektrolytstörungen können auch medikamentell verursacht sein, beispielsweise durch Schleifendiuretika induzierte Hypokaliaemien. Therapeutisch wird je nach Art und Stärke der Intoxikation ein Absetzen oder eine Dosisreduktion des Medikamentes genügen oder es wird bei lebensbedrohlichen Arrhythmien nötig sein diese zu therapieren. Besonderes •
Das therapeutische Fenster der Herzglykoside ist eng und die Unterschiede der individuell notwendigen Dosen für dieselbe Wirkung sind gross. Eine Uberwachung des Serumspiegels wird in der Klinik routinemässig durchgeführt.
•
Katzen vertragen Ueberdosierungen wegen ihrer Glukuronidierungsdefizienz schlechter als Hunde und sind wegen der Körpergrösse schwieriger zu dosieren.
•
Digoxin wird vorwiegend renal eliminiert; bei schwerer Niereninsuffizienz sollte der Serumspiegel häufiger überwacht werden.
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•
Eine rasche intravenöse Digitalisierung ist wegen der Intoxikationsgefahr nicht empfehlenswert. Wenn immer möglich sollte auch oral die Therapie mit der Erhaltungsdosis begonnen werden.
•
Chinidin, Tetrazyklin, Valium und Kalziumkanalblocker erhöhen die Serumspiegel von Digoxin; diese sollten nicht gleichzeitig appliziert werden, oder die Digoxindosis sollte um ca. 25% reduziert werden.
Indikationen Latente oder manifeste Formen von Herzinsuffizienz und supraventrikuläre Tachyarrhythmien. Dosierungen Die Dosierung ist am sichersten, wenn sie auf das metabolische Körpergewicht bezogen wird. Herzglykoside in Form von Tropfen werden besser resorbiert als Tabletten. Die Dosis kann für dieselbe Wirkung bei der Gabe von Tropfen um ca. 20% reduziert werden. Hund (Tablette):
0.22 mg/kg resp. 0.0055-0.01 mg/kg 2 x täglich
Katze (Tablette):
0.008 mg/kg 1 x täglich
Pferd (Tablette):
0.01 mg/kg 2 x täglich
12.3.1.2 Dobutamin (Dobutrex®) Wirkmechanismus Dobutamin ist ein synthetisches Katecholamin (β1-Adrenozeptor Agonist), das bei dekompensierter Herzinsuffizienz für 1-2 Tage als positiv inotrop wirksame Substanz eingesetzt wird. Die Besetzung von β1-Rezeptoren durch Dobutamin führt zur Aktivation der Adenylatcyklase und zur intrazellulären Zunahme von cAMP, was den transmembranären Ca2+Einstrom erhöht (siehe Abbildung 8). Wirkungen Dobutamin wirkt positiv inotrop und führt zu einer geringen Zunahme von Blutdruck und Herzfrequenz. Unerwünschte Arzneimittelwirkungen Bei hohen Dosierungen können Tachyarrhythmien, Erbrechen, Nervosität, "Anfälle" (Katze) oder Blutdruckzunahme beobachtet werden. Besonderes Dobutamin ist nur zur intravenösen Applikation geeignet (Dauertropfinfusion). Seine Wirkung tritt unmittelbar nach Applikation ein und geht ca. 10 Minuten nach Absetzen des Medikamentes verloren. Die Eliminaionshalbwertzeit ist sehr kurz. Dobutamin sollte nur dort eingesetzt werden, wo eine gute Ueberwachung der kardialen Funktionen gewährleistet ist (EKG, Blutdruck).
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Abbbildung 8 Indikationen Kurzzeitbehandlung von schwerem Myokardversagen. Dosierungen Hund:
5-20 µg/kg pro Minute i.v. in Glukoselösung (5%), NaCl-Lösung (0.9%) Ringerlaktat oder Natriumlaktatlösungen
Katze:
1-5 µg/kg pro Minute i.v. dito
12.3.1.3 Milrinon, Amrinon, Pimobendan Milrinon und Amrinon sind herzspezifische Phosphodiesterase Hemmstoffe, die zu einer Akkumulation von cAMP führen. Zusätzlich greifen sie an der peripheren arteriellen Gefässmuskulatur an. Ihre Wirkung am Herzen ist positiv inotrop und sie wirken als arterielle Vasodilatatoren. Beide Wirkstoffe sind im Versuchsstadium bei kongestiver Kardiomyopathie erfolgreich eingesetzt worden und werden in der Kleintierkardiologie in nächster Zeit vermehrt eingesetzt werden. Pimobendan ist ein sogenannter "Ca-Sensitizer" der die Empfindlichkeit der Myofibrillen gegenüber Ca-Ionen erhöht und zudem eine spezifische Phosphodiesterase im Herz und der glatten Gefässmuskulatur hemmt. Pimobendan wirkt positiv inotrop, venös und arteriell vasodilatatorisch und hemmt die Plättchenaggregation; zudem scheint es beim Hund eine negativ chronotrope Wirkung zu haben.
Pharmakologie II
151
12.3.2 Antiarrhythmika Nach Vaughan Williams werden vier Klassen von Antiarrhythmika unterschieden: Klasse I:
Blockierung von Na+-Kanälen
Klasse II:
Blockade der β-Adrenozeptoren
Klasse III:
Verzögerung des repolarisierenden K+-Stroms
Klasse IV:
Blockade von L-Typ-Ca++-Kanälen
12.3.2.1 Natriumkanalblocker Die Natriumkanalblocker werden je nach Zeitkonstante für die Erholung in drei Gruppen eingeteilt: I A: mittel – 20 auf 1500ms I B: kurz – 20 auf 300ms (Zeitkonstante f. d. Erholung – relative Refraktärzeit) I C: lang 20 auf >1500ms I A - Antiarrhythmika Chinidin ist ein Antiarryhthmikum, das v.a. in der Pferdemedizin zur Therapie von supraventrikulären Tachykardien (Vorhofflimmern/Vorhofflattern) zur „Kardio(kon)version“ erfolgreich eingesetzt wird. Wirkungsmechanismus Chinidin ist ein amphiphiles Molekül, das die Neigung der Na+-Kanäle, sich auf eine eletrische Erregung hin zu öffnen, reduziert. Wirkungen Pharmkodynamisch wirkt Chinidin „membranstabilisierend“ in der Herzmuskelzelle, ist vagolytisch und zeigt peripher eine α−sympatholytische Wirkung. Durch die anticholinerge Wirkung wird der hemmende Einfluss auf die Frequenz im Sinusknoten und die AVUeberleitung aufgehoben. Somit wird die Reizbildung nicht beeinflusst, während ektopische Reize im Vorhofmyokard unterdrückt werden. Im EKG: QRS-Verbreiterung, PR- QT-Verlängerung. Besonders auf ektopische Reizbildung im Vorhof wirkend, während eine Wirkung auf die Erregungsbildung in den Kammern erst bei hohen Dosierungen auftritt. Nebenwirkungen und Arzneimittelinteraktionen Chinidin hat ein enges therapeutisches Fenster; unerwünschte Wirkungen können bereits im therapeutischen Dosisbereich auftreten. Das therapeutische Fenster beim Pferd ist 0.5 - 3µg/ml, während die toxische Grenze ab 5µg/ml bereits erreicht ist. Nebenwirkungen bei einer Chinidintherapie sind kardial (AV-Blöcke, ventrikuläre Extrasystolen) und/oder extrakardial (Durchfall, Dyspnoe, Apathie). Chinidin ist besonders bei Katzen toxisch und sollte daher bei dieser Tierart nicht angewendet werden. Es können paradoxe Tachykardien auftreten, die durch die anticholinerge Wirkung des Chinidins bedingt sind (hemmender Einfluss des Vagus im
