Wirkungen Und Nebenwirkungen Der Tumor-immuntherapie

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1113 SCHL AGLICHTER 2016 Pathologie Wirkungen und Nebenwirkungen der Tumor-Immuntherapie Dr. med. Viktor H. Koelzer a , Prof. Dr. med. Katharina Glatz b , Prof. Dr. med. Achim Weber c , Prof. Dr. med. Lukas Flatz d , Prof. Dr. med. Gieri Cathomas a , Prof. Dr. med. Alfred Zippelius e , PD Dr. med. Kirsten D. Mertz a Institut für Pathologie, Kantonsspital Baselland, Liestal; b Institut für Pathologie, Universitätsspital Basel; c Institut für Pathologie und Molekularpathologie, Universität Zürich und UniversitätsSpital Zürich; d Institut für Immunbiologie, Kantonsspital St. Gallen; e Klinik für Onkologie, Universitätsspital Basel a «Immune checkpoint»-Inhibitoren kommen in der Tumortherapie zunehmend zum Einsatz und stellen die Pathologie vor neue Herausforderungen: Charakterisierung und Management der immunvermittelten Nebenwirkungen sowie der personalisierte Einsatz dieser Immuntherapeutika entwickeln sich zu einem neuen Schwerpunkt in der pathologischen Diagnostik. Einleitung Jedoch können die durch ICI aktivierten T-Zellen auch Die moderne Tumorpathologie ist für die personalisierte Therapie von Krebserkrankungen von zentraler Bedeutung. Sie hilft, ein optimales Behandlungsschema zu entwerfen mit dem Ziel, den Tumor operativ zu entfernen oder durch Strahlentherapie und pharmakologische Intervention zu zerstören. Die Pathologie trägt ausserdem vermehrt dazu bei, Nebenwirkungen von Behandlungen zu erkennen. Dieser Artikel exemplifiziert diese zweifache Aufgabe des Pathologen anhand neuer Tumor-Immuntherapeutika, der sogenannten immunvermittelte Organschäden verursachen. Diese unerwünschten Wirkungen («immune-related adverse events», irAE) der ICI treten besonders häufig in der Haut, im Gastrointestinaltrakt und in der Lunge auf [1]. Ausserdem kann es zu einer Reaktivierung vorbestehender Autoimmunerkrankungen kommen [2]. irAE werden meist in der Induktionsphase beobachtet, können aber auch zeitlich verzögert nach Abschluss der Therapie auftreten [3]. Eine Dosisabhängigkeit ist insbesondere für Ipilimumab beschrieben [1]. «immune checkpoint»-Inhibitoren (ICI). Diese Medikamente unterstützen das körpereigene Immunsystem dabei, maligne Zellen gezielt anzugreifen, und ergänzen so das Armamentarium des Onkologen gegen schwer zu Viktor H. Koelzer Charakterisierung und Behandlung der «immune-related adverse events» behandelnde Krebsarten. Die starke und bei manchen Patienten lang anhaltende ICI sind monoklonale Antikörper, die eine effektive Wirksamkeit der ICI lässt eine Ausweitung der Behand- T-Zell-vermittelte Immunantwort gegen den Tumor er- lungsindikation und einen vermehrten Einsatz dieser möglichen. Die Mikroumgebung von Tumoren kann Medikamente erwarten. In Zukunft werden wahr- die antitumorale T-Zellantwort ausbremsen. Das ge- scheinlich weitere Immuntherapeutika mit verwand- schieht durch Aktivierung der immunsuppressiven tem Wirkmechanismus zugelassen. Darum ent wickeln Oberflächenmoleküle CTLA-4 («cytotoxic T-lympho- sich die Charakterisierung der Nebenwirkungen von cyte-associated protein 4») und PD-1 («programmed Tumor-Immuntherapien und die personalisierte An- cell death protein 1») auf T-Zellen. Zugelassene ICI sind wendung dieser Medikamente momentan zu einem gegen CTLA-4 (Ipilimumab), PD-1 (Nivolumab) oder den neuen Schwerpunktgebiet in der pathologischen Dia- PD-1 Liganden PD-L1 (Pembrolizumab) gerichtet. Sie gnostik [4]. Prof. Oliver Gautschi und Kollegen haben blockieren die zugehörigen inhibitorischen Signal- kürzlich die verschiedenen klinischen