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Sinus- und AV-Knoten ist aufgehoben). Es überwiegt allgemein eine kardiodepressive Wirkung. Extrakardial kommt es zu Vasodilatation mit Blutdruckabfall. Chinidin erhöht die Serumkonzentrationen von Herzglykosiden. Bei Hypokaliämie ist die Wirksamkeit verringert. Leider ist die Reinsubstanz nicht mehr erhältlich, sodass für die Pferdemedizin Bedarf an neuen Antiarrhythmika besteht. Alternativen werden zur Zeit in der Pferdeklinik in Bern getestet. I B – Antiarrhythmika – Lidocain Mexiletin (Mexitil®) Lidocain und Mexiletin vorwiegend an den His-Purkinje Fasern. Wirkmechanismus Als kationisch amphiphile Moleküle lagern sich diese Stoffe mit dem lipophilen Ende in die Zellmembran, während der hydrophile Schwanz in den Na+-Kanal hängt und so den Durchfluss der Na+-Ionen senkt. Der Ausstrom von K+-Ionen wird beschleunigt, was die Repolarisationsphase verkürzt (vergl. Abbildung 5). Wirkungen Lidocain bewirkt eine Verkürzung der Aktionspotentialdauer bei gleichzeitiger Verlängerung der effektiven Refraktärzeit. Ein Vorteil von Lidocain ist, dass es praktisch nur pathologisch hohe Frequenzen und Extraerregungen beeinflusst und die "normalen" Erregungsabläufe unbeeinflusst lässt. Lidocain wirkt bevorzugt am Ventrikel und reduziert die Na+-Leitfähigkeit am stärksten im depolarisierten Gewebe bei höheren Frequenzen. Unerwünschte Arzneimittelwirkungen Bei intravenöser Gabe von > 4 mg/kg muss mit Nebenwirkungen gerechnet werden; diese betreffen kaum das Herz, da Lidocain nur geringgradig kardiodepressiv und kaum negativ dromotrop wirkt. Zentralnervöse Symptome stehen im Vordergrund (dosisabhängige Sedation gefolgt von zentraler Stimulation) sind aber wegen der kurzen Eliminationshalbwertzeit meist selbstheilend. Besonderes Der Unterschied von Lidocain und Mexiletin besteht vor allem darin, dass Lidocain wegen eines hohen "first-pass" Effektes nicht p.o. verabreicht werden kann, während Mexiletin eine gute p.o. Bioverfügbarkeit besitzt. Lidocain eignet sich daher nur zur Kurzzeittherapie, während Mexiletin auch über längere Zeit appliziert werden kann. Unbedingt muss darauf geachtet werden, dass kein Lidocain mit einem Zusatz (Adrenalin, Hyaluronidase) zur intravenösen Injektion eingesetzt wird. Katzen reagieren besonders empfindlich auf Lidocain. Die Erfahrungen mit Mexiletin beim Tier sind noch beschränkt. Indikationen Ventrikuläre Arrhythmien, Kammerflimmern und Herzglykosidintoxikation.
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Dosierungen: Hund:
Lidocain:
2-4(-8) mg/kg langsam i.v. (Bolus); 25-75 µg/kg/Minute (Infusion)
Mexiletin: 5-8 mg/kg p.o. drei mal täglich Katze:
Lidocain:
0.25-0.75 mg/kg i.v. über 5 Minuten
Pferd:
Lidocain:
0.5-1 mg/kg alle 5 Minuten bis zur Erholung oder bis zu einer Maximaldosis von 4 mg/kg
12.3.2.2 β-Blocker (Klasse II Antiarryhthmika) Propranolol (Inderal®), Atenolol (Tenormin®) Propranolol und Atenolol sind zwei ausgewählte Wirkstoffe aus einer grossen Palette von βBlockern welche alle eine gemeinsame Grundstruktur (die Seitenketten) besitzen und sich nur im aromatischen Substituenten unterscheiden.
Wirkungen β-Blocker führen zu einer Sinusfrequenzabnahme, verzögern die AV-Ueberleitung und reduzieren die Kontraktilität und damit die Herzleistung. Wirkmechanismus Propranolol und Atenolol sind β-Blocker ohne intrinsische sympathomimetische Aktivität, d.h. dass sie keine agonistische β-mimetische Aktivität aufweisen. β-Blocker sind wie Lidocain kationisch amphiphile Moleküle welche entsprechend ihrer Lipophilie in hoher Konzentration (> therapeutische Dosen) den Na+-Kanal und damit die Erregbarkeit des Herzens hemmen. Propranolol ist ein unspezifischer β-Blocker, der β1 und β2-Rezeptoren gleich stark blockiert, während Atenolol eine stärkere Wirkung auf β1-Rezeptoren aufweist. β-Blocker führen zudem zu einer Blutdrucksenkung über einen nicht klar verstandenen Mechanismus. Bei länger andauernder Therapie kommt es allerdings zu einer „Downregulation“ der β-Rezeptoren, wodurch ein Wirkungsverlust entsteht.
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154
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen Aufgrund der β2-Restwirkung können verschiedene Nebenwirkungen auftreten (stärker ausgeprägt für Propranolol als für Atenolol): Bronchiale Obstruktion, Hypoglykämie bei Diabetes mellitus, Auslösen von Wehentätigkeit. Eine latente Herzmuskelinsuffizienz kann durch den fehlenden sympathomimetischen Antrieb manifest werden. Zentralnervöse Nebenwirkungen (v.a. Propranolol) äussern sich dosisabhängig als Erregungserscheinungen, Krämpfe oder zentrale Dämpfung. Besonderes Propranolol reichert sich aufgrund der stärkeren Lipophilie stärker im Hirn an als Atenolol und führt daher eher zu zentralnervösen Nebenwirkungen. Beim Hund ist der kardiodepressive Effekt von Propranolol stärker ausgeprägt als bei der Katze. Indikationen Atriale Arrhythmien, Hypertrophe Kardiomyopathie, Hypertension. Dosierungen Hund:
Katze:
Pferd:
Propranolol:
0.2 - 1,0 mg/kg 3 x täglich p.o. oder 0.02 - 0.06 mg/kg i.v. über 5 Minuten
Atenolol:
0.25 - 1.0 mg/kg p.o.1 - 2 x täglich
Propranolol:
< 4.5 kg: 2.5 - 5 mg p.o. 2 - 3 x täglich; i.v. dito Hund
Atenolol:
6.25 - 12.5 mg p.o. 1 x täglich
Propranolol:
0.1 - 0.3 mg/kg langsam i.v. 2 x täglich
12.3.2.3 Klasse III Antiarrhythmika Sotalol ist ein Antiarrhythmikum, das Eigenschaften der Klasse II und der Klasse III besitzt. Bei niedriger Dosierung überwiegen die β-Rezeptor blockierenden Eigenschaften, während bei höherer Dosierung der K+-Auswärtsstrom gehemmt wird und somit die Repolarisation verzögert wird. Aufgrund der Verzögerung des K+-Auswärtsstromes besteht eine erhöhte Wahrscheinlichkeit einer QT-Verlängerung, welche mit proarrhythmischen Wirkungen verbunden ist. Indikationen sind supraventrikuläre sowie ventrikuläre Tachyarrhythmien. Nach oraler Applikation setzt die Wirkung bereits nach einer Stunde ein. Nebenwirkungen sind Lethargie und Bradykardie. Amiodaron blockiert ebenfalls den Na+-Einstrom in die Zelle und hat Effekte auf den Ca++Kanal (Blockade) und besitzt somit Eigenschaften aller vier Klassen.
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Die Halbwertszeit von Amiodaron beträgt 25-110 Tage und es kann Monate bis Jahre dauern, bis die Substanz komplett aus dem Organismus eliminiert ist. Wirkungen von Amiodaron am Herzen sind in Abbildung 8c dargestellt.
Abbildung 8c 12.3.2.4 Kalzium-Kanalblocker (Klasse IV Antiarrhythmika) Kalzium-Kanalblocker gehören zur Klasse der Antiarrhythmika, könnten aber aufgrund der klinischen Wirkungen auch zu den "Nachlastsenkern" gezählt werden. Der in der Veterinärmedizin heute am häufigsten gebrauchte Kalzium-Kanalblocker ist Diltiazem (Dilzem®), wobei auch Verapamil und Nifedipin eingesetzt werden. Nifedipin wirkt vorwiegend im arteriellen Strombett und schwächer am Herzen, als Verapamil und Diltiazem, welche dafür ausgeprägtere Wirkungen am Herzen entfalten. Wirkmechanismus/Wirkungen Kalzium-Kanalblocker hemmen den Kalzium-Einstrom während der Phase 2 (vergl. Abbildung 5) in Herzmuskelzellen und in Zellen der glatten Muskulatur. Die andern während eines Aktionspotentials ablaufenden Ionenströme werden kaum beeinflusst. Da der Kalzium-Einwärtsstrom im Herzen wichtig ist für die Depolarisation (Sinusknoten), die Ueberleitung (AV-Knoten) und die elektromechanische Koppelung, wirken Ca2+-Kanalblocker negativ chronotrop, negativ dromotrop und negativ inotrop. Durch die negativ inotrope Wirkung nimmt der Sauerstoffverbrauch im Herzen ab. Auch bei der Kontraktion der glatten Muskulatur ist ein Ca2+-Einstrom für die Muskelkontraktion essentiell. Ca2+-Kanalblocker führen damit auch zu einer Vasodilatation vorwiegend im arteriellen Strombett. Aufgrund der
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beschriebenen Wirkungen eignen sich die Ca2+-Kanalblocker als Antiarrhythmika und Hypotensiva. Unerwünschte Arzneimittelwirkungen Aufgrund des Wirkmechanismus kann es zu Hypotension, Sinusbradykardie und AV-Blöcken kommen, ferner Müdigkeit und Anorexie. Besonderes Die für Vasodilatatoren übliche reflektorische Erhöhung der Herzfrequenz wird durch die direkte negativ chronotrope Wirkung von Diltiazem unterbunden. Bei der Katze sind keine Kinetikstudien vorhanden - die Dosierungsempfehlungen sind daher mit Vorbehalt anzuwenden. Ca-Kanalblocker und β-Rezeptor Blocker sind beide negativ chronotrop und negativ inotrop. Diese Medikamente sollten deshalb nicht kombiniert werden. Indikationen Supraventrikuläre Arrhythmien, Hypertrophe Kardiomyopathie und Hypertension. Dosierungen (Diltiazem) Hund:
0.5 - 1.5 mg/kg p.o. drei mal täglich
Katze:
1.0 - 2.5 mg/kg p.o. drei mal täglich
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12.3.3 Vasodilatatoren 12.3.3.1 ACE Hemmer Captopril (Lopirint®); Enalapril (Reniten®), Benazepril (Fortecor®), Ramipril (Vasotop®) (Imidapril (Prilium®) Hemmstoffe des "Angiotensin-Converting-Enzymes" (ACE), Ende der Siebziger Jahre eingeführt, heute sehr oft eingesetzt. Benazepril, Ramipril und Imidapril sind für die Anwendung bei Hund und/oder Katze in der Schweiz registriert.
Wirkmechanismus: Die Kaskade der Angiotensinbildung und der Wirkort der ACE-Hemmer sind in Abbildung 9 dargestellt.
Summarisch wird einerseits die Bildung von Angiotensin II gehemmt, wodurch seine vasokonstriktorische Wirkung ausbleibt. Andererseits fehlt der Nebennierenrinde der Reiz Aldosteron zu sezernieren, wodurch in der Niere weniger K+ sezerniert und weniger Na+ rückresorbiert wird. Daraus resultiert eine vermehrte Diurese und eine Blutdruckabnahme. ACE-Hemmer sind synthetische Analoge des Carboxylendes von Angiotensin I und lagern sich mit hoher Affinität an ACE; sie hemmen damit kompetitiv die Bildung von Angiotensin II
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Wirkungen Bei gesunden Individuen ohne aktiviertes Renin-Angiotensin-Aldosteron System (RAA) führt die Gabe von ACE-Hemmern nur zu einer geringen Abnahme des systemischen Blutdruckes. Die Wirkung ist aber ausgeprägt bei Patienten mit aktiviertem RAA-System, was beispielsweise bei Herzinsuffizienz zutrifft. ACE-Hemmer führen zu einer venösen und arteriellen Vasodilatation und reduzieren somit Vor- und Nachlast. Auch der Gefässwiderstand in der Lunge wird reduziert. Das Herzminutenvolumen wird beim insuffizienten Herzen durch die Reduktion der Nachlast ansteigen, während kein direkter Einfluss auf die Herzfrequenz besteht. Unerwünschte Arzneimittelwirkungen Die Blutdruckabnahme kann bedeutend sein, v.a. bei Therapiebeginn und bei Patienten mit schwerer Hypertension. Besonderes Gleichzeitige Gabe von ACE-Hemmern und Diuretika verstärkt deren Wirkung. Die gleichzeitige Gabe von Spironolacton und ACE-Hemmern kann zu Hyperkaliamien führen. Die p.o. Bioverfügbarkeit von Captopril wird durch gleichzeitige Futtergabe beim Hund stark reduziert. Indikationen Hypertension: Vasodilatation bei kongestivem Herzversagen Dosierungen Hund:
Captopril: 0.5 - 1 mg/kg 2 - 3 x täglich Enalapril: 0.25 - 0.5 mg/kg p.o. 1 - 2 x täglich Imidapril:
0,25 mg/kg p.o., 1x täglich
Benazepril: 0,25 mg/kg p.o., 1x täglich Ramipril: Katze:
0.125 mg p.o., 1x täglich
Captopril: 0.5 - 1 mg 2 - 3 x täglich Enalapril: 0.25 - 0.5 mg/kg p.o. jeden zweiten Tag
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12.3.3.2 Andere Vasodilatatoren (Hydralazin: Apresoline®, Isosorbiddinitrat: Isoket®) Nebst den ACE-Hemmern und den Kalzium-Kanalblockern werden therapeutisch noch verschiedene andere Vasodilatatoren eingesetzt. In Abbildung 10 sind diese vergleichend dargestellt.