Erscheinungs- wege, lösen damit die Bremse des Immunsystems und bilder der irAE und entsprechende Therapieoptionen ermöglichen so eine antitumorale T-Zellantwort. Die- im Swiss Medical Forum thematisiert [2]. Komplemen- ser neuartige Wirkmechanismus hat für Patienten mit tär dazu soll dieses «Schlaglicht» den Stellenwert der fortgeschrittenen Tumorleiden in den letzten Jahren Pathologie für die Beurteilung und Behandlung häufi- eine neue Behandlungsmöglichkeit eröffnet. ger irAE beleuchten. SWISS MEDICAL FORUM – SCHWEIZERISCHES MEDIZIN-FORUM 2016;16(51–52):1113–1115 1114 SCHL AGLICHTER 2016 Dermatologische irAE treten in klinischen Studien in bis zu 44% der mit Ipilimumab [5] und in 10–25% der mit Nivolumab [6] behandelten Patienten auf, während das Nebenwirkungsprofil von Pembrolizumab deutlich günstiger erscheint [1]. Im überwiegenden Anteil handelt es sich um geringgradige Nebenwirkungen in Form von Exanthemen oder Vitiligo [1, 5]. Histologisch findet sich häufig das Bild einer akuten lichenoiden Dermatitis mit Vermehrung mononukleärer Entzündungsinfiltrate im Bereich der dermo-epidermalen Junktionszone, Vakuolisierung basaler Keratinozyten und fokalen Apoptosen (Abb. 1A) [6]. Daneben kann ein oberflächliches und tiefes, perivaskulär akzentuiertes, T-Zell-reiches (CD8+) Entzündungsinfiltrat beobachtet werden [6, 7]. Dies entspricht dem Bild einer T-Zell-vermittelten Typ-IV-Reaktion. Schwere irAE können sich als Stevens-Johnson-Syndrom oder toxische epidermale Nekrolyse manifestieren [6]. In der Akutphase zeigt die  Hautbiopsie eine Akkumulation zytotoxischer CD8+-T-Zellen in der dermo-epidermalen Junktionszone in Assoziation mit zahlreichen nekrotischen Keratinozyten. Bei schwergradiger Ausprägung findet sich eine vollständige epidermale Nekrose und subepidermale Blasenbildung mit intakten Papillen der Dermis. Aufgabe der Histopathologie ist insbesondere auch der Ausschluss infektiöser Ursachen vor Behandlung mit Immunsuppressiva. Nach Resolution der Akutphase verbleiben gehäuft schuppende Plaques, die histologisch das Bild eines Lichen planus zeigen. Diese Befunde sind insgesamt unspezifisch, sodass eine zeitliche Korrelation mit Therapiegabe für die Klassifikation als irAE essentiell ist. Gastrointestinale Nebenwirkungen der ICI können sich klinisch als Diarrhoe oder Kolitis manifestieren. Über 30% der mit Ipilimumab behandelten Patienten entwickeln irAE des Gastrointestinaltrakts, wobei schwergradige Verläufe in etwa 10% der Fälle beobachtet werden [1, 5]. Gastrointestinale Nebenwirkungen von Ipilimumab stellen damit eine häufige Biopsieindikation dar. Eine schwergradige Kolitis unter Nivolumab oder Pembrolizumab ist signifikant seltener [3]. Abbildung 1: (A) Lichenoide Dermatitis. Hautbiopsie einer 56-jährigen Patientin mit metastasiertem, wenig differenziertem, grosszelligem Karzinom der Lunge unter Nivolumab-Therapie: mononukleäres Entzündungsinfiltrat im Bereich der dermoepidermalen Junktionszone, Vakuolisierung basaler Keratinozyten (Pfeile) und fokale Apoptosen. Geringgradiges intraepidermales lymphozytäres Infiltrat (*). (B) Mässiggradig aktive Kolitis. 88-jährige Patientin mit metastasiertem Melanom unter Ipilimumab-Therapie: Dickdarmschleimhautbiopsate mit erhaltener Kryptenarchitektur und Vermehrung des interstitiellen lymphoplasmazellulären Entzündungsinfiltrats in der Lamina propria unter Beimengung neutrophiler Granulozyten. Fokale Kryptitis und Kryptenabszesse mit partieller entzündlicher Kryptendestruktion (Pfeile). (C) «Sarkoid-like reaction» und diffuser Alveolarschaden der Lunge. 