Abbildung 10 In der Veterinärmedizin, v.a. Kleintiermedizin werden davon zusätzlich Hydralazin und Nitrate verwendet. Wirkmechanismen/Wirkungen Hydralazin relaxiert über noch nicht klar verstandene Mechanismen direkt die glatten Muskelzellen von arteriellen Gefässen. Trotz markanter Senkung der Nachlast nimmt der mittlere Blutdruck unter Hydralazin nur geringgradig ab. Dies infolge verschiedener Gegenregulationsmechanismen (gesteigerter Sympathikustonus
→ Herzfrequenzzunahme
und Zu-
nahme des HMV; gesteigerte Freisetzung von Renin → zunehmende Aldosteron-Sekretion). Deshalb ist es sinnvoll, Hydralazin nur in Kombination mit einem Diuretikum oder zusammen mit einem β-Blocker einzusetzen, um so einem schnell einsetzenden Wirkungsverlust vorzubeugen. Durch die Nachlastsenkung nimmt indirekt das Herzminutenvolumen zu. Isosorbiddinitrat (ISDN) dilatiert die Gefässe stärker im venösen als im arteriellen Bereich. ISDN führt zu einer Erhöhung von NO in der Gefässmuskulatur, was zu einer vermehrten Bildung von cGMP führt, welche ihrerseits den Ausfluss von Ca2+-Ionen aus den Muskelzellen anregt und somit vermutlich zur Relaxation führt.
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160
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen Blutdruckabnahme und reflektorische Tachykardie. Besonderes Die Hydralazin-Bioverfügbarkeit kann durch Futter erhöht werden. ISDN ist in Salbenform zur perkutanen Anwendung oder als Tablette auf dem Markt. Beim Menschen ist ein Toleranzphänomen gegenüber ISDN beschrieben, welches nach wiederholten hohen Gaben auftritt, sich aber sehr rasch zurückbildet. Dosierungsempfehlungen in der Veterinärmedizin berücksichtigen dieses Phänomen. Indikationen Hydralazin: Hypertension, kongestive Kardiomyopathie, Mitralinsuffizienz. ISDN: Kongestives Herzversagen. Dosierungen Hund:
Hydralazin:
1 - 3 mg/kg p.o. 2 x täglich
ISDN: 0.22 - 1.1 mg/kg p.o. 2 - 3 x täglich Katze:
Hydralazin:
0.5 - 0.8 mg/kg 2 x täglich
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Respiration
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13 Respirationstrakt – Ursache von Atemwegserkrankungen Atemwegserkrankungen wie Bronchitis, Pneumonie, Tracheitis, Laryngitis können durch chemische Irritationen, Allergie, Bakterien, Pilze, Viren oder Parasiten hervorgerufen werden. In folgenden Kapitel werden lediglich symptomatische Therapiemassnahmen besprochen. Weiterhin kann eine Dyspnoe durch Atemdepression während der Narkose, Erkrankungen des Herzens sowie Stimulation der Medulla oblongata (Atemzentrum), durch Schmerz oder Fieber, zustande kommen.
13.1 Expectorantien Schleim wird von Becherzellen (oberflächlichen Epithelzellen) und submucosalen Drüsen gebildet. Schleimhaut ist mit Cilien versehen ⇒ Flimmerepithel. - Beschaffenheit des Schleims ! - Tätigkeit des Flimmerepithels ! ⇒ alle Bedingungen, die die Bewegung der Cilien beeinträchtigen, wie z.B. Rauchen, hemmen den Hustenauswurf. 13.1.1 Mucolytika / Sekretolytika Bromhexin (Alkaloid einer indischen Pflanze) und Ambroxol (Metabolit von Bromhexin). ⇒ Induktion von lysosomalen Mukopolysaccharid-Hydrolasen. ⇒ Steigerung der Tätigkeit des Flimmerepithels ⇒ Depolymerisierung der Mukusfäden Bromhexin ist erhältlich Chemotherapeutika.
als
Lösung
oder
als
Puder,
allein
oder
gemixt
mit
Dosierung: 1 mg/kg-1 (2 x /d) Kleintiere und Pfd. 0.1-0,25 mg/kg-1 oral oder parenteral für einen Zeitraum von 7 d. Dembrexin: neueres Präparat, welches seine Aktion auf die Aktivität sekretorischer Zellen in der Mukosa ausübt. Der Schleim hat eine geringere Viskosität. Dosis: 2-5 mg/kg 2x/d für 10 Tage. Indikationen: COPD, Asthma bronchiale
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163
13.1.2 Cystein Derivate Wirkungsmechanismus Acetylcystein enthält eine freie Sulfhydrilgruppe, die mit den Disulfidbindungen der Mukoproteine reagiert und diese spaltet. Ausserdem wirkt Acetylcystein als Radikalfänger, ähnlich wie DMSO. Carbocistein Carbocistein hat keine freie Sulfhydrilgruppe und die Wirkung ist wahrscheinlich intrazelluläre Wirkung, die zur Schleimverflüssigung führt. N-Acetylcystein wird inhaliert in Form von Aerosol oder Spray, kann aber auch oral verabreicht werden. Mehrfache Anwendungen am Tag sind sinnvoll. 13.1.3 Sekretomotorika Inhalations-Expectorantien: Ätherische Öle, wie Menthol oder Eukalyptusöl werden bei chronischen Erkrankungen der Atemwege eingesetzt, stellen aber oft für das Tier eine Belastung dar. Eine direkte Wirkung auf die sekretorischen Zellen wird angenommen. 13.1.4 Anorganische Salze Ammoniumchlorid: eine lokal wirkende Substanz, ähnlich wie Kaliumiodid oder Natriumiodid wird oral verabreicht. Sie erhöhen die sekretorische Aktivität. Ammoniumchlorid wurde als Expektorans verwendet, aber die Wirksamkeit und der Wirkungsmechanismus sind unklar. Kaliumjodid ist Magenreizungen.
heute
obsolet,
(Überempfindlichkeitsreaktionen,
Hyperkaliämie,
Achtung!! Kombinationen aus Antitussiva und Expectorantien sind nicht sinnvoll und sogar gefährlich.
13.2 Bronchospasmolytika 13.2.1 Methylxanthine = Coffein, Theophyllin, Theobromin Wirkungsmechanismus Methylxanthine inhibieren Adenosinrezeptoren (A1 und A2) (15-130 µMol) und hemmen Phosphodieesterasen (400, 700 µMol). Beide Mechanismen erhöhen somit die Konzentrationen von cAMP. Die Phosphodiesterase-Hemmung bedingt einen verminderten Abbau von cAMP und eine Erhöhung der intrazellulären Calciumkonzentration
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164
(Konzentrationen ab 3000 µMol) (siehe Abbildung 11). Die Wirkungen sind bei Theophyllin am stärksten ausgeprägt. Wirkungen An den Bronchien kommt es zu einer Erschlaffung der glatten Muskulatur durch Blockade der Adenosinrezeptoren. Zudem fördern die Methylxanthine eine Steigerung des Cilienschlages und vermindern die Mediatorfreisetzung (Histamin). Nebenwirkungen ZNS-Stimulation, diuretische Wirkung, Herzstimulation, Glattmuskelrelaxation. Stärke der Substanzen bezüglich ihrer Wirkung siehe Tabelle. Die HWZ ist relativ kurz (1 h beim Hund) für Aminophylline wie Etamiphylline.
Abbildung 11: Rezeptoren und Mechanismen, die eine Bronchokonstriktion oder eine Bronchodilatation bedingen.
Kontraindikationen - Epilepsie - Herzrhythmusstörungen - Magen-Darm Ulcera
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Pharmakologische Wikungen von Methylxanthinen
Wirkung
Coffein
Theophyllin
Theobromin
+++
++
-
Herzstimulation
+
+++
+++
Broncho- und
+
+++
+++
+++
++
+
+
+++
++
Zentrale Erregung
Vasodilatation Stimulation der Skelettmuskulatur Diurese
Abbildung 12: Pharmakologische Wirkungen von Methylxanthinen
13.2.2 β2-Agonisten - Salbutamol, Clenbuterol, (Terbutalin) Wirkungsmechanismus Stimulation der β2-Rezeptoren in der glatten Muskulatur der Bronchien und den Mastzellen. Es resultiert eine Bronchodilatation und eine Hemmung der Histaminfreisetzung aus den Mastzellen. Wirkungen Hauptwirkungen sind die Bronchospasmolyse, die Hemmung der Histaminfreisetzung aus den Mastzellen, sowie die Aktivierung des Flimmerepithels. Steigerung der Lipolyse und Steigerung der Proteinsynthese. Die IV-Applikation von Clenbuterol / Salbutamol resultiert in einer mehrstündigen Bronchodilatation (bei Pfd. 0.8 µg/kg). Die Herzwirkungen, die bei Isoproterenol zu sehen sind, treten nicht mehr auf. Eine Tachykardie kann in den ersten 2 min. nach Applikation beobachtet werden. Neben der bronchodilatatorischen Wirkung tritt ebenfalls eine Cilienverstärkende Wirkung auf, die den Mucus in Richtung obere Atemwege befördert. Effekte bei Katzen mehr ausgeprägt. Die Inhalation dieser Substanzen ist von Vorteil, um Nebenwirkungen zu reduzieren. Indikationen Chronische Allergien, COPD, Bronchitis Unerwünschte Wirkungen Tachykardie (insbesondere bei Terbutalin), ZNS Symtome. Ein Antagonismus mit BetaBlockern ist zu beachten (Therapie von Herzinsuffizienz, siehe Kapitel Herz-Kreislauf). Trächtige Tiere kurz vor der Geburt sollten nicht mit Methylxanthinen behandelt werden, da die Wehentätigkeit herabgesetzt wird.
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Nach Langzeitbehandlung mit β2-Agonisten lässt die Wirksamkeit nach, was man auf Abnahme der Rezeptoren oder eine verminderte Ansprechbarkeit der Rezeptoren zurückführt. Terbutalin wirkt am stärksten auf das Herz. Tachykardie nach Applikation. Achtung !: Missbrauch bei DOPING und in der Mast. Diese Substanzen dürfen bei Kälbern und Rindern nicht eingesetzt werden. Kombination mit anderen Präparaten Kombinationen mit Methylxanthinen sind möglich. Diese Phosphodiesterase, cAMP steigt und aktiviert die β-Rezeptoren.
hemmen
die
cAMP-
Nebenwirkungen: Tachypnoe, Krämpfe, Diurese, Ruhelosigkeit. Interaktionen: Barbiturate und Phenytoin reduzieren die Plasmakonzentration von Theophyllin.
13.3 Antihistaminika Diphenhydramin Blockade von Histamin (H1) Rezeptoren Diphenhydramin hemmt ebenfalls den Mukustransport und stabilisiert die Mastzellen. Ein milder antitussiver Effekt dieser Substanzen (nicht immer hilfreich da Inhibition des Mucustransports und Reduktion der Sekretion). Nebenwirkungen Parasympatholytische, lokalanästhetische, und ZNS-sedative Wirkung !
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Abbildung13: Pathophysiologische Ursachen von Asthma Chromogylcinsäure Hemmt den Histaminrelease von Mastzellen (Pfd. 80 mg/d Maske). Nicht bei akutem Anfall geeignet. Corticosteroide (Dexamethason, dann oral Prednisolon): bei COPD, feline und canine allergische Pneumonie Flunixin Meglumine: allergische Pneumonie beim Kalb Mucolytika: Bromhexidin wie z.Bsp. Sputolysin beim Pferd reduziert die Viskosität des Schleimes und dieser wird so schneller entfernt.
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13.4 Antitussiva (~Hustenmittel; Husten – lat. Tussis) Husten ist ein Schutzmechanismus des Respirationstraktes und dient zur Entfernung unphysiologischen Inhalts aus dem Respirationstrakt. Bei frühen Stadien einer Pneumonie und Entzündungen der oberen Atemwege ist der Mucus zähflüssig, die Mucosa entzündet und trocken. Der Husten ist „unproduktiv“. In diesem Stadium steht die Förderung der Sekretolyse sowie eine Hemmung des Hustenreizes im Vordergrund. Eine Kombination von Antitussivum und Sekretolytikum ist also sinnvoll. Weiterhin soll der Cilienschlag angeregt werden, der den Mucus aus den Atemwegen befördert (Reflexsekretolytika wie Kaliumiodid). Da meist infektiöse Agentien bei Erkrankungen der Atemwege beteiligt sind, werden auch Chemotherapeutika (ABCs) eingesetzt (siehe Skript Antibiotika).
Abbildung 14: Therapie von Asthma und allergisch bedingten Atemwegserkrankungen Antitussiva haben ihren Wirkungsort entweder zentral, oder lokal an sensorischen Endigungen des Larynx, Pharynx und der oberen Atemwege. Direkt wirkende Substanzen, wie Honig überdeckt die entzündete Mukosa für eine kurze Zeit. 13.4.1 Indikationen Der Hustenreflex ist sinnvoll und Antitussiva sollen nur dann eingesetzt werden, wenn kein Sekret in den Atemwegen vorhanden ist -
trockener Reizhusten
-
nach abdominalen und thorakalen Operationen
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13.4.1.1 Codein (Methylmorphin)
Codein, ein natürliches Morphinderivat, wird nach der Resorption in Morphin umgewandelt, was die antitussive und analgetische Wirkung unterstützt. Hemmung des Hustenzentrums. - analgetisch (Wirkstärke ist erheblich geringer als Morphin) - antitussiv Nebenwirkungen: Obstipation (Tonuserhöhung der Erregungserscheinungen bei der Ktz.
glatten
Muskulatur)
bei
längerer
Anwendung,
! Gebrauchslösungen sind vom Betäubungsmittelgesetz ausgenommen ! 13.4.1.2 Dihydrocodein (halbsynthetisches Morphinderivat) Hemmt zusätzlich noch ⇑ Tonus von Schliessmuskeln (Harnblase und Gallengänge) Beachte, dass alle Opioide die Plazentaschranke überwinden können: sollten daher nicht während der Trächtigkeit eingesetzt werde, um eine Atemdepression des Neugeborenen zu verhindern; Verlängerung der Geburt durch Inhibition glatter Muskulatur. 13.4.1.3 Dextromethorphan (synthetisches Morphinderivat) - keine analgetische Wirkung - im Gegensatz zu anderen Morphinderivaten kommt es zu keiner Toleranzentwicklung - first-pass Effekt !