35-jährige Patientin mit metastasiertem Melanom nach sequentieller Therapie mit Ipilimumab und Nivolumab (Autopsiebefund). Links: septale epitheloidzellige Granulome. Rechts: diffuser Alveolarschaden mit Ausbildung hyaliner Membranen. SWISS MEDICAL FORUM – SCHWEIZERISCHES MEDIZIN-FORUM 2016;16(51–52):1113–1115 Wichtiger Beitrag der klinischen Pathologie ist die Klassifikation des Schweregrades und insbesondere auch der Ausschluss einer Virusinfektion (speziell Zytomegalovirus) oder einer Clostridium-difficile-Kolitis vor Induktion einer immunsuppressiven Therapie. Histologisch zeigt die ICI-induzierte Kolitis ein unspezifisches, den chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen ähnliches Bild [5]: Je nach entzündlicher Aktivität besteht ein mukosales Ödem, es finden sich erosive oder ulzerative Schleimhautdefekte. Lymphozytäre, neutrophile oder gemischtzellige Entzündungsinfiltrate in der Lamina propria sind häufig. Kryptenabs- 1115 SCHL AGLICHTER 2016 zesse können vereinzelt beobachtet werden (Abb. 1B). Tumor-Immuntherapeutika ein. Genauso bedeutsam Eine Vermehrung epithelialer apoptotischer Körper- wird die Pathologie in Zukunft für den personalisier- chen und Architekturstörungen wurden vor allem bei ten Einsatz von ICI durch begleitende diagnostische lang andauernden, therapierefraktären Verläufen be- Methoden werden. Somit ist eine enge interdisziplinäre schrieben [8]. Zusammenarbeit des Behandlungsteams mit den Pa- irAE der Lunge manifestieren sich klinisch-radiogra- thologen eine wichtige Voraussetzung für den optima- phisch als Pneumonitis unterschiedlichen Schwere- len Einsatz neuer Tumor-Immuntherapeutika. grades und treten bei bis zu 1% der mit ICI behandelten Patienten auf [1]. Die Kompetenz des Pathologen wird in der Akutphase vor allem in der zytologischen Beurteilung der bronchoalveolären Lavage (BAL) und im Erregerausschluss gefordert [2]. Bioptische Untersuchungen [9] sowie die kürzlich an unserem Spital Disclosure statement A.Z. hat Sprecherhonorarien und Forschungsförderung von BMS, MSD und Roche deklariert. Die anderen Autoren haben keine finanziellen oder persönlichen Verbindungen im Zusammenhang mit diesem Beitrag deklariert. durchgeführte erste Autopsiestudie einer Patientin unter ICI-Behandlung [4] zeigen verschiedene pulmonale Schädigungsmuster. Zum einen wurden Sarkoidose-artige granulomatöse Entzündungsreaktionen in zeitlicher Korrelation mit der ICI-Behandlung beobachtet (Abb. 1C, links). In der Lungenbiopsie fanden sich septale epitheloidzellige Granulome mit interlobulärer, peribronchialer und subpleuraler Verteilung, umgebenden lymphozytären Infiltraten und fibrotischem Ring, selten auch mit kleinen zentralen Nekrosen. Zum anderen wurden Zeichen eines akuten, multifokalen, diffusen Alveolarschadens mit Ausbildung hyaliner Membranen (Abb. 1C, rechts) sowie das Auftreten einer organisierenden Pneumonie in enger zeitlicher Assoziation mit ICI-Therapie beschrieben [4, 10]. Die pathophysiologische Entstehung dieser distinkten Schädigungsmuster ist bislang nicht geklärt: Allerdings kann eine mögliche kausale Verbindung zwischen einer unspezifischen T-Zell-Aktivierung durch ICI und der Entstehung Sarkoidose-artiger irAE vermutet werden [4]. Korrespondenz: PD Dr. med. Kirsten D. Mertz Kantonsspital Baselland Institut für Pathologie Mühlemattstrasse 11 CH-4410 Liestal kirsten.mertz[at]ksbl.ch Zusammenfassung Die Pathologie nimmt einen zentralen Stellenwert bei der Erkennung und beim Management von irAE der SWISS MEDICAL FORUM – SCHWEIZERISCHES MEDIZIN-FORUM 2016;16(51–52):1113–1115 Literatur 1 Michot JM, Bigenwald C, Champiat S, et al. 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