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13.5 Analeptika Respiratorische Stimulantien: Die zentral erregende Wirkung, im ZNS wirkamer zentraler Analeptika, kann therapeutisch genutzt werden. Bei Auftreten von Hypoxie, zum Beispiel bei Überdosierung von Anästhestika (Barbiturate) können folgende Massnahmen ergriffen werden: Stimulation der medullären Zentren durch Analeptika, oder künstliche Beatmung. Kennzeichen ist Cyanose (Schleimhaut !!). Sauerstoffzufuhr bei respiratorischem Kollaps, Lungenödem. Üblicherweise wird kein reiner Sauerstoff verwendet sondern ein Gemisch mit 5% CO2, welches die pulmonale Ventilation erhöht durch Stimulation des respiratorischen Zentrums in der Medulla oblongata. Die Dissoziation von Sauerstoff vom Hämoglobin ist eingeschränkt bei Alkalose und wird durch CO2 erhöht. Ebenfalls wird die zerebrale Perfusion verbessert. Zentral erregende Stoffe (zentrale Analeptika) (siehe auch Kapitel Zentralnervensystem), die therapeutisch oder diagnostisch zur Stimulation der Atmung eingesetzt werden. Zu den zentralen Analeptika gehören: Stammhirnanaleptika (Pentetrazol, Doxapram) Methylxanthine (Coffein, Theophyllin) ad A: Stammhirnanaleptika bewirken in geringen Dosierungen eine AtemKreislaufstimulation über die Stimulation von medullären Zentren.
und
Es ist allerdings zu beachten, dass bei vorliegendem Kreislaufkollaps die Analeptika nur dann wirken können, wenn der Kreislauf durch ein peripher wirkendes Sympathomimetikum (Bsp. Ephedrin) verbessert wird. Ansonsten ist die Perfusion der Analeptika nicht ausreichend und sie gelangen nicht zu ihrem Wirkungsort, dem Stammhirn. Weiterhin ist zu beachten, dass diese Substanzen in höheren Dosen Speicheln, Tremor, Muskelzuckungen und klonisch-tonische Krämpfe hervorrufen. Die atemstimulierende Wirkung von Doxapram wird durch Stimulation von Chemorezeptoren im Carotis- und im Aortenbereich hervorgerufen. Eine Stimulation des Atemzentrums ist ebenfalls vorhanden, aber deren Bedeutung ist eher untergeordnet. ad B: Methylxanthine haben ebenfalls eine zentral erregende Wirkung. Ihr Effekt ist allerdings weitaus geringer, im Vergleich zu den Stammhirnanaleptika. Die Wirkungen der Methylxanthine sind vielfältig und wurden bereits in diesem Kapitel vorgestellt. Im Vergleich mit den Stammhirnanaleptika ist zu bemerken, dass sie – neben einer Erregung der Gorsshirnrinde (Steigerung der pychischen und motorischen Funktionen) - vor allem periphere Wirkungen besitzen. Erst bei hohen Dosierungen kommt es zu einer Stimulation des Atem- und Kreislaufzentrums. Weitere Atemstimulantien sind Lobelin (Atemstimulation für diagnostische Zwecke mit Wirkung auf n-Cholinozeptoren) und das bereits erwähnte CO2.
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MagenDarm-Trakt
Pharmakologie II
172
14 Magen-Darm-Trakt Antazida:
gegen Hyperazidität des Magens bzw Folgen derselben wie Gastrititis und Ulzera
Antitympanika:
gegen gärungsbedingte Gas/Schaumbildung
Emetika:
zentral bzw. peripher Erbrechen auslösend
Antiemetika:
Verhindern bzw. Hemmen von Emesis
Laxantien:
Laxativa bzw. Purgativa bzw. Drastika; Abführmittel
Antidiarrhoika:
gegen Durchfall
Cholagoga, Choleretika:
fördern Gallenblasenentleerung bzw. Gallenfluss
"Leberschutzmittel":
präsumptiv! Therapeutische Idee ist die metabolische Funktion der Leber zu unterstützen
14.1 Antazida 14.1.1 Neutralisierende Antazida: schwache Basen oder Salze schwacher Säuren; unterscheiden sich v.a. in der Wirkdauer und im Spektrum der Nebenwirkungen ("acid rebound"). Therapeutisches Ziel: pH auf > 6 (Pansenazidose), > 3 (Monogastrier); adjuvante Therapie bei Gastritis und Ulzera (pH Korrektur vermindert peptische Aktivität), Antazida können Gallensäuren und Lysolecithin adsorbieren, und (Aluminium-hydroxid) durch Proteinfällung eine oberflächliche Epithelschutzwirkung entfalten ("Adstringentien"). Applikation: am besten ca. 1 h nach Fütterung, alle 4 - 5 h.
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Pharmakologie II
SUBSTANZEN
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WIRKUNG
NEBENWIRKUNGEN
Eintritt, Dauer Natriumbicarbonat
rasch, kurz
CO2 → Τympanie, Atmung ↑
system. Resorption!
Alkalose, "acid rebound"* Hypernatriämie
Calciumcarbonat
rasch, ~ 45 min
Hyperkalzämie, ev. Urolithiasis
Resorption
starker acid rebound, Alkalose, reduzierte Darmmotilität, Obstipation
rasch, ~ 90 min
acid rebound, laxativ,
Resorption
Hypermagnesiämie
Magnesiumtrisilikat
langsam, ~ 1 - 2 h
laxativ
Aluminiumhydroxid
langsam, ~ 2 - 3 h
ev. Obstipation, hemmt
adstringierend
Phosphatresorption
nur schwach antazid
ev. Obstipation
Magnesiumhydroxid
Sucralfat
va. adstringierend, starke zytoprotektive Wirkung bei Ulzera
*)
acid rebound: tympaniebedingte Dehnung der Magenwand erhöht Gastrinsekretion: reaktive Säurefreisetzung
14.1.2 Säuresekretionshemmende Antazida Werden bei Ulzera und Gastritis zusammen mit neutralisierenden Antazida appliziert. 14.1.2.1 Atropin (parasympatholytisch): ist aber nicht selektiv für die Gastrin-induzierte basale Säuresekretion über muskarinische M1-Rezeptoren; selektiver M1-Antagonist: Pirenzepin, wenig parasympatholytische NW. Weiteres Prinzip (noch nicht in Vet. Med.): Prostaglandin E2-Analog: Misoprostol, hemmt Säuresekretion und steigert Mucinsekretion.
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14.1.2.2 Cimetidin (= Histamin H2-Rezeptorantagonist an den Belegzellen, hemmt die basale und stimulierte Sekretion von Säure und Pepsin), reduziert exokrine Pankreasfunktion). Indikationen: Magen- u. Duodenalulzera, Pankreatitis; Applikation: oral oder i.v.; > 70% orale Bioverfügbarkeit; Interaktionen: hemmt P450-Enzyme, verzögerte Ausscheidung von vielen andern Arzneimitteln.
14.2 Antitympanika oberflächenaktive Substanzen gegen Schaumbildung "antiseptische" Substanzen als Gärungshemmer Dimethylpolysiloxane, ev. kombiniert mit Isooctylalkohol, Terpentinöl, Olivenöl als schaumbrechende Stoffe bei der kleinschaumigen Gärung der Wdk; Applikation: oral, 6 mg/kg als 2 - 5% wässrige Lösung. Olivenöl: 1 L oral. Formaldehyd, als Gärungshemmer. Applikation: 3 mg/kg oral als 0.5% Lösung, auch Salicylate, Alkohol etc.: problematisch. Serotonin-Antagonisten (noch keine vet. med. Präparate), z.B. Ketanserin erhöht die Frequenz der Pansenmotorik, was häufigeren Gasruktus ermöglicht.
14.3 Emetika Auslösung von Brechreiz a)
direkt durch Reize aus der Grosshirnrinde oder vagale Afferenzen aus dem Schlund und Magen-Darm-Trakt (+ Anhangsorganen).
b)
durch Reize aus dem Vestibulartrakt (Reisekrankheit, Kinetosen).
c)
durch Arzneimittel (Dopamin-D2-Agonisten, 5-HT3-(Serotonin)Agonisten: Rezeptoren liegen in der "Chemorezeptor-Trigger-Zone” der Area postrema, welche ausserhalb der Blut-Hirn-Schranke liegt).
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14.3.1 Zentrale Emetika 14.3.1.1 Apomorphin stimuliert in kleinen Konzentrationen Dopamin-D2 Rezeptoren in der Area postrema (→ Emesis) Indikationen
Vergiftungen beim Hd Dosierung: 0.08 mg/kg s.c.; ev. als Tropfen in Konjunktivae (Dosierung siehe Herstellerangaben). Nicht i.v. applizieren (zu rasche Anflutung, zentrale antiemetische Wirkung!). Wirkungseintritt: < 10 min.
Kontraindiziert
bei Ktz u. Schw (zentrale Erregung!), Bewusstlosigkeit, Narkose, Schock, Atem- und Kreislaufdepression sowie bei Vergiftungen mit Ätzstoffen, Detergenzien, org. Lösungsmitteln.
Nebenwirkungen (Hd)
Blutdruckabfall (Kollapsgefahr), va. bei zu hochdosierten i.m. oder auch nach i.v. Applikation. Sedation, Ateminsuffizienz etc. s. Morphinderivate.
Antidot
Naloxon
N.B. Neuroleptika
vermindern Apomorphinwirkung.
Emesis bei der Katze:
Xylazin 0.5 - 1.0 mg/kg i.m., wirkt über zentrale α2-Rezeptoren. Bei Schwein keine Emesis im therapeutischen Bereich.
14.3.2 Periphere Emetika ("Reflexemetika") Wirken über Reizung der Schleimhautafferenzen; nur einsetzen wenn Magenspülung bzw. zentrale Emetika nicht in Frage kommen bzw. nicht wirksam waren.
14.3.2.1 NaCl oral, als gesättigte, warme wässrige Lösung, 30 - 60 ml, Wirkung nach < 20 min. Nebenwirkungen:
Kochsalzvergiftung, wenn Emesis ausbleibt; sofort Magenspülung einleiten.
14.3.2.2 CuS04 oral, als 1% warme, wässrige Lösung, 10 - 50 ml, Wirkung nach < 45 min.
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14.3.2.3 Radix Ipecacuanhae Emetin (Saponin), wirkt vermutlich auch zentral; sehr stark; emetische Wirkung als Sirup, Wirkungseintritt nach < 20 min. Nebenwirkungen:
expektorierend, deshalb in Hustensirups enthalten; bei Ausbleiben der Emesis: resorptive Vergiftungen (Ktz sind besonders empfindlich, kardiale Depression): sofort Magenspülung!
14.4 Antiemetika Zentrale Antiemetika (periphere Wirkungen vorhanden, aber als Wirkprinzip allein ungenügend). Angriffspunkte ergeben sich aus der Betrachtung der physiologischen Afferenzen des Brechzentrums: a)
direkt durch Reize aus der Grosshirnrinde oder vagale Afferenzen aus dem Schlund und Magen-Darm-Trakt (+Anhangsorganen); Rezeptoren: Muskarinische und Histamin-H1.
b)
durch Reize aus dem Vestibulartrakt (Reisekrankheit, Kinetosen); Rezeptoren: Muskarinische und Histamin-H1.
c)
durch Arzneimittel (Dopamin-D2-Agonisten, "Chemorezeptor-Trigger-Zone der Area postrema, welche ausserhalb der Blut-Hirn-Schranke liegt); Rezeptoren: Dopamin-D2, 5-HT3-(Serotonin).
Wirkprinzipien/Wirksubtanzen: •
Anticholinergika:
Scopolamin, Atropin
•
Antihistaminika:
Dephenhydramin, Cyclizin, Meclozin, Promethazin
•
Neuroleptika (H1, D2): Phenothiazine, Butyrophenone
•
D2-Antagonisten:
Metoclopramid, Domperidon
•
5-HT3-Antagonisten
Ondansetron
•
NK-1-Antagonisten
Maropipant
14.4.1 Anticholinergika stark antiemetische Wirkung bei Kinetosen (Spasmolyse/Magen) Scopolamin
wirkt nur ca. 6 h (Humanmed.: Pflaster: 72 h); deshalb und wegen parasympatholyt. NW durch die Antihistaminika verdrängt.
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14.4.2 Antihistaminika blockieren H1-Rezeptoren in Brechzentrum und Vestibularbereich. Indikationen
für Dephenhydramin, Cyclizin, Meclozin, Promethazin: Reisekrankheit (Kinetosen), hirnorgan. und postoperatives Erbrechen
Wirkdauer
zwischen 8 h (Dephenhydramin) und 24 h (Meclozin, Promethazin)
Applikation
oral oder i.m. je nach Präparat, Meclozin und Promethazin am Abend vor Reiseantritt!
14.4.3 Neuroleptika Indikationen:
hirnorganisches, metabolisch, medikamentös oder toxininduziertes Erbrechen.
Dosierung:
etwas unter der sedativen Dosis. Nebenwirkungen: s. Vorlesung Neuroleptika.
14.4.4 D2-Antagonisten Indikationen:
jedes schwere Erbrechen ausser bei Kinetosen; Prämedikation bei Endoskopie/Röntgendiagnostik; orale Präparate mit > 70% Bioverfügbarkeit; Wirkung generell kurz (ca. 5 h).
Nebenwirkungen: parkinsonähnlicher Tremor/Rigor bei Metoclopramid (Paspertin), v.a. wenn Therapie länger als 3 Tage; bei Domperidon: keine NW auch bei längerer Anwendung.
14.4.5 5-HT3-Antagonisten (neu): Ondansetron Indikationen:
bei sonst kaum therapierbarem Erbrechen; Parvovirose- bzw. durch Chemotherapie induziertes Erbrechen.
Dosierung:
Hd/Ktz: 0.1 - 1 mg/kg (oral) ein- bis zweimal/die nach Wirkung; mit 0.1 mg/kg einsteigen
Veterinärmedizin: noch keine auswertbaren klinischen Erfahrungen; teuer! 14.4.6 NK-1 Antagonisten (neu): Maropitant Maropitant ist ein Neurokinin-2 Rezeptorantagonist, der die Bindung von Substanz P and den NK-1 Rezeptoren hemmt. Substanz P ist ein Neuropeptid und kommt in signifikanten Konzentrationen im Brechzentrum vor. Im Gastrointestinaltrakt ist Substanz P ein Neurotransmitter, der über Freisetzung von Acetylcholin die glatte Muskulatur erregt und somit Erbrechen auslöst.
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Indikationen:
pheripher oder zentral-ausgelöstes Erbrechen.
Dosierung:
Hd.; 2 mg/kg/Tag (oral), maximal 5 Tage; bei Prophylaxe von Kinetosen 8 mg/kg/Tag, maximal 2 Tage
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14.5 Laxantien (= Abführmittel) Laxantien (nach Wirkprinzipien): •
salinische Laxantien:
osmotisch wirksam
•
reizende Laxantien:
steigern Nettosekretion
•
Quellmittel: hydrokolloide Polymere
•
Gleitmittel: nicht resorbierbare Oele oder Detergenzien
•
Peristaltika:
direkt/indirekt parasympathomimetisch
14.5.1 Salinische Laxantien Schwer resorbierbare Salze, z.B. Magnesiumsulfat, Natriumsulfat (Glaubersalz!); rein osmotische Wirkung, Volumendehnungsreiz stimuliert Darmmotilität; wirken stark und schnell (2 bis 12 h). Cave: nur isotone bzw. schwach hypotone Lösungen einsetzen (6% bei Magnesiumsulfat, 4% bei Natriumsulfat); beim Rd über Schlundrinne. Vorsicht: bei Ileus, Schock, Nieren- und Herzinsuffizienz kontraindiziert. NW: leichte Kolikschmerzen, Dehydratation.
14.5.2 Reizende Laxantien Bsp. Rizinusöl, durch Lipasen des Pankreas wird die stark mukosareizende (Histaminfreisetzung) Rizinolsäure (anionisches Detergens) freigesetzt. Bei Hd wegen geringer Lipaseaktivität fast keine Wirkung. Wirkung: rasch und kurz.
14.5.3 Quellmittel Pflanzliche bzw. synthetische Zuckerpolymere, Bsp. Leinsamen, Weizenkleie, Agar-Agar, Carboxymethylzellulose. Bei chronischer Obstipation indiziert; Wirkprinzip: Volumendehnungsreiz.
14.5.4 Gleitmittel Paraffinöl, Glycerol; erleichtert Defäkation z.B. postoperative Schonung der Bauchpresse.
14.5.5 Peristaltika Direkte Parasympathomimetika: Carbachol (Wirkung zu drastisch); indirekte Parasympathomimetika: Neostigmin bei postoperativer Darmatonie (s. Vorlesung Vegetatives NS).
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14.6 Antidiarrhoika 14.6.1 Opiate Wirken auf Endorphinrezeptoren im Plexus myentericus → propulsive Motorik und sekretorische Aktivität selektiv vermindert; historisch: Opiumtinkturen, heute nicht ZNS-gängige Opioide (geringes Suchtpotential), ev. in Kombination mit einem Parasympatholytikum (Atropin).
14.6.1.1 Loperamid (Imodium) Indikation
chronische, unstillbare Durchfälle mit starker Sekretionsaktivität;
Applikation
oral, wird kaum resorbiert
Nebenwirkungen selten, ev. paralytischer Ileus nach längerer Therapie; bei Jungtieren ev. enterale Resorption: Atemdepression, Hypotonie etc. Cave: nicht bei Ktz einsetzen, nicht bei Neugeborenendiarrhoe, nicht bei akuter bakterieller Enteritis (verlängert Toxinpassage).
14.6.2 Parasympatholytika Senken bei Spasmen den erhöhten Darmmuskeltonus; wenig ZNS-gängige Mittel wie Butylscopolamin und Prifiniumbromid sind dem Atropin vorzuziehen. Indikationen: nach Vergiftungen mit Organophosphaten. Andere Applikationen (z.B in Kombination mit Chemotherapeutika) sind wenig sinnvoll, da sie häufig den Durchfall verstärken (im Gegensatz zu den Opioiden keine selektive Wirkung auf Peristaltik, unspezifische Tonusverminderung auch des Sphincter ani, Hemmung sowohl der rhythmischen segmentalen als auch der propulsiven Motorik = "offenes Darmrohr").
14.6.3 Cyclooxygenasehemmer: (s. Kapitel Entzündung) Acetylsalicylsäure, Indomethazin, etc.: Hemmung einer übermässigen Sekretion ausgelöst durch bakterielle Toxine.
14.6.4 Glucocorticoide (s. Kapitel Entzündung) Indiziert bei allergischen Enteritiden.
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14.6.5 Adsorbentien, Adstringentien, Styptika Ausser bei Vergiftungen (Aktivkohle) nicht indiziert (s. Vorlesung Toxikologie II); obwohl sehr weit verbreitet, keine therapeutische Wirkung nachgewiesen. Präparate: Aktivkohle
als Adsorbens für Gifte, ev. auch für Bakterientoxine (?)
Bolus alba
(Aluminiumsilikat), nachgewiesenerweise unwirksam als Adsorbens für Coli Enterotoxine, wirkt auch adstringierend (Proteinfällung)
Siliziumdioxid
adsorbierend, in zahlreichen Durchfallpulvern, ev. bei Vergiftungen brauchbar
Wismutsalze
adstringierend und schwach adsorbierend, bei den erforderlichen hohen Dosen eher toxisch. Tannin, adstringierend, ein Gemisch aus Estern der Glukose mit Gallussäure u. a. Gerbsäuren, v.a. in Rotweinen, Heidelbeeren und Eichenrinde, styptische Wirkung.
Fazit: abgesehen vom indizierten Einsatz von Adsorbentien bei Vergiftungen zeigen diese Präparate nur kosmetische Wirkung (bessere Fäceskonsistenz), aber keine Verhütung des intestinalen Flüssigkeits-/Salzverlustes. Für den Tierbesitzer allenfalls beruhigend!
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14.7 Cholagoga, Choleretika (therapeutischer Nutzen zweifelhaft) 14.7.1 Cholagoga: Cholezystokinin Physiologischerweise in Darmschleimhaut und ZNS (Cortex, Thalamus etc.) gebildet: starke Kontraktion der Gallenblasen-/Gallengangsmuskulatur; Vasopressin, und Nahrungsbestandteile wie Peptone (Fleischextrakt), Lipide, Eigelb, und vermutlich die ätherischen Oele von Kümmel, Anis, Fenchel fördern Cholezystokininfreisetzung.
14.7.2 Choleretika Galle, Dihydrocholsäure, Clanobutin (Oxybuttersäurederivat), Silibinin (Distelinhaltsstoff) steigern Gallefluss, aber nicht jener der Gallensäuren in die Canaliculi. Dadurch keine Verminderung der parenchymschädigenden Gallensäuren bei intrahepatischer Cholestase.
14.8 Leberschutzmittel (therapeutischer Nutzen zweifelhaft) "Hepatotrope Stoffe": Cystein, Methionin, als -SH-Gruppen Donatoren; therapeut. Nutzen ausser bei Mangelsituationen und Vergiftungen (s. Toxikologie II) nicht bewiesen; ziemlich teuer! Cave: bei oraler Applikation: Entstehung von Merkaptanderivaten (Methanthiol, Ethanthiol) durch bakteriellen Methioninmetabolismus: Hepatotoxisch! "Lipotrope Stoffe": Cholin, als wichtiger Bestandteil von Phospholipiden, soll über unbekannten Mechanismus den Abbau von Fetteinlagerungen fördern; Wirkung zweifelhaft, Therapie teuer.
